CN107325204A - 一种舒更葡糖钠的制备方法 - Google Patents

一种舒更葡糖钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种舒更葡糖钠的制备方法，通过采用全卤代γ‑环糊精与3‑(氯磺酰基)丙酸酯在碱作用下取代生成2‑酯基乙基砜基‑γ‑环糊精，在还原剂金属和无水醇作用下还原生成2‑酯基乙基巯基‑γ‑环糊精，最后加入氢氧化钠生成舒更葡糖钠。本发明舒更葡糖钠制备方法操作简便，反应条件容易控制并且收率较高，具有广阔的应用前景。

Description

一种舒更葡糖钠的制备方法
技术领域
本发明涉及多糖类的制备领域，特别是一种舒更葡糖钠的制备方法。
背景技术
环糊精修饰物可以作为逆转常规使用的神经肌肉阻断药，抗肌松药。其中舒更葡糖钠作为一种新型的抗肌松药在数分钟内逆转全身性麻醉时有罗库溴铵或维库溴铵诱导的中度和深度肌肉松弛作用，该产品可以使麻醉师在手术开始至结束很好的控制肌肉松弛的程度，提高手术质量。
舒更葡糖钠最早在专利US6670340公开，以γ-环糊精为起始物料通过与三苯基膦和卤素取代生成全卤代γ-环糊精，再与巯基丙酸在氢化钠作用下生成目标产物，制备方法如下：
该条路线中巯基与氢化钠反应产生巯基钠，并释放氢气，产生的巯基钠与卤代环胡精进行反应产生舒更葡糖钠，该反应路线比较短，但是工艺很难控制，其反应试剂活性比较大，产生的杂质比较多，产物质量和收率均比较低。
近期，专利CN104844732公开了一种制备舒更葡糖钠的新方法，以全卤代γ-环糊精为起始物料，首先与硫脲生成全巯基γ-环糊精，再与丙烯酸甲酯加成并碱水解生成目标产物，制备方法如下：
这种方法有明显进步，但该路线主要问题在于：①全卤代γ-环糊精与硫脲很难完全取代，不完全取代杂质在终产物中极难除去。此外，取代步骤长时间的高温反应极易造成起始物料的降解，影响反应效率；②加成步骤使用紫外线照射的方法，很难保证反应物完全转化。
发明内容
本发明就是为了解决现有技术中舒更葡糖钠制备工艺收率低、反应条件难控制及纯化较为困难等问题，所提出的一种舒更葡糖钠的制备方法。
本发明是按照以下技术方案实现的。
一种舒更葡糖钠的制备方法，采用6-脱氧-6-全卤代γ-环糊精为起始原料，依次经以下步骤制备舒更葡糖钠
a．6-脱氧-6-全卤代γ-环糊精与3-(氯磺酰基)丙酸酯进行取代反应，得到γ-环糊精修饰物
式中R指的1-12个碳的链状烷烃、环烷烃和芳香烃；
b.γ-环糊精修饰物与金属和无水醇还原砜基成为硫代物后，再与氢氧化钠反应，得到舒更葡糖钠
a反应中加入四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
a反应中加入碱。
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、氨基钠、氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、三乙胺、吡啶、二乙胺、氨水、乙二胺、四甲基乙二胺和二异丙胺。
a反应的反应温度为-30℃至25℃。
b反应中金属为碱金属和碱土金属；无水醇为无水甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。
b反应中金属为锂、钠、钾和钙。
本发明获得了如下有益效果。
本发明有效的解决了现有技术中舒更葡糖钠制备工艺难控制、产物质量和收率低等问题。本发明相对于现有的舒更葡糖钠的制备方法，反应质量明显提高，最终产物含量达到95%以上，产物收率可达到95%；3-(氯磺酰基)丙酸酯廉价易得，且性质稳定，取代反应条件温和，反应效率高，生产易控制；金属和无水醇为常见的还原砜的方法，成本低廉，操作简便，反应效率高，便于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
一种舒更葡糖钠的制备方法，采用6-脱氧-6-全卤代γ-环糊精为起始原料，依次经以下步骤制备舒更葡糖钠
a．6-脱氧-6-全卤代γ-环糊精与3-(氯磺酰基)丙酸酯进行取代反应，得到γ-环糊精修饰物
式中R指的1-12个碳的链状烷烃、环烷烃和芳香烃；
6-脱氧-6-全卤代γ-环糊精由γ-环糊精与三苯基膦和卤素方法制得；
b.γ-环糊精修饰物与金属和无水醇还原砜基成为硫代物后，再与氢氧化钠反应，得到舒更葡糖钠
a反应中加入四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
a反应中加入碱。
所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、氨基钠、氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、三乙胺、吡啶、二乙胺、氨水、乙二胺、四甲基乙二胺和二异丙胺。
a反应的反应温度为-30℃至25℃。
b反应中金属为碱金属和碱土金属；无水醇为无水甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。
b反应中金属为锂、钠、钾和钙。
实施例1：2-甲酯基乙基砜基-γ-环糊精的制备
将干燥的50g 6-脱氧-6-全氯代γ-环糊精，溶于干燥的1L N，N-二甲基甲酰胺中，加入22mL三乙胺后降温至-30℃，缓慢滴加3-(氯磺酰基)丙酸甲酯后，控温至0℃反应2h，将该溶液缓慢加入反应液中，将反应液缓慢加入1L生活饮用水中，析出大量固体，抽滤，10mL冷的N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，得类白色固体55g，收率110%。
MS(m/z)：2393.35[M+Na]+。1H-NMR（d6-DMSO）：δ5.90-5.91（16H，m），δ4.99-5.01（8H，m），δ3.55-3.66（32H，m），δ3.25-3.41（16H，m），δ3.04-3.11（8H，m），δ2.74-2.80（24H，m），δ2.57-2.60（16H，m）。
实施例2：2-乙酯基乙基砜基-γ-环糊精的制备
将干燥的25g 6-脱氧-6-全溴代γ-环糊精，溶于干燥的500mL N，N-二甲基乙酰胺中，加入10mL吡啶后降温至-10℃，缓慢滴加3-(氯磺酰基)丙酸乙酯后，控温至10℃反应1.5h，将该溶液缓慢加入反应液中，将反应液缓慢加入500mL生活饮用水中，析出大量固体，抽滤，10mL冷的N，N-二甲基乙酰胺洗涤滤饼，得类白色固体28g，收率112%。
MS(m/z)：2483.57[M+H]+。1H-NMR（d6-DMSO）：δ5.91-5.93（16H，m），δ4.99-5.04（8H，m），δ3.76-4.03（24H，m），δ3.24-3.43（16H，m），δ3.09-3.13（8H，m），δ2.75-2.83（24H，m），δ2.56-2.60（16H，m），δ1.27-1.33（24H，m）。
实施例3：2-环己酯基乙基砜基-γ-环糊精的制备
将干燥的25g 6-脱氧-6-全碘代γ-环糊精，溶于干燥的500mL二甲基亚砜中，加入10mL乙二胺后降温至0℃，缓慢滴加3-(氯磺酰基)丙酸环己酯后，控温至25℃反应1h，将该溶液缓慢加入反应液中，将反应液缓慢加入500mL生活饮用水中，析出大量固体，抽滤，10mL冷的二甲基亚砜洗涤滤饼，得类白色固体32g，收率128%。
MS(m/z)：2916.23[M+H]+。1H-NMR（d6-DMSO）：δ5.93-5.95（16H，m），δ5.01-5.04（8H，m），δ3.80-4.02（16H，m），δ3.23-3.40（16H，m），δ3.11-3.15（8H，m），δ2.76-2.83（24H，m），δ2.56-2.64（16H，m），δ1.47-1.55（80H，m）。
实施例4：2-丁酯基乙基砜基-γ-环糊精的制备
将干燥的25g6-脱氧-6-全碘代γ-环糊精，溶于干燥的600mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入8g氢氧化钠后降温至-20℃，缓慢滴加3-(氯磺酰基)丙酸丁酯后，控温至5℃反应2h，将该溶液缓慢加入反应液中，将反应液缓慢加入500mL生活饮用水中，析出大量固体，抽滤，10mL冷的N，N-二甲基甲酰胺洗涤滤饼，得类白色固体29.5g，收率118%。
MS(m/z)：2452.33[M+H]+。1H-NMR（d6-DMSO）：δ5.91-5.94（16H，m），δ4.99-5.06（8H，m），δ3.81-4.03（24H，m），δ3.25-3.43（16H，m），δ3.12-3.17（8H，m），δ2.76-2.83（24H，m），δ2.56-2.63（16H，m），δ1.37-1.43（72H，m）。
实施例5：舒更葡糖钠的制备
将干燥的50g 2-甲酯基乙基砜基-γ-环糊精，溶于干燥的100mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入20mL无水乙醇后降温至-10℃，缓慢滴加8g金属锂后，控温至25℃反应1h，体系中锂完全消耗后，加入20mL 2moL/L氢氧化钠溶液，控温至25℃反应2h，加入500mL无水乙醇，析出大量类白色固体42.5g，收率85%。
MS(m/z)：2023.4 [M+Na]+。1H-NMR（d6-DMSO）：δ5.10-5.13（8H，m），δ4.01-3.98（8H，m），δ3.85-3.89（16H，m），δ3.55-3.65（16H，m），δ3.04-3.11（8H，m），δ2.94-2.99（8H，m），δ2.82-2.89（16H，m），δ2.42-2.52（8H，m）。
实施例6：舒更葡糖钠的制备
将干燥的50g 2-乙酯基乙基砜基-γ-环糊精，溶于干燥的100mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入15mL无水甲醇后降温至-10℃，缓慢滴加6g金属钠后，控温至5℃反应2h，体系中钠完全消耗后，加入20mL 2moL/L氢氧化钠溶液，控温至25℃反应2h，加入500mL无水乙醇，析出大量类白色固体41.5g，收率83%。
MS(m/z)：2023.5[M+Na]+。1H-NMR（d6-DMSO）：δ5.09-5.12（8H，m），δ3.98-4.01（8H，m），δ3.85-3.88（16H，m），δ3.53-3.64（16H，m），δ3.06-3.15（8H，m），δ2.93-2.99（8H，m），δ2.82-2.89（16H，m），δ2.43-2.51（8H，m）。
实施例7：舒更葡糖钠的制备
将干燥的50g 2-环己酯基乙基砜基-γ-环糊精，溶于干燥的120mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入15g无水叔丁醇后降温至-20℃，缓慢滴加6g金属钾后，控温至-5℃反应4h，体系中钾完全消耗后，加入20mL 2moL/L氢氧化钠溶液，控温至25℃反应2h，加入600mL无水乙醇，析出大量类白色固体35g，收率70%。
MS(m/z)：2023.4[M+Na]+。1H-NMR（d6-DMSO）：δ5.09-5.11（8H，m），δ3.98-4.02（8H，m），δ3.86-3.89（16H，m），δ3.53-3.65（16H，m），δ3.06-3.16（8H，m），δ2.93-3.01（8H，m），δ2.82-2.89（16H，m），δ2.43-2.50（8H，m）。
实施例8：舒更葡糖钠的制备
将干燥的50g 2-环己酯基乙基砜基-γ-环糊精，溶于干燥的110mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入16mL无水异丙醇后降温至0℃，缓慢滴加7.5g金属钙后，控温至10℃反应4h，体系中钙完全消耗后，加入20mL 2moL/L氢氧化钠溶液，控温至25℃反应2h，加入650mL无水乙醇，析出大量类白色固体37.5g，收率75%。
MS(m/z)：2023.4[M+Na]+。1H-NMR（d6-DMSO）：δ5.10-5.12（8H，m），δ3.98-4.02（8H，m），δ3.85-3.88（16H，m），δ3.53-3.65（16H，m），δ3.06-3.16（8H，m），δ2.92-3.02（8H，m），δ2.82-2.87（16H，m），δ2.43-2.51（8H，m）。

Claims (7)

1.一种舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于：采用6-脱氧-6-全卤代γ-环糊精为起始原料，依次经以下步骤制备舒更葡糖钠
a．6-脱氧-6-全卤代γ-环糊精与3-(氯磺酰基)丙酸酯进行取代反应，得到γ-环糊精修饰物
式中R指的1-12个碳的链状烷烃、环烷烃和芳香烃；
b.γ-环糊精修饰物与金属和无水醇还原砜基成为硫代物后，再与氢氧化钠反应，得到舒更葡糖钠
。
2.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于：a反应中加入四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
3.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于：a反应中加入碱。
4.根据权利要求3所述的一种舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于：所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、氨基钠、氢化钠、叔丁醇钾、正丁基锂、叔丁基锂、三乙胺、吡啶、二乙胺、氨水、乙二胺、四甲基乙二胺和二异丙胺。
5.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于：a反应的反应温度为-30℃至25℃。
6.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于：b反应中金属为碱金属和碱土金属；无水醇为无水甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇。
7.根据权利要求1所述的一种舒更葡糖钠的制备方法，其特征在于：b反应中金属为锂、钠、钾和钙。
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