CN107296977A - 可注射的、 生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法 - Google Patents

可注射的、 生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN107296977A
CN107296977A CN201710472178.XA CN201710472178A CN107296977A CN 107296977 A CN107296977 A CN 107296977A CN 201710472178 A CN201710472178 A CN 201710472178A CN 107296977 A CN107296977 A CN 107296977A
Authority
CN
China
Prior art keywords
bone cement
cement composition
cement
bone
pastel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710472178.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN107296977B (zh
Inventor
S·B·巴杜利
H·周
A·K·阿加瓦尔
V·K·戈尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
University of Toledo
Original Assignee
University of Toledo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by University of Toledo filed Critical University of Toledo
Publication of CN107296977A publication Critical patent/CN107296977A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107296977B publication Critical patent/CN107296977B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/0047—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L24/0052—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with an inorganic matrix
    • A61L24/0063—Phosphorus containing materials, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/56—Surgical instruments or methods for treatment of bones or joints; Devices specially adapted therefor
    • A61B17/58—Surgical instruments or methods for treatment of bones or joints; Devices specially adapted therefor for osteosynthesis, e.g. bone plates, screws, setting implements or the like
    • A61B17/88—Osteosynthesis instruments; Methods or means for implanting or extracting internal or external fixation devices
    • A61B17/8802—Equipment for handling bone cement or other fluid fillers
    • A61B17/8805—Equipment for handling bone cement or other fluid fillers for introducing fluid filler into bone or extracting it
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A61B17/56—Surgical instruments or methods for treatment of bones or joints; Devices specially adapted therefor
    • A61B17/58—Surgical instruments or methods for treatment of bones or joints; Devices specially adapted therefor for osteosynthesis, e.g. bone plates, screws, setting implements or the like
    • A61B17/88—Osteosynthesis instruments; Methods or means for implanting or extracting internal or external fixation devices
    • A61B17/8802—Equipment for handling bone cement or other fluid fillers
    • A61B17/8805—Equipment for handling bone cement or other fluid fillers for introducing fluid filler into bone or extracting it
    • A61B17/8825—Equipment for handling bone cement or other fluid fillers for introducing fluid filler into bone or extracting it characterised by syringe details
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61C—DENTISTRY; APPARATUS OR METHODS FOR ORAL OR DENTAL HYGIENE
    • A61C5/00—Filling or capping teeth
    • A61C5/60—Devices specially adapted for pressing or mixing capping or filling materials, e.g. amalgam presses
    • A61C5/62—Applicators, e.g. syringes or guns
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/70—Preparations for dentistry comprising inorganic additives
    • A61K6/71—Fillers
    • A61K6/74—Fillers comprising phosphorus-containing compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/80—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth
    • A61K6/849—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth comprising inorganic cements
    • A61K6/864—Phosphate cements
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K6/00—Preparations for dentistry
    • A61K6/80—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth
    • A61K6/884—Preparations for artificial teeth, for filling teeth or for capping teeth comprising natural or synthetic resins
    • A61K6/898—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0015—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0021—Plasticisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0036—Porous materials, e.g. foams or sponges
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L24/0042—Materials resorbable by the body
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/0047—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L24/0073—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix
    • A61L24/0084—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material with a macromolecular matrix containing fillers of phosphorus-containing inorganic compounds, e.g. apatite
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
    • A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
    • A61L24/08—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/28—Materials for coating prostheses
    • A61L27/30—Inorganic materials
    • A61L27/32—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
    • C08L5/08—Chitin; Chondroitin sulfate; Hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C23—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; CHEMICAL SURFACE TREATMENT; DIFFUSION TREATMENT OF METALLIC MATERIAL; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL; INHIBITING CORROSION OF METALLIC MATERIAL OR INCRUSTATION IN GENERAL
    • C23C—COATING METALLIC MATERIAL; COATING MATERIAL WITH METALLIC MATERIAL; SURFACE TREATMENT OF METALLIC MATERIAL BY DIFFUSION INTO THE SURFACE, BY CHEMICAL CONVERSION OR SUBSTITUTION; COATING BY VACUUM EVAPORATION, BY SPUTTERING, BY ION IMPLANTATION OR BY CHEMICAL VAPOUR DEPOSITION, IN GENERAL
    • C23C30/00—Coating with metallic material characterised only by the composition of the metallic material, i.e. not characterised by the coating process
    • C23C30/005—Coating with metallic material characterised only by the composition of the metallic material, i.e. not characterised by the coating process on hard metal substrates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2420/00—Materials or methods for coatings medical devices
    • A61L2420/04—Coatings containing a composite material such as inorganic/organic, i.e. material comprising different phases
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/12—Materials or treatment for tissue regeneration for dental implants or prostheses

Abstract

公开了使用碱土金属磷酸盐骨接合剂的组合物、制备方法和使用方法。一种骨接合剂组合物包括粉末和凝固溶液和掺入凝固溶液中的生物相容性聚合物，所述粉末包括钙、镁或锶的碱源的粉末；所述凝固溶液包含H3PO4和缓冲剂的凝固溶液。将粉末与凝固溶液混合形成骨接合剂糊状物，其(a)凝固成硬化物质，或(b)用电磁辐射照射，以形成干粉，随后将干粉与第二凝固溶液混合形成凝固成硬化物质的辐射辅助骨接合剂糊状物。

Description

可注射的、生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法
本申请是申请日为2013年1月31日、申请号为201380013370.2、发明名称为“可注射的、生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法”的中国发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉参考
本发明要求了分别于2012年1月31日和2012年9月5日提交的美国临时专利申请系列No.61/593094和61/697059的权益，在此将其公开内容全部按引用并入本文中。
关于联邦赞助研究的声明
本发明没有使用美国政府支持来进行并且美国政府在本发明中没有权利。
发明领域
本发明总地涉及骨接合剂组合物以及制造、强化和使用骨接合剂组合物的方法。
发明背景
没有承认该部分中公开的背景技术在法律上构成现有技术。
涉及背疼的病症占据住院治疗比任何其他肌肉骨骼病症都要多。背部是最常涉及工作相关失能的身体部分。背疼是工业化社会中最普遍的医学失调。超过75％的美国人群将在其生命过程中受到腰背部疼痛的影响。根据来自国家健康研究院(NationalInstitutes of Health)的统计，背痛是人们寻求治疗的第二大常见的医学病症，每年占超过5千万的医生就诊。腰背部疼痛是50岁以下的人群失能的主要诱因。
为了减轻背疼，许多人经历了外科手术干预。植入装置用于许多类型的脊柱外科手术中，以帮助将椎骨连接在一起并恢复稳定性。此外，植入物，如板、杆和螺丝钉，帮助矫正由除去受损的脊柱部件形成的畸形和桥楼。在临床情况中需要骨接合剂，使得能够正确固定植入物。骨接合剂还用于多种其他医学和牙科应用中，如用于颅颌面缺陷的修复、牙齿填补或脊柱融合中。
常用的骨接合剂是聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)接合剂。由PMMA制得的骨接合剂具有几个缺点。即，已知丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸对活组织有刺激性。基于PMMA的接合剂在体内产生自由基，其可以损害周围的组织。基于PMMA的接合剂也不是生物可降解的，并且涉及PMMA的聚合反应是高度放热的，治疗时可能会引起对周围组织的损伤。
使用许多常规骨接合剂制剂的另一个问题是需要混合和存储两种或更多的固体粉末成分，这降低了批与批之间的再现性和货架期。两种固体的均匀混合不是一个简单的任务。最佳的接合剂应当能够在正常的凝固时间过程中在液体介质中凝固，而没有被冲洗掉。这对于可注射性和粘结性是重要的。通过在固定溶液中掺入聚合物可以增强这些组织的这两种性质。然而，含有聚合物和两种固体成分的接合剂组合物仍然具有差的可注射性，这是因为两种固体成分的均匀混合不容易。
基于PMMA的接合剂的一些可能的替换方案是从各种碱土金属磷酸盐制得的接合剂。这些包括磷酸钙接合剂、磷酸镁接合剂和磷酸锶接合剂。在全部碱土金属磷酸盐中，Ca-P接合剂或CPC，是最常见的。CPC是基于CaO-P2O5(Ca-P)二元系统内的不同化合物。这些化合物包括Ca-羟磷灰石、Ca10(PO4)6(OH)2或只是羟磷灰石，由于与天然骨矿物质的相似性，其是最知名的。Ca-P二元系统中的其他化合物包括磷酸四钙(TTCP，Ca4(PO4)2O)、磷酸三钙[α-TCP、α-Ca2(PO4)2和β-Ca3(PO4)2]、无水磷酸二钙(DCPA，三斜磷钙石，CaHPO4)、磷酸二钙脱水物(DCPD，透钙磷石，CaHPO4·2H2O)和磷酸八钙(OCP，Ca8H2(PO4)6·5H2O)。CPC提供了几个优于基于PMMA接合剂的优点，如更高的延展性、允许接合剂更好地适应缺陷部位和形状。CPC还提供了更好的生物相容性、生物活性、骨传导性和生物再吸收性。
市场上的Mg-P接合剂(MPC)主要是基于MgNH4PO4的组合物，通过酸部分(氨盐)和碱部分(MgO或Mg(OH)2)之间的反应形成，导致了放热现象。然而，凝固过程中氨的释放和MPC的降解损害了接合剂的生物相容性。Sr-P接合剂(SPC)是涂上了锶的Ca-P或Mg-P接合剂。锶可以促进细胞生长并提供辐射不透性。
希望配制容易制得且具有提高的强度、机械特异性和生物活性的骨接合剂组合物。如果这样的骨接合剂的特性允许它们容易地用于外科手术室中，将更理想。
发明概述
在第一个方面中，本文中提供了一种从混合一种粉末成分、凝固溶液和生物相容性聚合物制得的骨接合剂组合物。所述粉末成分包含钙、镁或锶的碱源。凝固溶液包括磷酸。在与粉末混合之前，将生物相容性聚合物掺入凝固溶液中。在特定的实施方案中，生物相容性聚合物是壳聚糖，并且是表面磷酸化的，随后将其以凝固溶液的约0％至约10％重量的浓度范围掺入凝固溶液中。混合时，糊状物(a)在混合粉末与凝固溶液后一定时间段内硬化成固体，或(b)用电磁辐射照射，以形成干粉，随后将其与第二凝固溶液混合形成凝固成硬化物质的骨接合剂糊状物。在特定的实施方案中，接合剂具有约30分钟至约60分钟的凝固时间。
在第二个方面中，本文中提供了一种降低骨接合剂组合物放热的方法。该方法涉及用电磁辐射照射骨接合剂糊状物(从酸-碱反应制得)，以形成干粉，然后将干粉与包含水、盐水或纳米硅溶胶的凝固溶液混合，形成凝固成硬化物质的骨接合剂糊状物。反应没有改变pH，并且没有释放任何热。本文中所述的方法还产生了适用于负重应用的强化骨接合剂组合物。
本文中进一步公开了制备骨接合剂的方法。一种方法包括将单种粉末成分与凝固溶液和生物聚合物混合形成糊状物，并且使糊状物凝固成硬化物质。另一种方法包括从酸-碱反应形成骨接合剂糊状物，用电磁辐射照射骨接合剂糊状物，形成干粉，并且将干粉与包含水、盐水或纳米硅溶胶的凝固溶液混合，以形成辐射辅助的骨接合剂糊状物，其在一段时间后凝固成硬化物质。
本文中进一步公开了一种生产具有最小放热特性的可凝固CPC/MPC/SPC的方法。进一步公开了使用骨接合剂治疗患者、传送药物、提高钛植入物的生物相容性、提高脱水硫酸钙接合剂的强度、填补牙齿缺陷、填补骨中的孔或空腔和替换或治疗变弱或萎陷的椎骨的方法。
进一步公开了用于制备本文中所述的骨接合剂组合物的各种药盒。
在根据附图阅读时，从以下优选实施方案的详述，本领域技术人员将清楚本发明的各个方面。
附图简述
以下附图可以含有隐藏的点线中所示的特征或要素，并且可以包括点划线中所述的各种成分或要素的透视图。
图1是在十分钟至十二小时之间凝固形成的三斜磷钙石接合剂糊状物的XRD图谱的比较。
图2说明了具有不同含量的壳聚糖的接合剂的流变性质。
图3是一系列具有不同壳聚糖含量的壳聚糖三斜磷钙石复合物的形态结构的SEM图像，所述壳聚糖含量以重量计为：0％(A)、5％(B)、10％(C)和20％(D)。
图4是说明了含有壳聚糖的接合剂的体外应答的SEM图像。
图5是显示了三斜磷钙石接合剂、含有商业购得的壳聚糖的三斜磷钙石接合剂和含有表面磷酸化的壳聚糖的三斜磷钙石接合剂的耐压强度比较的图。
图6显示了(a)微波处理后形成的三斜磷钙石前体；(b)与Ca(OH)2和H3PO4直接混合形成的三斜磷钙石接合剂；和(c)微波处理后硬化的三斜磷钙石接合剂的SEM图。
图7是显示了基于接合剂中存在的壳聚糖百分比的接合剂的可注射性特性的图。
图8是使用常规的酸-碱反应形成的三斜磷钙石接合剂和使用本文中公开的微波辅助方法形成的三斜磷钙石接合剂的XRD图谱的比较。
图9是接种后72小时时三斜磷钙石-硅石接合剂样品上的前成骨细胞(preosteoblast cell)的SEM图像。通过细胞扩展来显示表面的生物相容性。在成骨细胞下可见到接合剂颗粒。这表明了接合剂的生物相容性。
图10显示了三斜磷钙石-硅石、三斜磷钙石、三斜磷钙石(老)、Chem-ostetic和calcibon接合剂的耐压强度值。与市场上的非负重接合剂(如，Chem-Ostetic)相比，微波处理可以提高三斜磷钙石接合剂的耐压强度。将纳米硅溶胶加入三斜磷钙石中显著提高了其强度，使得三斜磷钙石-硅石接合剂的负重比Calcibon高得多，Calcibon是市场上销售的商业负重CPC。
图11是显示了三斜磷钙石-硅石随着时间进展的耐压强度的图。
图12是随着时间的温度的图，显示了使用和未用微波辅助技术制得的三斜磷钙石接合剂混合物过程中产生的热的差异。如从该图中看到的，微波辅助技术产生了明显较少的热。
图13展示了微波处理后形成的Mg-P前体、通过直接与Mg(OH)2和H3PO4混合形成的Mg-P接合剂以及微波处理后硬化的Mg-P接合剂的XRD图谱。
图14显示了(a)微波处理后形成的Mg-P前体，(b)通过直接与Mg(OH)2和H3PO4混合形成的Mg-P接合剂；和(c)微波处理后硬化的Mg-P接合剂的SEM图像。
图15是Mg-P接合剂在模拟的体液中孵育7天后的SEM图像。Mg-P接合剂转化成含有平板状晶体以及Mg2+、Ca2+、Na+和PO4 3-离子的磷灰石。
图16是Mg-P接合剂在模拟的体液中孵育7天后的XRD图谱。该图谱表明了部分镁磷石(MgHPO4·3H2O)转化成白磷镁石(Mg3(PO4)2·8H2O)。
优选实施方案的详述
在整个说明书中，包括权利要求，词语“包含(comprise)”以及该词语的各种变化，如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”以及“具有(have)”、“具有(having)”、“包括(includes)”和“包括(including)”及其变化，表示所述的步骤、要素或材料是必需的，但可以添加其他步骤、要素或材料，并且仍然形成在权利要求或公开内容范围内的构造。在描述本发明和权利要求中叙述时，表示认为本发明和权利要求遵循所描述的并且可能更多。这些术语，特别是应用于权利要求时，是包含性的或开放式的并且没有排除其他的、未叙述的要素或方法步骤。
在组合物和方法、配方、系统和/或制备方法、具有提高的机械性能的骨接合剂的内容中，本文中描述各种实施方案。本领域技术人员将认识到以下实施方案的详细描述只是说明性的并且不是表示任何方式的限制。其他具有本发明公开内容益处的实施方案将容易地将自身呈现给本领域技术人员。关于本文中的“实施方案”、“方面”或“实施例”表示由此描述的本发明的实施方案可以包括特定的特性、结构或特征，但不是每个实施方案必需包括所述特定的特性、结构或特征。此外，短语“在一个实施方案中”的重复使用不必定是指相同的实施方案，尽管可能是相同的实施方案。
为了清楚，没有显示或描述本文中所述的实施或方法的所有常规特征。当然，将了解在任何这样的实际实施的发展中，为了实现研发者的特定目标，如顺从应用-和商业-相关的约束，将形成无数实施特定的决定，并且将了解这些特定的目标在一个实施与另一个实施之间是不同的，并且在一名研发者与另一名研发者之间也是不同的。此外，将认识到这样的研发努力可能是复杂并且费时的，但无论如何，对于具有本发明公开内容益处的本领域普通技术人员而言，是一项常规的工作。
现有技术的骨接合剂组合物应当满足以下标准：(1)组合物应当使用一种固体成分，因此使得容易混合；(2)组合物应当使用不需要高温处理的固体；(3)组合物应当使用水性的凝固溶液；(4)硬化(凝固)过程应当不是放热的，使得不会发生组织坏死；(5)最终的磷酸盐相应当是生物可降解的，例如，MgP、SrP、TCP、DCPA或DCPD，因此使得骨组织再生；(6)组合物应当是可注射的(即，恰当的流变性质)，以填补骨缺陷；(7)组合物应当在合适的期限内硬化，以在发生硬化前给外科医生提供注射接合剂的最佳时机窗口；(8)接合剂应当在十分钟至两小时的窗口内产生小梁骨的强度，用于病人的负重，并且在手术后24小时内最终产生甚至更高的强度。(9)接合剂应当是不透射线的，用于X-射线的快速鉴定；(10)接合剂应当是生物相容的和生物可降解的，如通过体外测试来确定；和(11)接合剂应当在体内也保持以上特征。
根据以上所述的，本文中提供了从包含钙、镁或锶的碱源的单一粉末成分和包含H3PO4的凝固溶液制得的骨接合剂组合物。在特定的实施方案中，粉末包含Ca(OH)2或Mg(OH)2，并且凝固溶液进一步包含生物相容性聚合物、去离子水、缓冲剂(如，NaHCO3)和柠檬酸一水合物。在其中粉末是Ca(OH)2的特定实施方案中，所得到的骨接合剂是无水磷酸二钙(CaHPO4，也称为三斜磷钙石或DCPA)接合剂，其没有常规骨接合剂制剂中的几个问题。目前可商业购得的CPC是磷灰石CPC(如， 和)或透钙磷石CPC(如，ChronOS和)。然而，三斜磷钙石是磷灰石和DCPD接合剂的良好替代品，因为其具有DCPD的相似化学组成和溶解性，其呈现出支持骨再生的理想特性，并且其在体内没有再沉淀成磷灰石。
本文中公开的三斜磷钙石骨接合剂是基于H3PO4和Ca(OH)2与作为pH缓冲剂的NaHCO3之间的酸-碱反应。三斜磷钙石接合剂从单一粉末成分和凝固溶液制得。粉末包含Ca(OH)2，其是容易在商业上购得的并且是相对廉价的。可以不需要任何进一步的处理或添加剂，就可以使用Ca(OH)2粉末，并且在合成过程中也没有接受高温。凝固溶液包含磷酸(H3PO4)。在特定的实施方案中，将生物相容性聚合物掺入凝固溶液中，以给组合物提供粘结性。通过提供对抗裂缝蔓延的韧化机能，生物聚合物进一步增强了接合剂的机械性能。
在特定的实施方案中，生物相容性聚合物包含壳聚糖[(1-4)-2-氨基-2-脱氧-β-D-葡聚糖]并且以总组合物的约0％至约20％重量存在。更特别地，壳聚糖以总组合物的约1％至约5％重量存在。壳聚糖是主要在节肢动物的外骨骼中发现的化合物，并且对于掺入接合剂组合物中具有几个理想的属性。其具有与透明质酸(胞外基质分子)相似的聚阳离子碳水化合物结构。壳聚糖的阳离子性质提供了用于细胞粘附的合适基质，并且防止在腔内冲失。壳聚糖是生物相容的并且是生物活性的(例如，骨诱导性)，以及止血。尽管在室温下是液体，壳聚糖易于在较高温度下(如，37℃的生理温度)形成胶体。这些特性有助于接合剂组合物的可注射性、生物活性、粘结性和提高的机械性能。
在特定的实施方案中，在掺入凝固溶液之前，壳聚糖是表面磷酸化的。一种实现这种表面修饰的方法是通过将壳聚糖溶解于正磷酸、脲和N,N-二甲基甲酰胺，加热并搅拌混合物，然后将混合物倒入水中，并且过滤，以收集表面磷酸化的壳聚糖颗粒。磷酸化提高了壳聚糖与接合剂的粘附。
凝固溶液包含H3PO4，但可以进一步包含去离子水和合适的缓冲剂，如溶解于水中的碳酸氢钠(NaHCO3)，以提高凝固溶液的pH，以及柠檬酸一水合物(CAM)，以提高最终糊状物的操作性。在一些实施方案中，将粉末成分与去离子水混合，以形成碱性溶液，然后将其与凝固溶液混合，而在其他实施方案中，将粉末成分与凝固溶液直接混合。在一个实施方案中，将粉末和凝固溶液以约1g/0.4mL的粉末与液体的比例混合。在另一个实施方案中，粉末与液体的比例为约1g/0.6mL。许多其他比例也是可能的。通过在凝固溶液中使用不同含量的去离子水可以容易地改变粉末与液体的比例。
在与凝固溶液混合时，通过H3PO4和Ca(OH)2之间的氧化还原反应来形成糊状物。糊状物是在混合后的30至60分钟之间凝固成硬化物质的三斜磷钙石(DCPA)。由于在其表面上的薄磷灰石膜，硬化三斜磷钙石接合剂在37℃下在去离子水中是稳定的，但在95-100℃略升高的温度下，在碳酸化溶液中容易转化成磷灰石。三斜磷钙石接合剂在生理溶液中的中性pH下具有比其他CPC更高的溶解性，并且在模拟的体液中在相对短的时间后刺激形成磷灰石。提高的pH值还导致了三斜磷钙石水解形成磷灰石。
目前可用的CPC是基于包含至少两种或多种CaP或含Ca-或P-的相的粉末成分。这些粉末混合物的成分可能经受固态反应，这限制了其货架期和存储条件。因此对于本文中公开的三斜磷钙石接合剂只需要一种粉末成分是有利的。与磷灰石接合剂相比，三斜磷钙石接合剂还呈现出较高的体内再吸收性。此外，与α-TCP和TTCP粉末不同，可以在室温下合成三斜磷钙石接合剂粉末，减轻了将接合剂相抑制至环境温度的需求，这可能需要精细的研磨，并且在研磨过程中引起污染或不希望有的水解。
除了各种以下讨论的外科手术应用，本文中公开的三斜磷钙石骨接合剂可以用作钛植入物上的涂层，其转变成磷灰石，使得这成为用于提高钛植入物的生物相容性的有用技术。此外，可以将三斜磷钙石骨接合剂加入硫酸钙脱水物(CSD)接合剂中，以显著提高CSD接合剂的机械性能。
本文中进一步公开了一种降低碱土金属磷酸盐骨接合剂(如，以上所述的三斜磷钙石接合剂)的放热的方法，以及一系列具有显著降低的放热的碱土金属磷酸盐骨接合剂。该方法可以与从酸-碱反应形成的任何接合剂糊状物一起使用，并且产生了具有最小放热的能够用于负重应用中的碱土金属接合剂。该方法涉及将包含最佳比例的粉末和液体(糊状物凝固之前)的反应物的接合剂糊状物接受约106Hz至约1022Hz的电磁辐射，如微波，以产生干燥的CPC/MPC/SPC粉末。照射将接合剂保持在其最初的反应阶段并且使糊状物形成易碎的物质。照射还除去了水分，以停止水解和CPC/MPC/SPC前体的结晶，并且使得所有CPC/MPC/SPC前体失活。将易碎的物质粉碎成细粉。然后将细粉与包含水、盐水或纳米硅溶胶的凝固溶液混合。在接触凝固溶液时，糊状物继续硬化并且接合剂强度提高。从这种方法，以最小的放热获得了粘性的和可塑的糊状物。在一定时间段后，糊状物凝固成紧实的物质。
使用这种电磁辐射辅助技术产生的接合剂具有提高的硬化和机械性能，并且具有明显最小化的放热，而且pH没有变化。将纳米硅溶胶用作凝固溶液时，与水或其他水溶液相比，接合剂的机械性能获得了进一步的提高。这是由于纳米硅溶胶提供了无定形硅酸钙水合物(CSH)凝胶，增强了初始强度并提高了生物活性。随着时间进展，CSH凝胶聚合并硬化，提供了固体网络，以支持接合剂，由此提供了更高的强度并促进了接合剂的生物活性。应当注意到纳米硅溶胶或任何其他添加剂的作用可以改变产生最终接合剂需要的预期粉末与液体比。
一些含硅的CPC/MPC/SPC已经在商业上可购得，具有适当的骨传导性。然而，商业购得的含硅接合剂是称为硅或硅酸盐“替代的”接合剂。在本文内容中的“替代”意思是硅进入相关的CPC/MPC/SPC晶格(晶体结构)中，由此改变骨传导性和骨诱导。这样的接合剂通常不适用于整形外科应用，因为它们难以合成、具有长的凝固时间、对于负重应用显示出差的机械强度和可能需要高温熔化。(参见，Gibson I R，Best S M，Bonfield W.，ChemicalCharacterization of Silicon-Substituted Hydroxyapatite(硅替代的羟磷灰石的化学表征)，J Biomed Mater Res 1999；44:422-428)。在本发明公开的CPC-SiO2、MPC-SiO2和SPC-SiO2组合物中，硅没有以任何方式改变晶格。相反，如本文中公开的，硅在接合剂颗粒之间提供了强键，没有破坏骨诱导或骨传导性。与常规的CPC/MPC/SPC相比，所得到的组合物显示出增强的生物相容性、生物活性和机械性能。骨诱导和骨传导性主要由所形成的特定磷酸盐相来提供。在特定的实施方案中，接合剂是三斜磷钙石(DCPA)，但相同的机理适用于MPC或SPC。
本文中公开的接合剂可用于修复多种整形外科病症。通过非限制性实施例，接合剂可以注入椎体中，用于治疗脊柱骨折，注入长骨或扁平骨骨折中，以加强骨折修复或稳定骨折的部分，或注入完整的骨质疏松骨中，以提高强度。接合剂可以用于骨-螺丝钉或骨-植入物界面的加强中。接合剂还可以形成骨填充颗粒，以替代脱矿质的骨基质材料。本文中公开的接合剂提供了比常规骨接合剂更接近于骨的弹性模数，同时是生物可降解的--允许接合剂被天然骨替代，但同时模拟正常骨的特性，并且能够支撑负重。由于它们增强的负重能力，本文中公开的接合剂可以提供支架支撑，用于各种类型的脊椎骨折中，并且可以用于胫骨平台重建、腕骨折重建、跟骨重建和髋骨的预防性加强。此外，由于它们增强的生物相容性和生物活性，本文中公开的接合剂可以用作用于药物、基因、蛋白质、细胞、DNA或其他分子的传送载体。
此外，接合剂可以用作其中骨缺陷的骨骼部分中的骨填充剂。在这一内容中，打算将接合剂用于填充、加强和/或重建颌面骨骨缺陷，包括牙周、口腔、颅-颌面骨应用。将接合剂温和地装入骨骼系统的骨空洞或缝隙中(即，四肢、骨盆和脊柱)，包括用于后侧脊柱融合或脊椎加强程序中，使用适当的稳定硬件。接合剂可以用于填充缺陷，所述缺陷可以是由外科手术形成的骨缺陷或骨外伤形成的骨缺陷。在特定的实施方案中，接合剂提供了在愈合过程中再吸收并被骨替代的骨空洞填充剂。
可注射性和粘结性是临床上涉及任何骨接合剂使用的重要问题。进行大的缺陷修复时，成功的骨接合剂组合物应当平滑且均匀地流动，形成最后一致的再吸收。从其中凝固溶液包含纳米硅溶胶的辐射辅助技术形成的骨接合剂的实例具有提高的可注射行和粘结性。骨接合剂的放热特性在临床上也是重要的。因为本文中公开的硅石-三斜磷钙石接合剂放出很少的热，因此硅石-三斜磷钙石接合剂没有引起周围组织的坏死并且可以用作药物传送装置。由于纳米硅石键合导致接合剂的强度提高，本文中所述的含硅石结合剂可以用于负重应用。负重应用的实例包括用于脊柱的骨质疏松性脊椎压缩骨折和其他外伤性骨折中，如胫骨平台骨折。
各种添加剂可以包括在本文中所述的任一种组合物中，以调节它们的性能和所产生的硬化接合性的性能。合适的添加剂的实例包括蛋白质、骨诱导性和/或骨传导性材料、X-射线遮光剂(如，磷酸锶或氧化锶)、药物、支撑或强化填充剂材料、晶体生长调节剂、粘度调节剂、孔形成剂、抗生素、防腐剂、生长因子、化疗剂、骨再吸收抑制剂、变色剂、浸渍液体、羧酸盐、羧酸、α-羟酸、金属离子，或其混合物。其他合适的添加剂包括调节凝固时间(如，焦磷酸盐或硫酸盐)、提高可注射性或粘合性(如，疏水性聚合物，如胶原蛋白)、改变膨胀时间或引入大孔性(如，porogens)的材料。
如果对于特定的应用，希望本文中公开的特定接合剂组合物的颗粒尺寸减小，可以通过使用例如玛瑙钵杵、球磨机、辊磨机、离心冲击研磨机和筛网、切割研磨机、盘磨机、滚碾机、流能磨和/或离心冲击粉磨机来实现这种颗粒减小。对于通过涉及将硬化的骨接合剂破碎成小丸并且用所述小丸填补骨中的空洞或空腔的方法来治疗骨缺陷，颗粒尺寸减小是理想的。
本文中公开的接合剂可以以各种形式提供给使用者，包括作为粉末或作为粉末混合物，之后将其与溶剂混合，制得浆液或油灰，或作为预先混合的油灰，其可以含有非水性增量剂，例如，甘油和/或丙二醇。预先混合的油灰将允许接合剂在接触水时凝固。此外，可以通过注射传送本文中公开的任一种接合剂。即，可以将接合剂糊状物转移至用于植入哺乳动物体内的注射器中。此外，可以使用用于将接合剂引入体内的仪器或在用于将接合剂引入体内的仪器中来提供接合剂。这样的仪器的实例包括，例如，注射器、经皮的装置、套管、生物相容性袋子、齿状物(dentula)、扩孔器、锉刀或本领域普通技术人员显而易见的其他形式。进一步设想了本文中公开的骨接合剂可以以这样的形式传送至体内，使得通过身体的过程转化成本文中公开的骨接合剂组合物。
考虑了从业者通过含有一种或多种关键成分的药盒就可利用本文中公开的任一种接合剂，所述从业者如外科医生、兽医或牙医。这样的药盒的非限制性实例包括在分开容器中的干成分和液体成分，其中容器可以或没有以组合的构造存在。许多其他药盒也是可能的，如包含电磁辐射源的药盒，以制备本文中所述的辐射辅助的骨接合剂；包含预混合的油灰而非粉末和凝固溶液的药盒；以及包括一个或多个注射器的药盒，用于注射从这样的药盒的成分形成的骨接合剂组合物。药盒通常进一步包括用于使用药盒的成分来实施本发明方法的说明书。用于实施本发明方法的说明书通常记录在合适的记录介质上。例如，说明书可以作为包装插页存在于药盒中或存在于药盒容器或其成分的标签中。在其他实施方案中，说明书作为合适的计算机可读存储介质(如，CD-ROM或软磁盘)上存在的电存储数据文档存在。在其他实施方案中，实际的说明书没有存在于药盒中，但是提供了用于从远程来源获得说明书的方式，如通过互联网获得。这个实施方案的实例是包括网址的药盒，在所述网址上可以浏览说明书和/或可以从所述网址下载说明书。与说明书情况一样，这种用于获得说明书的方式记录在合适的基质上。
或者，形成如本文中所述的骨接合剂组合物的成分可以作为包装好的构件存在。通常以无菌条件提供或使用接合剂。可以通过几种方法，如辐射灭菌(例如，γ-射线辐射)、干热灭菌或化学冷灭菌，来实现灭菌。
本文中公开的骨接合剂可以进一步用于药物传送。在将组合物注射或放置在解剖学位置之中或之上前，可以将药物溶解于骨接合剂糊状物中，或可以将骨接合剂组合物(在凝固之前或之后)浸没在包含药物的溶液中。药物随后从接合剂基质释放至患者中。还设想了导致药物持续释放的实施方案，例如，通过用包括PLA/PGA、聚丙烯酸、羟甲基纤维素和/或壳聚糖的聚合物涂覆接合剂基质。
实施例1
通过混合0.0032g柠檬酸一水合物、6.0g NaHCO3、3.0mL H2O和12mL H3PO4(86.2％)来制备15mL凝固溶液。凝固溶液的pH为0.25±0.01，并且在6个月的货架期中是稳定的。将凝固溶液存储在盖紧盖子的玻璃瓶中。
接合剂的粉末成分仅包含Ca(OH)2(>95％，Fisher Scientific)。使用玛瑙钵杵，在玛瑙研钵中，将1.235g Ca(OH)2与0.8mL H2O混合。然后将1.5mL凝固溶液加入混合物中，并且使用玛瑙钵杵手动混合粉末和液体，在2.5至3分钟结束时产生了糊状物样的物质。在37℃的环境中，糊状物在33分钟后硬化，显示出约10MPa的强度。
通过在烧瓶中混合3g 98％正磷酸、15g脲、15mL N,N-二甲基甲酰胺和1g壳聚糖微粒或纳米颗粒，实现了壳聚糖的表面修饰，以更好地与三斜磷钙石接合剂键合。将混合物加热至120℃，在300rpm的磁搅拌下持续1小时。将混合物倒入水中，并且过滤，以收集表面磷酸化的壳聚糖颗粒。
将表面磷酸化的壳聚糖颗粒加入凝固溶液中，在300rpm的磁搅拌下持续4小时，来制备掺入了壳聚糖的三斜磷钙石接合剂。当壳聚糖颗粒均匀地分散在凝固溶液中时，准备新的凝固溶液用于进一步的反应。使用玛瑙钵杵，在玛瑙研钵中，将1.235g Ca(OH)2与0.8mL H2O混合。然后将1.5mL新的凝固溶液加入混合物中，并且使用玛瑙钵杵手动混合粉末和液体，以形成糊状物。硬化后，三斜磷钙石接合剂显示出高于20MPa的强度。
图1显示出通过在乙醇中停止反应，在中间时间点10分钟、20分钟、40分钟和12小时时，从凝固溶液(含有5％添加的壳聚糖作为代表性组合物)的相形成。所有峰(除了Ca(OH)2以外)属于三斜磷钙石(DCPA)。图2显示了含有0、3、5和10％重量壳聚糖的注射的接合剂糊状物的流动谱。结果表明添加10％的壳聚糖，接合剂糊状物没有连续流动，尽管就使用了一种固体成分。10％组合物将不能均匀地填补骨缺陷腔，导致不一致的骨生长。图3是含有不同壳聚糖含量的接合剂的SEM显微图。图4是接种72小时后，接合剂样品上的成骨细胞的SEM显微图。通过细胞散布显示了表面的生物相容性，成骨细胞下面可见到接合剂颗粒。这证明了接合剂的生物相容性。图5展现了添加表面磷酸化的壳聚糖后，接合剂耐压强度的提高。
实施例2
通过使用玛瑙钵杵，在玛瑙研钵中，手动混合Ca(OH)2与凝固溶液和DI水，制得接合剂糊状物。为了制备15mL的凝固溶液，分别混合0.0032g柠檬酸一水合物(CAM，C6H8O7·H2O，100％)、6g碳酸氢钠(NaHCO3，>99.7％)、1.95mL用于稀释凝固溶液的DI水和13.05mL作为磷酸盐源的磷酸(H3PO4，85％)溶液。最初，将0.6175g Ca(OH)2与0.8mL DI水混合至少两分钟，以形成糊状物，Ca(OH)2均匀地分散在水中。最后，将0.75mL凝固溶液加入材料中。
将混合的糊状物转移至具有1300W能量输入的家用微波炉中，并且在最大功率下烘烤5分钟。使用钵杵将所得到的物质粉碎成细粉。然后将1g三斜磷钙石粉与0.5-0.8mL水或纳米硅溶胶混合。在两种情况中，可以将所形成的糊状物成型并注射，并且能够在45℉、73℉和98.6℉环境下自凝固。三斜磷钙石-硅酸盐接合剂的最大耐压强度达到了65MPa，这对于负重应用是理想的。图8显示了使用或未用这种辐射辅助技术形成的三斜磷钙石(DCPA)接合剂的XRD谱。图9显示了接种72小时后，三斜磷钙石-硅石接合剂样品上的前成骨细胞的扫描电子显微镜(SEM)显微图。图12显示了使用和未用微波辅助技术，混合反应物与水的过程中产生的热的差异。
实施例3
通过使用玛瑙钵杵，在玛瑙研钵中，手动混合Mg(OH)2与凝固溶液和DI水，制得接合剂糊状物。为了制备15mL的凝固溶液，分别混合0.0032g柠檬酸一水合物(CAM，C6H8O7·H2O，100％)、6g碳酸氢钠(NaHCO3，>99.7％)、1.95mL用于稀释凝固溶液的DI水和13.05mL作为磷酸盐源的磷酸(H3PO4，85％)溶液。将2.47g Mg(OH)2加入2mL DI水和3mL凝固溶液的混合物中，以形成糊状物。
将混合的糊状物转移至具有1300W能量输入的家用微波炉中，并且在最大功率下烘烤5分钟。使用钵杵将所得到的物质粉碎成细粉。然后将2g MPC粉与0.5-0.8mL水或纳米硅溶胶混合。在两种情况中，可以将所形成的糊状物成型并注射，并且能够在45℉、73℉和98.6℉环境下自凝固。
实施例4
通过将1.235g Mg(OH)2加入0.5mL DI水和1.5mL凝固溶液的混合物中，制得了接合剂糊状物。糊状物硬化成盘状样品。用微波处理新鲜制得的相同糊状物10分钟，以制备粉末。将1g合成的粉末与0.4mL DI水混合，形成凝固成硬化物质的糊状物。图13比较了微波处理后形成的Mg-P前体、通过直接与Mg(OH)2和H3PO4混合形成的Mg-P接合剂和微波处理后硬化的Mg-P接合剂的XRD谱。图14显示了前体、直接混合形成的接合剂和微波处理后形成的接合剂的SEM图。所形成的Mg-P是镁磷石(MgHPO4·3H2O)。
在模拟体液中孵育7天后，Mg-P接合剂转化成磷灰石，具有平板样晶体以及Mg2+、Ca2+、Na+和PO4 3-离子。图15显示了描绘了这一现象的SEM图。图16显示了7天SBF孵育后Mg-P接合剂的XRD谱，表明部分磷镁石(MgHPO4·3H2O)转化成白磷镁石(Mg3(HPO4)2·8H2O)。
实施例5
使用DI水的凝固溶液制备了含锶接合剂。反应物是Mg(OH)2和H3PO4晶体。在前体的生产中，将3g Mg(OH)2和3.36g H3PO4与3mL水混合。1分钟混合后，将形成的糊状物送至微波炉，使用最大功率加热处理5分钟。将形成的易碎材料粉碎成细粉。以3g/mL的重量/体积比，将粉末与含有SrCl2的水(0.01g SrCl2与1mL水)混合，形成糊状物，其在5分钟后凝固。由于加入了这样少量的SrCl2，可以看到所得到的接合剂的XRD谱没有变化。
尽管本文中的各种实施例描述了具有作为主要成分的Ca-P相的接合剂，其他碱土金属，如Sr，可以加入合成的掺杂的Ca-P相中。在含有Sr-掺杂的Ca-P或Mg-P相的实施方案中，所得到的接合剂具有辐射不透性并且促进了细胞生长。这将是本领域技术人员显而易见的。
本文中的术语“接合剂”与糊状物、浆液、油灰、接合剂制剂和接合剂组合物可以互换使用。关于范围使用的术语“之间”包括端点，除非文中另外表明。本文中的术语“货架期”意思是粉末存储在密封容器中预定时间段后，与溶剂混合形成接合剂时，磷酸钙材料将凝固，所述预定时间段最优选至少6个月或更长。本文中的术语“凝固溶液”意思是导致氧化还原反应的溶液。根据本发明公开内容给使用的术语“可注射的”是指磷酸钙矿物质与溶剂混合形成接合剂糊状物并且将糊状物转移至用于注入哺乳动物体内的注射器中时。术语“凝固”意思是通过混合本文中所述的粉末成分和凝固溶液形成的糊状物在室温或体温下硬化。
在本文的实施例中限定了本文中公开的骨接合剂组合物的特定实施方案。应当理解这些实施例，尽管表明了本发明的特定实施方案，只是通过说明的方式来给出。从以上讨论和这些实施例，本领域技术人员可以确定这个公开内容的必需特征，并且没有脱离其精神和范围，可以进行各种改变和变化，以将本文中所述的组合物和方法适于各种用途和条件。可以进行各种改变，并且等价物可以代替其要素，而没有脱离公开内容的实质性范围。此外，可以进行许多变化，使得特定的情况或材料适于公开内容的教导，而没有脱离其实质性范围。

Claims (26)

1.一种骨接合剂组合物，其包含：
包含钙、镁或锶的碱源的粉末；和
包含H3PO4和缓冲剂的凝固溶液；
其中将粉末与凝固溶液混合形成骨接合剂糊状物，其用电磁辐射照射，以形成干粉，随后将所述干粉与第二凝固溶液混合形成凝固成硬化物质的辐射辅助骨接合剂糊状物。
2.权利要求1的骨接合剂组合物，其中粉末包含Ca(OH)2、Mg(OH)2或Sr(OH)2。
3.权利要求1的骨接合剂组合物，其中粉末包含Ca(OH)2，并且硬化物质包含三斜磷钙石。
4.权利要求1的骨接合剂组合物，其中粉末包含Mg(OH)2，并且硬化物质包含镁磷石。
5.权利要求1的骨接合剂组合物，其中凝固溶液进一步包含柠檬酸一水合物。
6.权利要求1的骨接合剂组合物，其中缓冲剂包含NaHCO3。
7.权利要求1的骨接合剂组合物，进一步包括药物。
8.权利要求1的骨接合剂组合物，进一步包含选自以下的添加剂：骨诱导性材料、骨传导性材料、X-射线遮光剂、支撑或强化填充剂材料、晶体生长调节剂、粘度调节剂、孔形成剂、抗生素、防腐剂、生长因子、变色剂、浸渍液体和金属离子。
9.权利要求8的骨接合剂组合物，其中所述药物选自蛋白质、化疗剂、骨再吸收抑制剂、羧酸盐、羧酸、α-羟酸、焦磷酸盐和硫酸盐。
10.权利要求9的骨接合剂组合物，其中所述蛋白质包含胶原蛋白。
11.权利要求1的骨接合剂组合物，其中第二凝固溶液包含纳米硅溶胶。
12.权利要求1的骨接合剂组合物，其中第二凝固溶液包含水或盐水。
13.权利要求1的骨接合剂组合物，进一步包含非水性增量剂，包括甘油和/或丙二醇，其中骨接合剂组合物是加水时可凝固的预混油灰。
14.权利要求1的骨接合剂组合物，其中骨接合剂糊状物具有30分钟至60分钟的凝固时间。
15.权利要求1的骨接合剂组合物，其中在解剖学位置之中或之上凝固成硬化物质后，骨接合剂在愈合过程中再吸收并被骨替代。
16.一种制备权利要求1的骨接合剂组合物的方法，该方法包括：
用电磁辐射照射骨接合剂糊状物，以形成干粉，其中骨接合剂糊状物是通过酸-碱反应制得的；和
将干粉与包含水、盐水或纳米硅溶胶的凝固溶液混合形成凝固成硬化物质的辐射辅助的骨接合剂糊状物。
17.权利要求16的方法，其中凝固过程发出最少的热，使得没有引起骨接合剂周围的活组织坏死。
18.一种提高钛植入物的生物相容性的方法，该方法包括：
在骨接合剂组合物凝固之前，将权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物涂覆在钛植入物上；和
使骨接合剂组合物凝固成硬化物质，以提高钛植入物的生物相容性。
19.一种提高硫酸钙脱水物接合剂的强度的方法，该方法包括：
在骨接合剂组合物凝固之前，将权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物加入硫酸钙脱水物接合剂中；和
使骨接合剂组合物凝固成硬化物质，以提高硫酸钙脱水物接合剂的强度。
20.权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物制备用于治疗靶向的解剖学位置的药物的用途。
21.权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物制备用于进行整形外科或牙科治疗的药物的用途。
22.权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物制备用于治疗变弱或萎陷的椎骨的药物的用途。
23.权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物制备用于加强或替换变弱或萎陷的椎骨的药物的用途。
24.权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物制备用于填补牙齿缺陷的药物的用途。
25.权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物制备用于修复颅-颌面骨缺陷的药物的用途。
26.一种填充有权利要求1-15任一项的骨接合剂组合物的注射器。
CN201710472178.XA 2012-01-31 2013-01-31 可注射的、生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法 Active CN107296977B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261593094P 2012-01-31 2012-01-31
US61/593,094 2012-01-31
US201261697059P 2012-09-05 2012-09-05
US61/697,059 2012-09-05
CN201380013370.2A CN104837512B (zh) 2012-01-31 2013-01-31 可注射的、生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380013370.2A Division CN104837512B (zh) 2012-01-31 2013-01-31 可注射的、生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107296977A true CN107296977A (zh) 2017-10-27
CN107296977B CN107296977B (zh) 2021-03-23

Family

ID=48905811

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710472178.XA Active CN107296977B (zh) 2012-01-31 2013-01-31 可注射的、生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法
CN201380013370.2A Active CN104837512B (zh) 2012-01-31 2013-01-31 可注射的、生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380013370.2A Active CN104837512B (zh) 2012-01-31 2013-01-31 可注射的、生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法

Country Status (10)

Country Link
US (4) US10342893B2 (zh)
EP (1) EP2809364B1 (zh)
JP (3) JP6220350B2 (zh)
KR (1) KR102160719B1 (zh)
CN (2) CN107296977B (zh)
AU (3) AU2013215158B2 (zh)
BR (1) BR112014018834A8 (zh)
CA (1) CA2863381C (zh)
MX (1) MX351724B (zh)
WO (1) WO2013116457A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102160719B1 (ko) 2012-01-31 2020-09-29 더유니버시티오브톨레도 주사성, 생분해성 골시멘트 및 이를 제조 및 사용하는 방법
BR112016011515A2 (pt) * 2013-11-21 2020-10-13 The University Of Toledo método para produzir uma composição de cimento
CN103656743A (zh) * 2013-12-04 2014-03-26 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 具有抗固液分离特性的骨水泥及其制备方法
CN103656744B (zh) * 2013-12-04 2015-07-08 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 骨水泥固化液及其制备方法和应用
CN103690990B (zh) * 2013-12-04 2015-10-28 上海纳米技术及应用国家工程研究中心有限公司 抗溃散可注射中性骨水泥及其制备方法
US20160135435A1 (en) * 2014-11-13 2016-05-19 Valdosta State University, University System of Georgia Nutrient Enriched Mineral Substrate for Propagating Marine Life
US11241515B2 (en) * 2016-03-24 2022-02-08 Osteonovus Llc Controlled production of spherical calcium phosphate, magnesium phosphate, and strontium phosphate particles for dental and orthopedic applications using dual asymmetric centrifugation
US20200268938A1 (en) * 2016-04-01 2020-08-27 Hs Pharmaceuticals, Llc Novel bone putty compositions and methods of use thereof
CN109562204A (zh) * 2016-04-27 2019-04-02 安尼卡医疗有限公司 用于治疗骨骼退行性病变的方法和组合物
JP6807099B2 (ja) * 2016-09-07 2021-01-06 公立大学法人大阪 生体活性セメントペーストおよび生体活性セメントを製造するためのキット、生体活性セメントペーストおよびその製造方法
WO2022271638A1 (en) * 2021-06-21 2022-12-29 Osteonovus Llc A composition of substantially spherical granule for bone regeneration
CN115645611B (zh) * 2022-11-15 2023-09-08 西安理工大学 具有成骨活性的高强度自膨胀复合骨水泥及其制备方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997023428A1 (en) * 1995-12-21 1997-07-03 Hadasit Medical Research Services & Development Company Ltd. Bone graft substitute and its preparation
CN1333196A (zh) * 2000-07-13 2002-01-30 陈瑾惠 磷酸钙盐水泥和用途及制法
CN1378464A (zh) * 1999-12-09 2002-11-06 H·C·罗伯特·马泰斯·斯蒂夫腾 用镁盐稳定的透钙磷石水硬性胶凝材料
WO2008102214A2 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 Ghassemian Pour Bavandi, Madjid Endodontic filling material
CN101472564A (zh) * 2006-06-22 2009-07-01 比奥米瑞斯公司 高性能网状弹性基质
CN101489518A (zh) * 2006-06-30 2009-07-22 斯蒂克技术公司 纤维增强的复合材料及其制备方法
CN102316911A (zh) * 2009-02-10 2012-01-11 阿祖瑞博有限公司 基于三斜磷钙石以及其它生物活性钙和硅化合物的组合的骨再生材料

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5281265A (en) * 1992-02-03 1994-01-25 Liu Sung Tsuen Resorbable surgical cements
US5817326A (en) * 1995-12-01 1998-10-06 The Regents Of The University Of California Processing of hydroxylapatite coatings on titanium alloy bone prostheses
US6296667B1 (en) * 1997-10-01 2001-10-02 Phillips-Origen Ceramic Technology, Llc Bone substitutes
DE19813614A1 (de) 1998-03-27 1999-09-30 Merck Patent Gmbh Bio-Zemente mit verbesserten Eigenschaften
US7094282B2 (en) * 2000-07-13 2006-08-22 Calcitec, Inc. Calcium phosphate cement, use and preparation thereof
DE10032220A1 (de) 2000-07-03 2002-01-24 Sanatis Gmbh Magnesium-ammonium-phosphat-Zemente, deren Herstellung und Verwendung
US6476082B1 (en) 2000-08-17 2002-11-05 Magline, Inc. Magnesium ammonium phosphate hexahydrate slurry
DE10057616B4 (de) * 2000-11-21 2006-09-14 Stryker Trauma Gmbh Verfahren zum Mischen und Applizieren von fließfähigem Knochenzement sowie Mischvorrichtung für Knochenzement
DE102004012411A1 (de) * 2004-03-13 2005-09-29 Dot Gmbh Kompositmaterialien auf der Basis von Polykieselsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
CN1298395C (zh) 2004-04-23 2007-02-07 清华大学 一种钙磷盐基骨修复材料及其制备方法
EP1742680B1 (en) * 2004-04-27 2012-10-24 Kyphon SÀRL Bone substitute compositions and method of use
CN1302821C (zh) * 2005-08-26 2007-03-07 清华大学 可在体内降解成孔的磷酸钙骨水泥的制备方法
GB0705792D0 (en) * 2007-03-26 2007-05-02 Orthogem Ltd Magnesium oxide cement
CN101057979B (zh) * 2007-04-03 2010-06-09 暨南大学 可注射自固化磷酸钙骨组织修复材料及其制备方法与应用
EP2170245B1 (de) 2007-06-06 2012-11-28 InnoTERE GmbH Implantatmaterial auf basis eines hydraulischen zements sowie dessen verwendung
WO2010055483A2 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Engqvist Haakan Hydraulic cements, methods and products
US20100196514A1 (en) * 2009-02-02 2010-08-05 Chung Shan Medical University Calcium silicate-based composite cement and methods for the preparation
IT1396984B1 (it) * 2009-12-17 2012-12-20 Merello Un cemento osseo calciofosfato, procedimento per la sua preparazione e suoi usi
US20110151027A1 (en) * 2009-12-21 2011-06-23 Theodore D Clineff Strontium-doped calcium phosphate bone graft materials
KR102160719B1 (ko) 2012-01-31 2020-09-29 더유니버시티오브톨레도 주사성, 생분해성 골시멘트 및 이를 제조 및 사용하는 방법

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997023428A1 (en) * 1995-12-21 1997-07-03 Hadasit Medical Research Services & Development Company Ltd. Bone graft substitute and its preparation
CN1378464A (zh) * 1999-12-09 2002-11-06 H·C·罗伯特·马泰斯·斯蒂夫腾 用镁盐稳定的透钙磷石水硬性胶凝材料
CN1333196A (zh) * 2000-07-13 2002-01-30 陈瑾惠 磷酸钙盐水泥和用途及制法
CN101472564A (zh) * 2006-06-22 2009-07-01 比奥米瑞斯公司 高性能网状弹性基质
CN101489518A (zh) * 2006-06-30 2009-07-22 斯蒂克技术公司 纤维增强的复合材料及其制备方法
WO2008102214A2 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 Ghassemian Pour Bavandi, Madjid Endodontic filling material
CN102316911A (zh) * 2009-02-10 2012-01-11 阿祖瑞博有限公司 基于三斜磷钙石以及其它生物活性钙和硅化合物的组合的骨再生材料

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AHMED H.TOUNY ET AL.: "Hydrolysis of monetite/chitosan composites in a-MEM and SBF solutions", 《JOURNAL OF MATERIALS SCIENCE: MATERIAL MEDICINE》 *
C.C.SILVA ET AL.: "Microwave preparation, structure and electrical properties of calcium-sodium-phosphate biosystem", 《JOURNAL OF NON-CRYSTALLINE SOLIDS》 *
SAMAR J. KALITA ET AL.: "Nanocrystalline hydroxyapatite bioceramic using microwave radiation: Synthesis", 《MATERIALS SCIENCE AND ENGINEERING C》 *

Also Published As

Publication number Publication date
MX351724B (es) 2017-10-26
US20150005392A1 (en) 2015-01-01
KR102160719B1 (ko) 2020-09-29
JP2020022773A (ja) 2020-02-13
US20180369445A1 (en) 2018-12-27
EP2809364A4 (en) 2016-01-27
CA2863381C (en) 2021-11-16
MX2014009213A (es) 2015-06-05
US10052402B2 (en) 2018-08-21
JP6989148B2 (ja) 2022-01-05
EP2809364B1 (en) 2017-11-01
AU2013215158A1 (en) 2014-08-28
US10342893B2 (en) 2019-07-09
AU2013215158B2 (en) 2016-06-16
AU2016204525A1 (en) 2016-07-14
CN107296977B (zh) 2021-03-23
WO2013116457A1 (en) 2013-08-08
BR112014018834A2 (zh) 2017-06-20
KR20140129058A (ko) 2014-11-06
AU2017232233A1 (en) 2017-10-12
CA2863381A1 (en) 2013-08-08
JP2015505511A (ja) 2015-02-23
AU2016204525B2 (en) 2017-07-13
EP2809364A1 (en) 2014-12-10
US20160199533A1 (en) 2016-07-14
CN104837512B (zh) 2017-06-23
US20160199532A1 (en) 2016-07-14
CN104837512A (zh) 2015-08-12
JP6220350B2 (ja) 2017-10-25
JP2018038823A (ja) 2018-03-15
AU2017232233B2 (en) 2019-05-02
US10052403B2 (en) 2018-08-21
BR112014018834A8 (pt) 2017-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104837512B (zh) 可注射的、生物可降解的骨接合剂及其制造和使用方法
Ostrowski et al. Magnesium phosphate cement systems for hard tissue applications: a review
Bohner Design of ceramic-based cements and putties for bone graft substitution
Chow et al. A natural bone cement—A laboratory novelty led to the development of revolutionary new biomaterials
Jansen et al. Injectable calcium phosphate cement for bone repair and implant fixation
TWI399226B (zh) 外科用骨水泥及其製造方法
KR20030084891A (ko) 반응성 칼슘포스페이트 나노입자를 함유하는 생체적합성시멘트, 그 제조방법 및 용도
JP2007537843A (ja) バリウムアパタイト造影剤を含む整形外科セメント
JP2007501845A (ja) 歯科用セメントや関連した骨セメントに使用するホスホシリケートスラリーを得るための方法と製造物
Motameni et al. A review of synthesis methods, properties and use of monetite cements as filler for bone defects
CN100531805C (zh) 一种可注射自固化磷酸钙骨修复材料及其制备方法
Shih et al. In vivo evaluation of resorbable bone graft substitutes in beagles: histological properties
JP2018167016A (ja) 硬組織接合用接着剤、硬組織接合用接着剤キット、及び骨セメント
Chen et al. Calcium phosphate bone cements: their development and clinical applications
El-Maghraby et al. Preparation, structural characterization, and biomedical applications of gypsum-based nanocomposite bone cements
Bohner Designing ceramics for injectable bone graft substitutes
Ostrowski Fundamental study of degradable magnesium phosphate systems for hard tissue applications
de Almeida Pina Cements of doped calcium phosphates for bone implantation
Pina Sandra Cristina de

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant