CN107271345A

CN107271345A - 一种两法联合标定氧气透过量标准膜及其制备方法

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Publication number: CN107271345A
Application number: CN201710452697.XA
Authority: CN
Inventors: 孙会敏; 谢兰桂; 赵霞; 窦思红; 贺瑞玲
Original assignee: National Institutes for Food and Drug Control
Current assignee: National Institutes for Food and Drug Control
Priority date: 2017-06-15
Filing date: 2017-06-15
Publication date: 2017-10-20
Anticipated expiration: 2037-06-15
Also published as: CN107271345B

Abstract

本发明公开了一种两法联合标定氧气透过量标准膜及其制备方法。它包括如下步骤：1)对塑料薄膜取样，使用压差法和电量法协同标定所述塑料薄膜的氧气透过量，分别得到压差法氧气透过量数值和电量法氧气透过量数值；2)剔除压差法氧气透过量数值和电量法氧气透过量数值中的可疑值，剩余的压差法氧气透过量数值和电量法氧气透过量数值分别求其算数平均值或加权平均值，然后按不等精度数据加权方式计算，得到塑料薄膜的氧气透过量，即得到两法联合标定氧气透过量标准膜。本发明解决了不同方法测定的氧气透过量数值的溯源问题，应用两种方法联合标定氧气透过量标准膜；解决了压差法仪器精密度差的问题；标定的氧气透过量标准膜量值准确可靠。

Description

一种两法联合标定氧气透过量标准膜及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种两法联合标定氧气透过量标准膜及其制备方法。

背景技术

氧气透过量是药品包装材料阻隔性能的一个重要评价指标。氧气可以穿透塑料材质的药品包装材料，与包装内药品发生反应，显著缩短药品的有效期。药品包装材料要求具有较好的阻隔性能，减少进入包装的氧气量。《国家药包材标准》收载的药用塑料薄膜和硬片标准设有氧气透过量检查项。通过测定材料的氧气透过量也可评估材料阻隔氧气的性能，为药品选择合适的包装。目前，测定氧气透过量的分析方法依照原理可分为压差法和电量法。依据压差法测定的氧气透过量或依据电量法测定的氧气透过率，指的是在恒定温度和单位压力差下，在稳定透过时，单位时间内透过试样单位面积的气体体积。以标准温度和压力下的体积值表示，单位为cm³/m²·d·Pa。

市面上有进口和国产品牌的压差法测定仪和电量法测定仪。国内外关于压差法测定氧气透过量的分析方法标准有YBB00082003-2015，GB/T 1038-2000，ASTMD1434，ISO2556:2001，ISO15105-1，关于电量法测定氧气透过率的分析方法标准有YBB00082003-2015，GB/T 19789-2005，ASTMD3985，ISO15105-2。从以往的国际透氧比对数据和我国透氧比对数据看，不同实验室的氧气透过量数据离散程度较大，尤其是不同原理的氧气透过量数据差异更大。实验室间测量数据的显著差异显然不利于产品的质量分析与质量控制。减小实验室间氧气透过量数据的差异是检测药品包装材料阻隔性能的基本要求。

测量数据的差异与仪器硬件、软件、操作细节、计量和校准相关。仪器的可靠性和试验操作的准确性通常采用氧气透过量标准膜验证。另外，仪器检测器和功能元件随时间发生损耗和衰减，检测器信号易偏离原来的校准曲线，每隔一段时间采用标准膜校准或自检仪器，修正或检验校准曲线，可保证测试结果的准确性。事实上，统一量值的氧气透过量标准膜有利于减小实验间测量数据的差异。然而，至今未见这种量值统一氧气透过量标准膜的报道。

大多数仪器生产商提供氧气透过量校准膜，依据原理不同可分为压差法校准用氧气透过量校准膜和电量法校准用氧气透过量校准膜。这两类校准膜依照测定原理不同而分别赋值，理论依据是两种测定方法的测试条件不同，压差法测试时试样两侧压力为一个大气压，电量法测定时试样两侧压力相等，测定结果应有所不同。但事实上，两种测定方法尽管测试条件不同，它们的气体渗透驱动力却是一致，都为浓度梯度。导致数据差异的真正原因是压差法在测试过程中浓度梯度逐渐变小，而电量法的浓度梯度在测试过程中维持不变。所以，压差法测量数值往往小于电量法测量数值，这与国际比对和国内比对试验中数据存在差异情况相符。

压差法和电量法测定的氧气透过量是对试样在特定条件下透氧能力的评估，与试样实际阻隔氧气的能力呈一定的相关性。从实用角度考虑，若依据测定方法设置两种规格的氧气透过量校准膜不利于分析检验；从溯源角度考虑，美国标准物质管理局(NationalBureau of Standards，NBS)的SRM1470(standard reference material 1470)标准膜是应用最为广泛的氧气透过量标准膜，也是压差法和电量法的共同溯源物质。

发明内容

本发明的目的是提供一种两法联合标定氧气透过量标准膜及其制备方法，本发明氧气透过量标准膜适用于压差法和电量法仪器的校准和自检。

本发明提供的一种两法联合标定氧气透过量标准膜的制备方法，包括如下步骤：

1)对塑料薄膜取样，使用压差法和电量法协同标定所述塑料薄膜的氧气透过量，分别得到压差法氧气透过量数值和电量法氧气透过量数值；

2)剔除所述压差法氧气透过量数值和所述电量法氧气透过量数值中的可疑值，剩余的所述压差法氧气透过量数值和所述电量法氧气透过量数值分别求其算数平均值或加权平均值，然后按不等精度数据加权方式计算，得到所述塑料薄膜的氧气透过量，即得到两法联合标定氧气透过量标准膜。

上述的制备方法中，所述塑料薄膜选自聚酯薄膜、聚碳酸酯薄膜、聚丙烯薄膜、聚乙烯薄膜、镀层塑料薄膜和复合塑料薄膜中的至少一种；

所述协同标定之前对使用的仪器进行校准。

本发明中，所述协同标定指的是对同一块所述塑料薄膜既进行压差法又进行电量法测定；由多个有资质的实验室协作完成；每个协作标定机构测定2-20片所述塑料薄膜，由2个实验人员独立完成。

上述的制备方法中，步骤1)中还包括对所述塑料薄膜的取样进行均匀性检验的步骤；所述均匀性检验包括厚度均匀检验和透氧量均匀检验；

所述塑料薄膜的取样按照《标准物质定值原则和统计学原理》中均匀性检验项下取样数目的规定抽取代表性样品：所述塑料薄膜的取样记总体单元数为N，对于均匀性好的样品，当N>500时，抽取单元数不少于15个；

所述塑料薄膜的每个单元从整卷膜的差异部位取样。

本发明中，所述塑料薄膜的取样具体如下：总体单元数>500，抽取单元数为15个，每个单元重复测量3次；

所述塑料薄膜的每个单元从整卷膜的差异部位取样：根据ASTMD1898文件指出取样点的分布应顾及所述塑料薄膜的长度和宽度的代表性；具体的取样步骤如下：舍去膜材边缘破损的部分，舍去膜材的上下边缘(宽度方向)各5cm，将整卷薄膜裁切成相同尺寸的方形片(长宽各为15cm)。

上述的制备方法中，所述压差法和所述电量法的测试标准分别为YBB00082003-2015气体透过量测定法第一法压差法和第二法电量法；

所述压差法和所述电量法的测试的条件如下：实验环境的温度为21～25℃，相对湿度为45～55％，测试温度为21～25℃。

上述的制备方法中，采用Grubbs准则和Dixon准则剔除所述可疑值；

所述Grubbs准则：

其中，υ_p为每个测量值的残差，x_p为测量值，为所有测量值的平均值；

当|υ_p|λ_(α，n)×S时，则认为x_p含有疏失误差，应被剔除；其中S为测量值的标准偏差，λ_(α，n)是与测量次数n及给定的显著性水平α有关的数值，由λ_(α，n)数值表查得；；

所述Dixon准则采用极差法剔除所述可疑值。

上述的制备方法中，步骤1)中，采用科克伦法分别检验所述压差法氧气透过量数值和所述电量法氧气透过量数值的平均值间的等精度；

采用Grubbs准则或狄克逊准则检查所述压差法氧气透过量数值和所述电量法氧气透过量数值的平均值的测试界外值；

采用不等精度t检验检查所述压差法氧气透过量数值的平均值和所述电量法氧气透过量数值的平均值之间的一致性。

上述的制备方法中，步骤2)中还包括将剔除所述可疑值后的所述压差法氧气透过量数值和所述电量法氧气透过量数值构成新的测量数据，按Grubbs准则剔除可疑值；然后所述对新的测量数据进行正态检验的步骤，所述正态检验以观察测定数值的集中程度。

上述的制备方法中，步骤2)中还包括对所述塑料薄膜的氧气透过量进行不确定度分析的步骤；所述塑料薄膜的氧气透过量的不确定度具体包括标准物质的均匀性引起的不确定度、标准物质的稳定性引起的不确定度以及标准物质的协作标定过程带来的不确定度；所述不确定度分析是对标准膜的偏差估计。

本发明中，所述塑料薄膜的氧气透过量进行不确定度分析参照中国人民共和国国家计量技术规范JJF 1343-2012标准物质定值的通用原则及统计学原理进行。

本发明还提供了所述的方法标定得到的两法联合标定氧气透过量标准膜。

本发明所述两法联合标定氧气透过量标准膜应用于压差法和电量法仪器的校准和自检中。

本发明具有以下优点：

1、首次解决了不同方法测定的氧气透过量数值的溯源问题；

2、首次应用两种方法联合标定氧气透过量标准膜；

3、首次解决了压差法仪器精密度差的问题；

4、标定的氧气透过量标准膜量值准确可靠。

附图说明

图1为协标数据正态分布考察图。

图2为“协作单位-透氧量”单因子分析。

图3为“标定方法-透氧量”单因子分析。

具体实施方式

下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。

下述实施例中，F70测厚仪(Filmetrics公司)，N530气体透过率测定仪(广州标际技术有限公司)，OXTRAN-W 2/21气体透过率测定仪(MOCON公司)。聚酯薄膜(产品规格：长度1000m，宽度1m，厚度80μm，两侧覆保护膜，使用前需揭除两侧保护膜)，BK7厚度标准片(标示值为222.28μm，Filmetrics公司)，透氧量为0.01042ml/(pkg·day)的塑料膜(Mocon公司)，透氧量为11.2±2.1cm³/m²·0.1MPa·day的塑料膜(广州标际技术有限公司)，透氧量为4.7±1.1cm³/m²·0.1MPa·day的塑料膜(广州标际技术有限公司)

实施例1、两法联合标定氧气透过量标准膜的制备方法

1、取样及均匀性检验

抽取单元数：按《标准物质定值原则和统计学原理》中均匀性检验项下取样数目的规定抽取代表性样品。若记总体单元数为N，对于均匀性好的样品，当N>500时，抽取单元数不少于15个。本研究的总体单元数>500，抽取单元数为15个，每个单元重复测量3次。

取样点位置：抽取样品时，应从整卷膜的差异部位取样。ASTMD1898文件指出取样点的分布应顾及薄膜的长度和宽度的代表性。取样步骤：舍去膜材边缘破损的部分，舍去膜材的上下边缘(宽度方向)各5cm，将整卷薄膜裁切成相同尺寸的方形片(长宽各为15cm)。每一个单元格表示一片膜，每隔相同横向和纵向距离取6片膜视为一个单元，这6片膜被假设为均匀性良好。每个取样单元的横向和纵向间隔距离依据整卷膜的长度和宽度计算得到。

15个样品的取样代表性评价指标：横向位置得分100％，标纵向位置得分100％，结果表明该取样方案的代表性良好，适于评价整卷薄膜的均匀性。

2、厚度均匀性检验

测试前，扣除环境背景，用BK7标准片调节焦距。然后，从每个单元随机取出3片薄膜，共45片薄膜，薄膜按随机数测定其中间、上、下、左、右五个点的厚度，取平均厚度作为每片薄膜的厚度。15个单元薄膜厚度如表1所示。采用单因素方差分析评价样品的厚度均匀性，方差分析结果如表2和表3所示。

表1厚度均匀性实验结果

表2方差分析结果1

表3方差分析结果2

由表3可知F值(1.2)<F临界值(2.04)，表明样本组间差异不显著，说明整卷薄膜的厚度均匀。整卷薄膜的厚度平均值为82.27μm，相对标准偏差为0.61％，均匀性良好。

3、透氧量均匀性检验

经厚度均匀性实验确认整卷薄膜均匀后，测定代表性样品的透氧量，评价透氧量均匀性。测试前，用厂商提供的校准膜校准仪器，并用校准膜检验仪器，重复3次。当测量值与标示值相差小于3％，开始测试代表性样品。

从每个单元随机取出3片薄膜，共45片薄膜，按步骤2中薄膜随机数测定其透氧量。15个单元薄膜透氧量如表4所示。采用单因素方差分析评价样品的透氧量均匀性，方差分析结果如表5和表6所示。

表4透氧量均匀性实验结果

表5透氧量方差分析结果1

表6透氧量方差分析结果2

由表6可知F值(1.83)<F临界值(2.04)，表明组间差异不显著，说明整卷薄膜的厚度均匀。整卷薄膜的透氧量相对标准偏差为2.85％，均匀性良好。

4、压差法和电量法协同标定

1)实验条件及结果

使用压差法、电量法两种方法对薄膜进行标定，标定实验由多个有资质的实验室协作完成。每个协作标定机构测定10片薄膜，由2个实验人员独立完成。所有测量在正确校准仪器后进行，所有测量过程遵照作业指导书进行。实验室环境温度控制在(23±2)℃，湿度(50±5)％RH，测试条件：测试温度为23℃，测试方法标准为YBB00082003-2015气体透过量测定法第一法压差法和第二法电量法(等压法)。多家协作标定机构测试数据见表7。

表7协作标定机构测试数据汇总表

2)协标数据评估及标准值的确定

组内可疑值检验：

应用Grubbs准则和Dixon准则两种统计方法剔除协标测试组内可疑值。

首先应用Grubbs准则取舍可疑值。每个测量值的残差当|υ_p|λ_(α，n)×S时，则认为x_p含有疏失误差，应被剔除。λ_(α，n)是与测量次数n及给定的显著性水平α有关的数值。本研究中α为5％，n为10，因此λ_(0.，10)为2.29。各测试数据的统计汇总见表8。8组数据的残差仅有一个数据超过临界值，该数据将根据其他统计结果确定是否保留。

然后应用Dixon准则取舍可疑值。Dixon准则使用极差法剔除可疑值。表9至表16为应用Dixon准则检验可疑值结果。由上述统计结果可知，8组数据均符合要求，应予保留。综合两种统计方法的结果，所有数据应予保留。

表8Grubbs法取舍可疑值数据表

表9Dixon准则检验M01-压差法协标数据

表10Dixon准则检验M01-等压法协标数据

表11Dixon准则检验M02-压差法协标数据

表12Dixon准则检验M02-等压法数据

表13Dixon准则检验M03–等压法数据

表14Dixon准则检验M03-压差法数据

表15Dixon准则检验M04-压差法数据

表16Dixon准则检验M04-等压法数据

3)正态分布检验

如图1所示，对全部测试数据进行正态性检验，观察测试数据的集中程度。

上述图1正态分位数图显示，全部测试数据呈近似正态性分布。表17列出了正态拟合参数估计值。采用Shapiro-Wilk W法计算正态分布拟合优度，结果如表17-18所示。上述结果显示数据不呈正态分布，呈近似正态分布。

表171正态拟合-参数估计值列表

表17中对数似然＝148.317289436582

表18正态拟合-拟合优度检验(Shapiro-Wilk W检验法)

注：Ho＝数据来自正态分布。小p值(0.0005)拒绝Ho。

4)协标组数据统计描述

依据透氧量对协作单位-方法做单因子分析，依据透氧量对方法做单因子分析，直观观察测试数据的分布情况，如图2-3以及表19-20。

表19透氧量-协作单位单因子分析分位数统计表

表20透氧量-方法单因子分析分位数统计表

5)等精度检验

组间数据等精度检验：采用科克伦法检验各组平均值间是否等精度。分别计算压差法和等压法m组数据的各组n个数据的方差，再计算其中的最大方差与m个方差和之比：

压差法：

等压法：

根据所取显著性水平α，数据组数m，重复测定次数n，查科克伦检验临界值表，得临界值C_(0.05,4,10)＝0.6025，C_(0.01,4,10)＝0.6743。

压差法和等压法的C均小于C_(0.05,4,10)，表明被检验的两个方法的数据组没有离群值。

组间数据界外值检查：对同一种方法测定的结果检查各实验室测试平均值有无界外值。应用狄克逊准则对压差法的4组平均值(21.65，20.34，20.40，20.06)和等压法的4组平均值(20.37，20.65，20.28，20.74)进行统计检验，判断同一方法不同实验室是否有无界外值。

压差法：r₁＝0.18，r_n＝1，r₁<r_n，f_(0.05，4)＝0.829，r_n<f_(0.05，4)，说明四个平均值没有离群值，表明四个平均值均应予以保留。

等压法：r₁＝0.20，r_n＝0.20，r₁<r_n，f_(0.05，4)＝0.829，r_n<f_(0.05，4)，表明四个平均值没有离群值，4组数据的平均值均应予以保留。

对两种方法测定的结果检查平均值是否一致。两种方法(压差法，等压法)的统计描述如表21所示。

表21两种方法测定透氧值的均值与标准差

两种方法测得透氧量的方差分析和t检验结果见表22和表23。结果表明本发明压差法与等压法测定的平均值基本一致。

表22两种方法测得透氧值的方差分析

表23两种方法测得透氧值的t检验

8)标准值的确定

依据方法对测试数据取算数平均值。结果如表24所示，两种方法测试结果的平均值按不等精度数据加权方式计算薄膜的氧气透过量。定义W_i为权，W_i正比于即权与测量的方差成反比，即精密度高的测量结果比较可靠，应给予更大的重视。

表24 8组测量数据的权列表

加权平均值计算如下：

加权平均值的标准偏差计算如下：

(其中为单一方法的平均值，为两种方法的平均值)

加权平均值的不确定度为：

其中，t_∝(m-1)是显著性水平为α，自由度为m-1的t值。

5、不确定度分析

透氧标准膜协作标定结果的不确定度由3部分组成，分别为：标准物质的均匀性引起的不确定度，标准物质的稳定性引起的不确定度，以及标准物质的协作标定过程带来的不确定度。

1)均匀性引入的不确定度

u_bb是由均匀性引入的不确定度；

S_bb是组间标准偏差；

是组间方差；

是组内方差；

n是组内测量次数。

2)稳定性引入的不确定度

此处的稳定性为长期稳定性，稳定性引入的不确定度计算公式如下：

u_s是由稳定性引入的不确定度；

S(β₁)是回归系数β₁的标准偏差；

X为给定的保存期限。

由于长期稳定性的积累数据不足，暂不计算该部分不确定度，待数据充分时再计算该部分数据。

3)协作标定过程引入的不确定度

协作标定过程引入的不确定度分为两个部分：第一部分是按统计方法计算出的不确定度。第二部分是通过对测量影响因素的分析，以非统计分析的方法评定的不确定度。

不确定度的A类评定：

不确定度的A类评定由协标数据计算得到。

不确定度的B类评定：

B类标准不确定度包括电量法和压差法的不确定度。电量法(等压法)引入的不确定度来源分析与计算如下：

库伦传感器引入的不确定度为±0.005cm³/m²·day或1％，假设属于均匀分布，由此引入的相对标准不确定u_rel1为：

温度引入的不确定度为±0.5℃，实验温度为23℃，假设属于均匀分布，由此引入的相对标准不确定u_rel2为：

透过面积引入的不确定度极小，根据不确定分析要求，不予考虑。

由此电量法引入的相对不确定度为

压差法引入的不确定度来源分析与计算如下：

下腔体积(V)引入的相对标准不确定度u_rel(V)：

下腔体积V产生的不确定度来源于下腔体积测量引起的不确定度，由厂家提供下腔直径Φ为1.5cm，高H为3cm，用游标卡尺测得，游标卡尺允许的最大测量误差为±0.02mm，假设为均匀分布，由此引入的相对测量不确定度为：

透过面积(S)引入的相对标准不确定度u_rel(S)：

透过面积S产生的不确定度来源于试样试验面积测量引入的不确定度，试样试验面积为圆形，由厂家提供试验直径Φ为80mm，用游标卡尺测得，游标卡尺允许的最大测量误差为±0.02mm，假设为均匀分布，由此引入的相对测量不确定度为：

温度(T)引入的相对标准不确定度u_rel(T)：

试验温度T产生的不确定度来源于设备校准引入的不确定度u_T1和显示设备精度引入的不确定度u_T2。校准证书给出设备校准的扩展不确定度U为0.5℃，扩展因子k为2，故可以得出u_T1；显示设备精度为±0.1℃，假设为均匀分布，由此可以得出u_T2。

氧气纯度引入的不确定度u_rel(O2)：

试验中使用的氧气纯度不低于99.999％，由此产生的测量误差最大为0.001％，假设为均匀分布，由此引入的氧气透过量测定结果的相对不确定度为：

由此压差法引入的相对不确定度为

汇总由电量法和压差法引入的B类相对标准不确定度如下：

u_relB＝0.018

B类标准不确定度为0.018×20.44＝0.37

协作标定过程中的不确定度(u_char)：

合成标准不确定度：合成标准不确定度计算如下：

式中u_CRM为标准物质的合成标准不确定度；

U_bb为标准物质的不均匀引起的不确定度；

u_s为标准物质的不稳定引起的不确定度；

u_char为标准物质的协作标定过程带来的不确定度。

标准值的扩展不确定度：

标准物质透氧量值的扩展不确定度U_CRM计算如下：

U_CRM＝k×u_CRM＝2×0.64＝1.28

式中k为包含因子，一般k＝2，对应的置信概率为95％。

4)协作标定结果的表示

协作标定结果表示为y±U_CRM，y为透氧标准膜的透氧量标准值，U_CRM为该标准值的扩展不确定度。

y±U_CRM＝Y±U_CRM＝20.53±1.28

由上述标定即得到两法联合标定氧气透过量标准膜。

Claims

1.一种两法联合标定氧气透过量标准膜的制备方法，包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述塑料薄膜选自聚酯薄膜、聚碳酸酯薄膜、聚丙烯薄膜、聚乙烯薄膜、镀层塑料薄膜和复合塑料薄膜中的至少一种；

所述协同标定之前对使用的仪器进行校准。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中还包括对所述塑料薄膜的取样进行均匀性检验的步骤；所述均匀性检验包括厚度均匀检验和透氧量均匀检验；

所述塑料薄膜的每个单元从整卷膜的差异部位取样。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述压差法和所述电量法的测试标准分别为YBB00082003-2015气体透过量测定法第一法压差法和第二法电量法；

5.根据权利要求1-4中任一项所述的制备方法，其特征在于：采用Grubbs准则和Dixon准则剔除所述可疑值；

所述Grubbs准则：

当|υ_p|＞λ_(α，n)×S时，则认为x_p含有疏失误差，应被剔除；其中S为测量值的标准偏差，λ_(α，n)是与测量次数n及给定的显著性水平α有关的数值，由λ_(α，n)数值表查得；

所述Dixon准则采用极差法剔除所述可疑值。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，采用科克伦法分别检验所述压差法氧气透过量数值和所述电量法氧气透过量数值的平均值间的等精度；

7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于：步骤2)中还包括将剔除所述可疑值后的所述压差法氧气透过量数值和所述电量法氧气透过量数值构成新的测量数据，按Grubbs准则剔除可疑值；然后所述对新的测量数据进行正态检验的步骤。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其特征在于：步骤2)中还包括对所述塑料薄膜的氧气透过量进行不确定度分析的步骤。

9.权利要求1-8中任一项所述的制备方法标定得到的两法联合标定氧气透过量标准膜。

10.权利要求9中所述两法联合标定氧气透过量标准膜在压差法和电量法仪器的校准和自检中的应用。