CN107261200A - 一种壳聚糖‑纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种壳聚糖‑纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料及其制备方法，其原料以重量份计包括：壳聚糖1～16份、纳米锂藻土0.6～20份、焦磷酸钠0.1～0.5份、增塑剂1.2～3.5份、保湿剂8.5～20份、水67～85份。本发明凝胶敷料制备工艺简单，生产成本低廉，将壳聚糖与无毒性的纳米锂藻土结合，使得产品具有良好的生物相容性、止血抗菌和保湿性能的同时，还能有效预防伤口脂肪液化，促进伤口快速愈合，对于慢性难愈合或烧烫伤创面的护理效果尤其显著。

Description

一种壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料及其制备方法

技术领域

本发明属于医用伤口敷料技术领域，具体涉及一种壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料及其制备方法。

背景技术

伤口按时间分类可以分为急性伤口和慢性伤口，按受伤累及皮肤深度来划分，又可以分为浅层伤口和全层伤口。导致伤口延迟愈合的原因，内在因素主要与患者的年龄、自体敏感度、营养状况、糖尿病等因素有关，外在因素可能与伤口的损伤程度、感染情况、以及脂肪液化等情况有关系。所以要避免伤口的延迟愈合，必须遵循一定的伤口护理原则，首先我们要控制和减少影响伤口愈合的因素，同时要维持局部伤口的正常生理环境，而这样的要求是传统的干性愈合理论及其敷料所不能满足的。1962年，英国的WINTER博士通过动物实验证明，湿性环境下伤口愈合速度比干性愈合快1倍；1981年，加州大学外科系发现血管增生与伤口含氧量有关，含氧量越低，增生速度越快；1990年，再次证实湿性环境对伤口愈合的重要性；直到2000年8月，美国FDA在新颁布的行业指南中正式指出，保持创面湿润环境是标准的伤口处理方法。现代创面护理的发展方向也早已上升到了湿性愈合阶段。传统的敷料用于伤口主要发挥隔离和抑菌作用，但常常导致伤口干燥、破坏健康的生长因子且容易粘连在新生组织上，在敷料去除时会导致伤口的二次创伤，因此，理想的医用伤口敷料除了具备细菌阻隔作用外，还必须具备良好的保湿性能。

壳聚糖是一种天然的阳离子多糖，由于它独特的物理特性，足以模拟人体皮肤组织的生理环境，并且直接干预到了创面愈合的三个阶段，因此对创面起到了很好的促愈合、防粘连、防感染、止血、抑制疤痕形成等作用。以天然壳聚糖为原料的伤口敷料国内外已有不少专利和文献报道，如申请号为CN201410340635.6的发明专利申请公开了海藻酸钠-羧甲基纤维素钠-壳聚糖伤口敷料，该敷料具有较好的安全性和生物相容性，能维持湿润的伤口环境、低粘附等，但是这种敷料的透气率、吸水率、拉伸强度等物理性能仍较差，使得伤口愈合速度较慢，增加了伤口感染的几率而出现伤口液化的症状。

近年研究表明，药物包封在微/纳米载体中，有良好的缓、控释作用，将纳米材料引入壳聚糖伤口敷料，可明显提高敷料的物理性能，使敷料的抗菌保湿效果发挥至最佳。中南民族大学专利申请(CN201510586906.0)公开了一种羟丁基壳聚糖/氧化海藻酸钠/纳米银复合水凝胶敷料，该敷料采用纳米银使得敷料孔隙率高、空隙致密均匀，具有良好的透气率、吸水率、拉伸强度，能够预防细菌、病毒、真菌等感染，具有良好的抗菌抗病毒和消炎作用。但是银是重金属元素，在应用于大面积的烧伤或儿科时，由于银离子的富集会导致伤口发黑等中毒现象，因此临床上不宜长期使用。另外由于纳米银颗粒的脱落率、释放动力学、人体最大限制使用面积及累计使用时间、纳米银的安全阈值等均有待进一步研究，这就限制了纳米银敷料的进一步推广使用。

为此，急需研发一种透气率、吸水率等物理性能较好、愈合速度快且无毒性的伤口敷料。

发明内容

针对现有技术存在的上述问题，本发明提供一种壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料及其制备方法，该凝胶敷料制备工艺简单，生产成本低廉，将壳聚糖与无毒性的纳米锂藻土结合，使得产品具有良好的生物相容性、止血抗菌和保湿性能的同时，还能有效预防伤口脂肪液化，促进伤口快速愈合，对于慢性难愈合或烧烫伤创面的护理效果尤其显著。

本发明采取的技术方案为：一种壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料，以重量份计，包括以下原料：壳聚糖1～16份、纳米锂藻土0.6～20份、焦磷酸钠0.1～0.5份、增塑剂1.2～3.5份、保湿剂8.5～20份、水67～85份。

本发明中壳聚糖、纳米锂藻土以及其他成分之间是相互关联、协同作用的，比单独作用具有更加优异的物理性能。其中纳米锂藻土是一种人工合成的硅酸镁锂无机粘土，具有无毒、耐高温和良好的生物相容性及抗菌性能，其结构与天然蒙脱石类似，为2：1层状硅酸盐结构，在水中能够快速地剥离分散成单片层，形成无色透明的胶体分散液，其片层粒径具有单分散性，片层直径约25～30nm，厚度约1～2nm。本发明引入纳米锂藻土，使得凝胶敷料具有透气网状结构的高分子纳米层，将创面封闭形成一个理想的湿性愈合环境，一方面，它隔绝了空气中的细菌及水，维持创面局部低氧状态，有利于坏死组织的溶解，加速清创，促进毛细血管的生长以及细胞的分化和移行；另一方面，带阳离子的壳聚糖与阴离子的血红蛋白相吸引，聚集形成血栓起到了止血的作用，同时渗出液中大量的活性物质被保留下来，使生长因子充分发挥作用，促进了肉芽组织的生长和上皮细胞的爬行，多余的水分以水蒸汽的形式排出，保证了创面局部的适度湿润，有效避免换药时创面与敷料之间发生粘连，损伤新生肉芽，减少疼痛。该凝胶伤口敷料还能抑制Ⅰ型骨胶原的产生，促愈的同时减少了伤口的收缩，减小了疤痕的形成，使愈合后的创面更加平整光洁。

优选地，一种壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料，以重量份计，包括以下原料：壳聚糖3份、纳米锂藻土10份、焦磷酸钠0.5份、增塑剂1.5份、保湿剂15份、水80份。

优选地，所述增塑剂为质量分数比3:2～5的羧甲基纤维素钠和透明质酸的混合物。

优选地，所述保湿剂为甘油、丙二醇、甘露醇、聚乙二醇、泊洛沙姆中的一种或几种。

本发明还公开了上述壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料的制备方法，包括如下步骤：1)按比例称取各种原料；2)取部分水加入醋酸配制成一定浓度的醋酸水溶液，将壳聚糖溶于醋酸水溶液中，加入增塑剂和保湿剂，搅拌均匀，得到壳聚糖溶液；3)向剩余水中加入纳米锂藻土配制成纳米锂藻土水溶液，再加入焦磷酸钠搅拌均匀后与步骤2)壳聚糖溶液混合，得到均一复合凝胶；4)将步骤3)制备得到的复合凝胶分装、灭菌即可。

优选地，步骤3)中，所述纳米锂藻土水溶液中纳米锂藻土的质量分数为10％～20％。

优选地，步骤2)中，醋酸水溶液浓度为1～3％。

优选地，步骤2)中，壳聚糖的脱乙酰度为95％以上。

优选地，步骤2)、3)所述溶液分别在温度5～25℃，转速150～200rpm条件下搅拌2～30min。

上述敷料制备条件所取的范围是本发明发明人通过大量试验确定的，使得本发明敷料与现有技术相比，具有如下有益效果：1、本发明采用壳聚糖、纳米锂藻土等作为原材料，简单易得，制备工艺简单，成本低廉；2、本发明引入纳米锂藻土，改善了伤口敷料产品理化性能，使得凝胶敷料具有透气网状结构的高分子纳米层，将创面封闭形成一个理想的湿性愈合环境，加快细胞的有丝分裂，保持伤口局部湿润，不会形成干痂，避免二次损伤，减少疼痛，同时降低感染几率，将产品细菌阻隔和保湿作用发挥至最佳；3、由于纳米锂藻土尺寸小、比表面积大，在产品制备过程中纳米锂藻土与基体材料之间会产生强烈的界面相互作用，使得产品既具有较好的安全性和生物相容性，又具有止血、促进毛细血管生长、保留渗出液中活性物质等特点，保证了创面的适度湿润，避免伤口粘连，减少疼痛并使愈合后的创面更加平整光洁；4、本发明产品能够有效预防伤口脂肪液化，使伤口愈合速度更快，对于慢性难愈合或烧烫伤创面的护理效果尤其显著。

附图说明

图1为原料中不同锂藻土含量的凝胶敷料的透气率。图中，横坐标为纳米锂藻土的含量，纵坐标为透气率(％)。

图2为原料中不同锂藻土含量的凝胶敷料6h后的保液量。图中，横坐标为纳米锂藻土的含量，纵坐标为保液量(g/g)。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

一种壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料，以重量份计，包括以下原料：壳聚糖3份、纳米锂藻土10份、焦磷酸钠0.5份、增塑剂1.5份、保湿剂15份、水80份。

所述增塑剂为质量分数比3:3的羧甲基纤维素钠和透明质酸的混合物。

所述保湿剂为甘油。

该伤口敷料的制备方法，包括如下步骤：

1)按比例称取各种原料；

2)取部分水加入醋酸配制成浓度为1％的醋酸水溶液，将壳聚糖溶于醋酸水溶液中，加入增塑剂和保湿剂，在温度15℃，转速200rpm条件下搅拌5min，得到壳聚糖溶液，壳聚糖的脱乙酰度为95％以上；

3)向剩余水中加入纳米锂藻土配制成质量分数为15％的纳米锂藻土水溶液，再加入焦磷酸钠在温度10℃，转速200rpm条件下搅拌5min后与步骤2)壳聚糖溶液混合，得到均一复合凝胶；

4)将步骤3)制备得到的复合凝胶分装、灭菌即可。

实施例2

本实施例与实施例1的区别仅在于：该伤口敷料的制备方法，包括如下步骤：

1)按比例称取各种原料；

2)取部分水加入醋酸配制成浓度为2％的醋酸水溶液，将壳聚糖溶于醋酸水溶液中，加入增塑剂和保湿剂，在温度10℃，转速150rpm条件下搅拌2min，得到壳聚糖溶液，壳聚糖的脱乙酰度为95％以上；

3)向剩余水中加入纳米锂藻土配制成质量分数为10％的纳米锂藻土水溶液，再加入焦磷酸钠在温度15℃，转速180rpm条件下搅拌15min后与步骤2)壳聚糖溶液混合，得到均一复合凝胶；

4)将步骤3)制备得到的复合凝胶分装、灭菌即可。

实施例3

本实施例与实施例1的区别仅在于：该伤口敷料的制备方法，包括如下步骤：

1)按比例称取各种原料；

2)取部分水加入醋酸配制成浓度为3％的醋酸水溶液，将壳聚糖溶于醋酸水溶液中，加入增塑剂和保湿剂，在温度5℃，转速200rpm条件下搅拌30min，得到壳聚糖溶液，壳聚糖的脱乙酰度为95％以上；

3)向剩余水中加入纳米锂藻土配制成质量分数为20％的纳米锂藻土水溶液，再加入焦磷酸钠在温度25℃，转速160rpm条件下搅拌20min后与步骤2)壳聚糖溶液混合，得到均一复合凝胶；

4)将步骤3)制备得到的复合凝胶分装、灭菌即可。

实施例4

本实施例与实施例1的区别仅在于：壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料，以重量份计，包括以下原料：壳聚糖5份、纳米锂藻土2份、焦磷酸钠0.2份、增塑剂2.0份、保湿剂20份、水67份。

所述增塑剂为质量分数比3:2的羧甲基纤维素钠和透明质酸的混合物。

所述保湿剂为丙二醇。

实施例5

本实施例与实施例1的区别仅在于：壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料，以重量份计，包括以下原料：壳聚糖16份、纳米锂藻土5份、焦磷酸钠0.1份、增塑剂2.5份、保湿剂9份、水75份。

所述增塑剂为质量分数比3:4的羧甲基纤维素钠和透明质酸的混合物。

优选地，所述保湿剂为甘露醇。

实施例6

本实施例与实施例1的区别仅在于：壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料，以重量份计，包括以下原料：壳聚糖15份、纳米锂藻土15份、焦磷酸钠0.3份、增塑剂3.5份、保湿剂10份、水70份。

所述增塑剂为质量分数比3:5的羧甲基纤维素钠和透明质酸的混合物。

所述保湿剂为聚乙二醇。

实施例7

本实施例与实施例1的区别仅在于：壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料，以重量份计，包括以下原料：壳聚糖10份、纳米锂藻土20份、焦磷酸钠0.1份、增塑剂1.2份、保湿剂8.5份、水85份。

所述增塑剂为质量分数比3:3的羧甲基纤维素钠和透明质酸的混合物。

优选地，所述保湿剂为泊洛沙姆。

对比例1

与实施例1的区别仅在于：壳聚糖13份、焦磷酸钠0.5份、增塑剂1.5份、保湿剂15份、水80份。

对比例2

与实施例1的区别仅在于：用海藻酸钠替换纳米锂藻土。

对比例3

与实施例1的区别仅在于：用角蛋白替换纳米锂藻土。

一、材料性能测试

以透气率和保液量作为检测敷料性能的指标，对实施例1-7以及对比例1-3制备的伤口敷料分别进行了测试，测试结果见表1及附图1-2。

表1伤口敷料的性能指标测试结果

由上述试验结果可知，实施例1-7的伤口敷料较对比例1-3的伤口敷料综合性好，且显著优于国内外著名凝胶伤口敷料产品。其中实施例1-3的区别仅在于制备方法不同，其透气率、保液量相差不大，表明采用本发明原料在本发明范围内制备的伤口敷料都属于本发明最优的制备方法，且各制备方法对本发明敷料的透气率、保液量的影响不大，因此本发明实施例的制备方法并不能作为本发明的进一步限定。将实施例1-7与对比例1-3的透气率及6h保液量数据制成图表(如附图1-2)，由图可知，透气率随着敷料中纳米锂藻土含量的增加而降低，保液量随着锂藻土含量的增加而增加，其中实施例1(锂藻土含量为9％)的综合性能最佳；对比例1敷料6h后的保液量为3.3，12h后的保液量低于3，表明当原料中不含纳米锂藻土时，伤口不能长时间保持理想的湿润环境，易形成干痂造成皮肤二次损伤。对比例2-3的数据表明，加入海藻酸钠、角蛋白能在一定程度上改善敷料的性能，但是其效果远不及向敷料中掺入纳米锂藻土。

二、动物实验

取健康50只SD大鼠，随机平均分为10组，戊巴比妥麻醉(30mg/kg)，在其背部脊柱一侧旁开1cm，利刀全层切除皮肤，形成面积3cm²的圆形全层皮肤切除创面，对侧对称部位皮肤作为正常自身对照。将实施例1-7以及对比例1-3的敷料贴合于创面，使敷料与创面紧密贴合。观察大鼠创面恢复情况。

现象：实施例1-7敷料对应的大鼠创面1-3分钟，出血逐渐停止，6h创面有所缩小，可见新生肉芽组织生成，伤后5-7d时，95％以上的创面愈合，在受伤至痊愈后未见明显细菌感染情况，且无脂肪液化现象发生，痊愈后创面平整。对比例1敷料对应的大鼠创面20分钟出血逐渐停止，6d创面有所缩小，伤后30d时，90％以上的创面愈合，在受伤至痊愈后少量细菌感染情况，出现小面积脂肪液化，痊愈后创面处有明显疤痕。对比例2敷料对应的大鼠创面12分钟出血逐渐停止，4d创面有所缩小，伤后23d时，90％以上的创面愈合，在受伤至痊愈后少量细菌感染情况，出现小面积脂肪液化，痊愈后创面处有细微疤痕。对比例3敷料对应的大鼠创面10分钟出血逐渐停止，3d创面有所缩小，伤后21d时，90％以上的创面愈合，在受伤至痊愈后未见明显细菌感染情况，无脂肪液化现象发生，痊愈后创面处有细微疤痕。由此可见：本发明实施例1-7伤口敷料较对比例1-3伤口敷料的止血速度以及伤口恢复速率更快，创面恢复状况更好，愈合后的创面更加平整光洁。

免疫组织化学染色观察：大鼠创面贴合实施例1伤口敷料5d后，对大鼠进行HE染色组织切片，切片中鼠真皮成纤维细胞大量分泌Ⅰ型胶原蛋白，胶原纤维排列紧密，染色呈褐色，Ⅰ型胶原蛋白与组织细胞交错分布，表明皮肤组织愈合良好，也即采用实施例1伤口敷料能使鼠皮肤创面恢复状况良好。

另外还对实施例1-7的伤口敷料进行了细胞毒性、急性试验、皮肤刺激以及致敏试验，结果：在细胞毒性试验中显示本发明敷料无潜在的细胞毒性，在急性试验，皮肤刺激和皮肤致敏试验中均无不良反应。

尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (9)

1.一种壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料，其特征在于，以重量份计，包括以下原料：壳聚糖1～16份、纳米锂藻土0.6～20份、焦磷酸钠0.1～0.5份、增塑剂1.2～3.5份、保湿剂8.5～20份、水67～85份。

2.根据权利要求1所述的一种壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料，其特征在于，以重量份计，包括以下原料：壳聚糖3份、纳米锂藻土10份、焦磷酸钠0.5份、增塑剂1.5份、保湿剂15份、水80份。

3.根据权利要求1所述的一种壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料，其特征在于，所述增塑剂为质量分数比3:2～5的羧甲基纤维素钠和透明质酸的混合物。

4.根据权利要求1所述的一种壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料，其特征在于，所述保湿剂为甘油、丙二醇、甘露醇、聚乙二醇、泊洛沙姆中的一种或几种。

5.权利要求1～4任一所述的一种壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：1)按比例称取各种原料；2)取部分水加入醋酸配制成一定浓度的醋酸水溶液，将壳聚糖溶于醋酸水溶液中，加入增塑剂和保湿剂，搅拌均匀，得到壳聚糖溶液；3)向剩余水中加入纳米锂藻土配制成纳米锂藻土水溶液，再加入焦磷酸钠搅拌均匀后与步骤2)壳聚糖溶液混合，得到均一复合凝胶；4)将步骤3)制备得到的复合凝胶分装、灭菌即可。

6.根据权利要求5所述的一种壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于，步骤3)中，所述纳米锂藻土水溶液中纳米锂藻土的质量分数为10％～20％。

7.根据权利要求5所述的一种壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于，步骤2)中，醋酸水溶液浓度为1～3％。

8.根据权利要求5所述的一种壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于，步骤2)中壳聚糖的脱乙酰度为95％以上。

9.根据权利要求5所述的一种壳聚糖-纳米锂藻土复合凝胶伤口敷料的制备方法，其特征在于，步骤2)、3)所述溶液分别在温度5～25℃，转速150～200rpm条件下搅拌2～30min。