CN107243085A - 一种体内降解时间可控的止血材料及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种体内降解时间可控的止血材料及其制备方法，该止血材料由淀粉、硫酸软骨素和天冬酰胺经三偏磷酸钠、京尼平交联制备而成；其中，通过控制天冬酰胺相对于淀粉的重量百分含量可以调节控制该止血材料在生物体内的降解时间。本发明提供的止血材料生物相容性高，具有显著的止血作用，可以用作止血材料，具备止血、可降解、生物相容的效果；最为关键的是，本发明止血材料在体内降解时间可控，通过改变原料配方中天冬酰胺相对于淀粉的重量百分含量可以分别获得在体内1个、2个、3个星期降解的止血材料，可以满足临床需求。本发明止血材料的制备工艺简单，工序少，在大生产中可以显著降低人工和时间成本。

Description

一种体内降解时间可控的止血材料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物材料领域，具体涉及一种体内降解时间可控的止血材料及其制备方法。
背景技术
一般外科手术和外伤都会形成有血创面，期间会有大量血液流失，良好的止血技术是保证手术成功的关键。对于血流量丰富、脆性大的实质性脏器如脑、肝脏、肾脏和脾脏等创面进行机械性止血易造成其组织损伤、针眼出血或裂口出血，严重的甚至影响器官的功能。
对此，国内外一直致力于研制对实质脏器创面迅速止血并且对其功能影响小、生物相容性好的止血材料。目前以分子筛吸水机理止血的血液因子浓缩类止血产品在临床上和军事上发挥重要的作用。如美国Z-Medica公司生产的QuikClot沸石基止血粉通过FDA的批准用于严重出血创伤的急救，然而其在使用时会产生超过100℃的高温，造成创面组织的损伤。美国Medafor公司生产的Arista可吸收性淀粉止血微球，虽然具有很好的安全性及良好的止血效果，但价格昂贵，使用成本较高，无法普及使用。国内也有大量关于淀粉基止血材料的报道，如CN1947800A、CN101559235A、CN102139123A。
现有技术虽然提供了可降解止血材料，但是在体内的降解时间无法人为调控。以淀粉基止血材料为例，通常在体内一个星期左右降解完全。但是，临床上根据出血部位的不同，对于止血材料的降解时间要求是不一样的：对于不易二次渗血的部位，通常要求一个星期之内完全降解；对于容易受人体运动影响而二次渗血的部位通常要求在三个星期才能降解。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种体内降解时间可控的淀粉基止血纳米材料，该止血材料通过调节原料配方即可实现在体内降解时间的调控，比如仅仅改变其中一种原料的含量即可分别获得在体内1个、2个、3个星期降解的止血材料。
本发明由如下技术方案得以实现：
一种体内降解时间可控的止血材料，由淀粉、硫酸软骨素和天冬酰胺经三偏磷酸钠、京尼平交联制备而成；其中，通过控制天冬酰胺相对于淀粉的重量百分含量可以调节控制该止血材料在生物体内的降解时间。
优选地，所述的止血材料通过如下重量份的原料制成：淀粉，40-60份；硫酸软骨素，10-20 份；三偏磷酸钠，15-25份；京尼平，15-25份；天冬酰胺的重量份为淀粉重量份的15-25％。
优选地，淀粉为马铃薯淀粉或玉米淀粉。
上述止血材料的制备方法，包括步骤：
步骤S1，糊化：称取淀粉加入蒸馏水中，加热搅拌得到均匀透明的淀粉溶液，静置待用；
步骤S2，交联：将硫酸软骨素、天冬酰胺、三偏磷酸钠和京尼平加入到上述淀粉溶液中，溶解、搅拌均匀，加碱调节pH值为7.5-9.5，然后升温至45-55℃恒温反应2-4小时；
步骤S3，制粒：加酸调节上述溶液至中性，静置絮凝，收集絮凝物用蒸馏水反复洗涤，最后将该絮凝物冷冻干燥，粉碎即得所述止血材料。
优选地，淀粉溶液中淀粉质量浓度为10-20％。
优选地，所述碱优选氢氧化钠。
优选地，交联反应条件为50℃恒温反应3小时。
优选地，所述酸优选盐酸。
本发明的优点：
1、本发明提供的止血材料生物相容性高，具有显著的止血作用，可以用作止血材料，具备止血、可降解、生物相容的效果；最为关键的是，本发明止血材料在体内降解时间可控，通过改变原料配方中天冬酰胺相对于淀粉的重量百分含量可以分别获得在体内1个、2个、3 个星期降解的止血材料，可以满足临床需求。
2、本发明止血材料的制备工艺简单，工序少，在大生产中可以显著降低人工和时间成本。
具体实施方式
下面结合实施例详细介绍本发明的实质性技术方案。
实施例1止血材料的制备
原料(重量份)：马铃薯淀粉，50份；硫酸软骨素，15份；三偏磷酸钠，20份；京尼平，20份；天冬酰胺的重量份为淀粉重量份的20％。淀粉也可用玉米淀粉。
制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，糊化：称取马铃薯淀粉加入蒸馏水中，50℃搅拌得到均匀透明的淀粉溶液，静置待用；其中，淀粉溶液中马铃薯淀粉的质量浓度为15％；
步骤S2，交联：将硫酸软骨素、谷氨酰胺、三偏磷酸钠和京尼平加入到上述淀粉溶液中，溶解、搅拌均匀，用氢氧化钠调节pH值为8.5，然后升温至50℃恒温反应3小时；
步骤S3，制粒：用盐酸调节上述溶液至中性，静置絮凝，收集絮凝物用蒸馏水反复洗涤，最后将该絮凝物冷冻干燥，粉碎即得所述止血材料。
从所得止血材料的SEM扫描电镜图可以看出，止血材料呈扁平的吸盘状。事实证明，这种吸盘状结构与该止血材料的止血机理有关：当止血材料在创面处吸血后迅速溶胀，一个个纳米粒如同一个个吸盘仅仅吸附在创面处，阻止血液渗出。
实施例2止血材料的制备
原料(重量份)：马铃薯淀粉，40份；硫酸软骨素，10份；三偏磷酸钠，15份；京尼平，15份；天冬酰胺的重量份为淀粉重量份的20％。淀粉也可用玉米淀粉。
制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，糊化：称取马铃薯淀粉加入蒸馏水中，50℃搅拌得到均匀透明的淀粉溶液，静置待用；其中，淀粉溶液中马铃薯淀粉的质量浓度为10％；
步骤S2，交联：将硫酸软骨素、谷氨酰胺、三偏磷酸钠和京尼平加入到上述淀粉溶液中，溶解、搅拌均匀，用氢氧化钠调节pH值为7.5，然后升温至45℃恒温反应4小时；
步骤S3，制粒：用盐酸调节上述溶液至中性，静置絮凝，收集絮凝物用蒸馏水反复洗涤，最后将该絮凝物冷冻干燥，粉碎即得所述止血材料。
SEM扫描电镜图与实施例1基本一致。
实施例3止血材料的制备
原料(重量份)：马铃薯淀粉，60份；硫酸软骨素，20份；三偏磷酸钠，25份；京尼平，25份；天冬酰胺的重量份为淀粉重量份的20％。淀粉也可用玉米淀粉。
制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，糊化：称取马铃薯淀粉加入蒸馏水中，50℃搅拌得到均匀透明的淀粉溶液，静置待用；其中，淀粉溶液中马铃薯淀粉的质量浓度为20％；
步骤S2，交联：将硫酸软骨素、谷氨酰胺、三偏磷酸钠和京尼平加入到上述淀粉溶液中，溶解、搅拌均匀，用氢氧化钠调节pH值为9.5，然后升温至55℃恒温反应2小时；
步骤S3，制粒：用盐酸调节上述溶液至中性，静置絮凝，收集絮凝物用蒸馏水反复洗涤，最后将该絮凝物冷冻干燥，粉碎即得所述止血材料。
SEM扫描电镜图与实施例1基本一致。
实施例4止血材料的制备
原料(重量份)：马铃薯淀粉，50份；硫酸软骨素，15份；三偏磷酸钠，20份；京尼平，20份；天冬酰胺的重量份为淀粉重量份的15％。淀粉也可用玉米淀粉。
制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，糊化：称取马铃薯淀粉加入蒸馏水中，50℃搅拌得到均匀透明的淀粉溶液，静置待用；其中，淀粉溶液中马铃薯淀粉的质量浓度为15％；
步骤S2，交联：将硫酸软骨素、谷氨酰胺、三偏磷酸钠和京尼平加入到上述淀粉溶液中，溶解、搅拌均匀，用氢氧化钠调节pH值为8.5，然后升温至50℃恒温反应3小时；
步骤S3，制粒：用盐酸调节上述溶液至中性，静置絮凝，收集絮凝物用蒸馏水反复洗涤，最后将该絮凝物冷冻干燥，粉碎即得所述止血材料。
SEM扫描电镜图与实施例1基本一致。
实施例5止血材料的制备
原料(重量份)：马铃薯淀粉，50份；硫酸软骨素，15份；三偏磷酸钠，20份；京尼平，20份；天冬酰胺的重量份为淀粉重量份的25％。淀粉也可用玉米淀粉。
制备方法，包括如下步骤：
步骤S1，糊化：称取马铃薯淀粉加入蒸馏水中，50℃搅拌得到均匀透明的淀粉溶液，静置待用；其中，淀粉溶液中马铃薯淀粉的质量浓度为15％；
步骤S2，交联：将硫酸软骨素、谷氨酰胺、三偏磷酸钠和京尼平加入到上述淀粉溶液中，溶解、搅拌均匀，用氢氧化钠调节pH值为8.5，然后升温至50℃恒温反应3小时；
步骤S3，制粒：用盐酸调节上述溶液至中性，静置絮凝，收集絮凝物用蒸馏水反复洗涤，最后将该絮凝物冷冻干燥，粉碎即得所述止血材料。
SEM扫描电镜图与实施例1基本一致。
实施例6动物止血实验、细胞毒性实验和体内降解时间考察
1、大鼠肝脏止血实验
大鼠肝脏止血模型方案参考文献【Application of a granular mineral-basedhemostatic agent (QuikClot)to reduce blood loss after grade V liver injury inswine,Journal of Trauma,2004】：取健康成年SD大鼠，随机分成5组(实施例1-5组)。实验前，先用3％戊巴比妥钠溶液对SD 大鼠进行静脉腹腔注射麻醉，然后用手术剪沿着腹中线剪切一纵行切口，暴露肝中叶，立即用无菌纱布吸干肝脏周围腹腔液。另取一片干净的纱布垫于肝中叶下方，用手术剪刀在肝中叶下缘切下2cm的切口，迅速施加止血材料止血，观察并记录止血时间和出现量。对照组使用明胶海绵进行止血。
结果表明，实施例1-5制备的止血材料均能在200秒内实现有效止血，出血量0.35克内。
2、细胞毒性测试
根据GB/T 16886.5-2003测试材料的细胞毒性，采用MTT法考察材料与细胞直接接触对细胞产生的影响【参考文献：Preparation and characterization of silk fibroin/chitosan composite sponges for tissue engineering,Journal of MolecularLiquids,2013】。操作步骤：将L929小鼠成纤维细胞培养在RPMI-1640培养液中，加入已经灭菌的样品(实施例1-5制备的止血材料， 1mL培养基中添加1mg止血材料)，并配制成1×104个/mL的细胞悬液，放入37℃、5％CO2的培养箱中分别培养一个星期。然后在每孔中加入50μL 5mg/mL的MTT溶液和100μL细胞培养液，再在培养箱中继续培养4h。随后吸去MTT溶液和细胞培养液，每孔加入100μL DMSO，采用酶标仪在波长为490nm处测定吸光度值，根据吸光度值计算细胞相对增殖率：
相对增殖率(％)＝实验组OD值/阴性对照组OD值×100％。
每组样品平行进行5组，记为平均值±标准偏差，统计学方差分析采用单向分析法，结果达到95％表示显著性差异(p＜0.05)。
结果表明，实施例1-5组细胞相对增殖率在85-92％范围内。根据我国医疗器械生物学评价标准，L929细胞的相对增殖率在75-99％内可认为L929细胞不受材料的影响。因此，本发明止血材料的细胞相容性较好，无毒副作用。
3、体内降解时间考察
用3％戊巴比妥钠溶液腹腔注射麻醉大鼠。仰卧固定于手术台上，逐层开腹，游离并暴露肝脏左叶，用组织钳在肝脏左叶中间位置切取一块肝组织(5mm×3mm×2mm)，造成敞开型伤口，自由出血5s后分别贴敷实施例1-5制备的止血材料，处理创面后缝合关闭腹腔。
术后第1、2、3周随机从每组中取6只大鼠麻醉剖腹，观察实施例1-5止血材料降解情况，与创面的粘附情况。
在术后的第7天腹腔解剖观察中，实施例1-5组创面处愈合较好，未见组织粘连现象，实施例4组的止血材料完全降解且被吸收，实施例1-3组止血材料少量降解，实施例5组止血材料未见降解。第14天，实施例1-5组的创面几乎完全愈合，伤口仅成一道白线，实施例1-3止血材料完全降解且被吸收，实施例5组止血材料少量降解。第21天，实施例1-5组的创面已经完全愈合，肉眼无法辨认伤口所在位置，实施例5组止血材料完全降解。
综上所述，本发明提供的止血材料生物相容性高，具有显著的止血作用，可以用作止血材料，具备止血、可降解、生物相容的效果；最为关键的是，本发明止血材料在体内降解时间可控，通过改变原料配方中天冬酰胺相对于淀粉的重量百分含量可以分别获得在体内1个、 2个、3个星期降解的止血材料，可以满足临床需求。本发明止血材料的制备工艺简单，工序少，在大生产中可以显著降低人工和时间成本。

Claims (8)

1.一种体内降解时间可控的止血材料，其特征在于：由淀粉、硫酸软骨素和天冬酰胺经三偏磷酸钠、京尼平交联制备而成；其中，通过控制天冬酰胺相对于淀粉的重量百分含量可以调节控制该止血材料在生物体内的降解时间。
2.根据权利要求1所述的止血材料，其特征在于，通过如下重量份的原料制成：淀粉，40-60份；硫酸软骨素，10-20份；三偏磷酸钠，15-25份；京尼平，15-25份；天冬酰胺的重量份为淀粉重量份的15-25％。
3.根据权利要求1或2所述的止血材料，其特征在于：淀粉为马铃薯淀粉或玉米淀粉。
4.权利要求1-3任一所述止血材料的制备方法，其特征在于，包括步骤：
步骤S1，糊化：称取淀粉加入蒸馏水中，加热搅拌得到均匀透明的淀粉溶液，静置待用；
步骤S2，交联：将硫酸软骨素、天冬酰胺、三偏磷酸钠和京尼平加入到上述淀粉溶液中，溶解、搅拌均匀，加碱调节pH值为7.5-9.5，然后升温至45-55℃恒温反应2-4小时；
步骤S3，制粒：加酸调节上述溶液至中性，静置絮凝，收集絮凝物用蒸馏水反复洗涤，最后将该絮凝物冷冻干燥，粉碎即得所述止血材料。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：淀粉溶液中淀粉质量浓度为10-20％。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述碱优选氢氧化钠。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，交联反应条件为50℃恒温反应3小时。
8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述酸优选盐酸。
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