CN102078641A - 一种制备肌腱韧带防粘连膜的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备肌腱韧带防粘连膜的方法，其将I型胶原蛋白与硫酸软骨素在一定浓度的酸水中混合搅拌成浆液，通过冷冻干燥制成。该产品具有可吸收、无抗原、免缝合等优点，能有效防止或减少粘连的形成，促进损伤肌腱的修复。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料领域，特别是涉及一种制备肌腱韧带防粘连膜的方法。
背景技术
肌腱损伤修复过程中粘连的形成一直是手外科和创伤、骨科的一大疑难问题，如果粘连，则需要二次松解手术，二次松解手术在造成新创伤的同时也给病人带来痛苦。因此如何能最大限度地减少肌腱损伤后粘连的形成，避免二次松解手术，多年来一直困扰着医生和研究者。
材料科学工作者和医生们试图应用多种材料和方法来解决这个问题。非生物性材料，如：高分子纤维素、甘油合剂(GM)、透明质酸钠(SH)、聚-DL-乳酸(PDLLA)、金箔等，但都存在着不同的缺点。如不易吸收或永久异物，效果都不理想。生物性的材料，如：人造皮、脂肪组织、自体肌腱等，有的对身体二次损伤，有的不能控制吸收时间。
早在1918年，Bunnell就提出肌腱愈合的过程就是粘连形成的过程。关于肌腱的愈合和粘连的形成主要存在两种观点：1、外源性愈合即依靠从腱鞘长入肉芽组织，需供血，引导新生的结缔组织长入。愈合过程由成纤维细胞介导，在腱和腱周围组织之间粘连。2、Lundborg研究证实在肌腱的愈合过程中，腱细胞有活性，肌腱存在愈合能力，即内源性愈合，但这种愈合能力依赖于滑液的营养作用。有学者的研究结果进一步证实肌腱既存在外源性愈合又存在内源性愈合。外源性愈合是肌腱粘连的基础。
多年来，许多学者在预防肌腱的粘连方面进行了大量的研究，焦点问题主要是腱鞘的修复，减轻外源性愈合造成的粘连，促进内源性愈合。减轻肌腱外源性愈合造成粘连的方法主要是利用生物材料屏蔽吻合口。许多学者研究利用自体修复或替代腱鞘，结果证实能够防止粘连。一些高分子材料膜以及生物膜应用研究表明，这些材料也具有良好的防粘连形成作用。
一些学者使用透明质酸、几丁糖等注射入肌腱周围观察到有促进内源性所用；术后早期有控制的锻炼也可以预防肌腱粘连。但这些材料属于化学合成材料，不能吸收，但通过改变肌腱内外的营养状况和环境条件，促使肌腱的内源性愈合，减轻肌腱的外源性愈合，以防止肌腱粘连的形成已经成为学者们的共识。
发明内容
本发明的目的是提供一种可吸收、无抗原、免缝合、能有效防止或减少粘连的形成，促进损伤肌腱的修复的肌腱韧带防粘连膜的制备方法，其包括以下步骤：将I型胶原蛋白与硫酸软骨素在一定浓度的酸水中混合搅拌成浆液，然后进行冷冻干燥，优选地，所述酸水为冰醋酸水溶液。
优选地，所述冷冻干燥过程如下表所示：
| 步骤号 | 控制过程 | 板层控制温度 | 控制真空 | 过程时间min |
| 1 | 预冻 | 3 | - | 5 |
| 2 | 冷冻 | -40 | - | 120 |
| 3 | 冷冻 | -40 | - | 40 |
| 4 | 抽空 | 0.200 | ||
| 5 | 干燥 | -20 | 0.200 | 20 |
| 6 | 干燥 | -20 | 0.200 | 300 |
| 7 | 干燥 | -15 | 0.200 | 10 |
| 8 | 干燥 | -15 | 0.200 | 360 |
| 9 | 干燥 | -10 | 0.200 | 300 |
| 10 | 干燥 | 0.0 | 0.200 | 20 |
| 11 | 干燥 | 0.0 | 0.200 | 30 |
| 12 | 干燥 | 20.0 | 0.200 | 90 |
| 13 | 干燥 | 20 | 0.200 | 60 |
其中所述I型胶原蛋白优选来自于牛肌腱。
本发明的制备方法，其中所述冰醋酸的用量为每600ml冰醋酸水溶液含干胶原蛋白3-5g，其中冰醋酸水溶液的pH为2.5～5.0。所述硫酸软骨素的用量为每720ml冰醋酸水溶液加入0.1-0.4g硫酸软骨素。硫酸软骨素的作用是：属于氨基葡萄糖，能使氨基键水分减少，使胶原韧性增加。硫酸软骨素和胶原形成组织结构，接近人体内的结构。胶原和氨基葡萄糖分解成氨基酸、二氧化碳和水。
上述方法制得的肌腱韧带防粘连膜，其采用牛肌腱为原材料经特殊工艺提取I型胶原，经冷冻干燥工艺制作带有一定三维孔隙结构的可吸收的肌腱韧带防粘连膜，其支架可以控制吸收时间，三维孔隙有利于滑膜细胞侵入分化生长，能刺激机体形成“假鞘”，为肌腱滑动提供光滑的组织床；同时，在肌腱修复早期，膜与肌腱间会留有一定间隙，周围组织渗出的血液、组织液以及滑膜产生的滑液充满于内，不仅能为肌腱愈合提供丰富的营养，促进内源性愈合，还能有效阻断肌腱的外源性愈合，从而达到促使损伤肌腱的腱鞘得以修复，同时配合患者的早期被动活动可有效防止或最大限度的减少粘连的形成，减少二次手术的目的。由于此产品可以防止肌腱因伤或手术后肌腱粘连的产生，故可用于急诊以及一般的择期手术。
上述技术方案具有如下优点：
1、产品特点：肌腱韧带防粘连膜为胶原蛋白，具有良好生物相容性、可降解性。同时具有的止血功能可减少血肿的形成，控制创伤性炎症反应。
2、技术效果：肌腱韧带防粘连膜独特的三维孔隙结构有利于滑膜细胞的长入，在破损的肌腱处可形成“假鞘”样结构，在阻止腱周组织长入肌腱的同时可允许营养物质的透过，与滑液共同为肌腱提供营养，促进损伤肌腱得以修复。
3、经济效果：有效防止外源性愈合，促进内源性愈合，减轻二次手术给患者带来的痛苦。
具体实施方式
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1：
本发明的肌腱韧带防粘连膜的制备方法，包括以下步骤：
1.浆液制备
1.1原料解冻：
胶原蛋白自冷冻室取出，根据含水量计算出当批使用量，置于灭菌平皿中，室温解冻后使用。
1.2配制计算方法
600ml酸水溶液含干胶原蛋白3-5g
1.30.05M冰醋酸制备：
取2-6ml冰醋酸至1000ml锥形瓶加无菌水至720ml，用磁力搅拌器搅拌10分钟，测定pH应为2.5～5.0。
1.4硫酸软骨素钠盐的制备：
120ml浓度为0.05M冰醋酸中加入0.2-0.6g硫酸软骨素钠盐，用磁力搅拌器搅拌20-50分钟后，置完全溶解(无可见不溶性物质)用0.22μm的滤膜过滤除菌。
1.5浆液制备：
将解冻后的胶原蛋白根据含水量称取9.1-15.2g的胶原放入搅拌罐中，加入600ml-800ml的0.05M冰醋酸，将分散机调至4.5档充分搅拌1-2小时。用蠕动泵加入配制好120ml-200ml硫酸软骨素钠盐，在20-60分钟内加完，再继续搅拌1.5-3小时。
1.6设备：
1.6.1循环冷却器：
冷却器及搅拌罐需观察是否开启，运转是否正常。搅拌开始后30-60分钟测量浆液温度(控制温度在30℃以下)。加硫酸软骨素钠盐30-60分钟后再次测量浆液温度(控制温度在20℃以下)。
1.6.2分散机
使用方法：分散机开启注意从低档1到高档4.5(18000转/分钟)应缓慢调节。
2空气抽取
2.1器材
真空泵抽滤瓶
真空泵使用方法：用真空泵抽真空至无气泡。
抽滤瓶使用要求：要清洁，要灭菌处理，容量5000毫升的专用抽滤瓶。
2.2操作
将搅拌后的浆液720毫升抽取到抽滤瓶中，更换无菌抽滤瓶塞开启真空泵不时轻摇抽滤瓶，抽至浆液内无气泡。
3冷冻干燥
3.1装盘
3.1.1器具
灭菌冻干盘250毫升的量筒
3.1.2可依据临床的需要倒入不同厚度的的浆液。
3.2进箱
3.2.1将冻干盘放入板层，在冻干板层上轻摇使其分布均匀。
3.2.2选择肌腱韧带的冻干程序，按下表所述进行冻干操作：
| 步骤号 | 控制过程 | 板层控制温度 | 控制真空 | 过程时间min |
| 1 | 预冻 | 3 | - | 5 |
| 2 | 冷冻 | -40 | - | 120 |
| 3 | 冷冻 | -40 | - | 40 |
| 4 | 抽空 | 0.200 | ||
| 5 | 干燥 | -20 | 0.200 | 20 |
| 6 | 干燥 | -20 | 0.200 | 300 |
| 7 | 干燥 | -15 | 0.200 | 10 |
| 8 | 干燥 | -15 | 0.200 | 360 |
| 9 | 干燥 | -10 | 0.200 | 300 |
| 10 | 干燥 | 0.0 | 0.200 | 20 |
| 11 | 干燥 | 0.0 | 0.200 | 30 |
| 12 | 干燥 | 20.0 | 0.200 | 90 |
| 13 | 干燥 | 20 | 0.200 | 60 |
本发明采用的特定的冻干程序，可形成具有三维孔隙结构的肌腱韧带防粘连膜。具体孔隙大小采用电镜测定。
3.3出箱
冻干效果评价：是否薄厚均匀，是否光滑平整，是否有粘盘，是否外观结构紧密。根据以上四项对冻干效果进行评价，有两项不符合判定为产品冻干结果不合格，记录不合格的盘数。
4DHT(真空高温加强)
4.1用无菌的铝箔分别包裹每张产品，放入真空干燥箱，进行高温固定20-24h。
4.2将真空干燥箱设定到90-120℃，真空值在-0.09MPa。
5切割和初包装
5.1在相应洁净区内进行产品的切割与包装。
5.2依据标准切割不同规格的产品
6EO灭菌
6.1将包装好的产品按要求摆放到物品架上，推入灭菌柜灭菌。
6.2灭菌室温度50-70℃，湿度50％-60％。
6.3灭菌后解析7-10天。
7无菌检测
经国家食品药品监督管理局济南医疗器械质量监督检验中心检测产品达到无菌水平。
实验例：
采用实施例1的方法制备多个产品，采用电镜测定其结构中的孔隙大小，结果如下表所示：
由以上试验例可以看出，本发明制备出的肌腱韧带防粘连膜具有特定的三维孔隙结构，孔隙大小基本在200-220μm左右。
本发明实施例通过将I型胶原蛋白与硫酸软骨素在一定浓度的酸水中混合搅拌成浆液，再在冷冻干燥工艺下制成具有特定孔隙、可降解的胶原海绵状膜，然后温度交联，包装。该产品具有可吸收、无抗原、免缝合等优点。能有效防止或减少粘连的形成，促进损伤肌腱的修复。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.一种肌腱韧带防粘连膜的制备方法，包括将I型胶原蛋白与硫酸软骨素在酸水中混合搅拌成浆液，然后进行冷冻干燥。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述酸水为冰醋酸水溶液。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述冷冻干燥的过程如下：
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述I型胶原蛋白来自于牛肌腱。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述冰醋酸的用量为每600ml冰醋酸水溶液含干胶原蛋白3-5g，其中冰醋酸水溶液的pH为2.5-5.0。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硫酸软骨素的用量为每720ml冰醋酸水溶液加入0.1-0.4g硫酸软骨素。
7.权利要求1-6任一项所述的制备方法制得的肌腱韧带防粘连膜。
8.权利要求7所述的肌腱韧带防粘连膜在制备修复肌腱损伤的医用材料中的应用。
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2011
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