CN107206112B - 放射性栓塞颗粒 - Google Patents
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Abstract
提供不透射线组合物，其包含钇(Y)、锶(Sr)、镓(Ga)以及硅或其氧化物和盐中的一种或更多种。组合物可以包含Y2O3、SrO、Ga2O3和SiO2以及任选地MnO2和TiO2的组合。其他组合物包含SrO、Ga2O3、TiO2、MnO2以及SiO2。组合物可以是颗粒材料。组合物可用于放射性栓塞术以治疗肿瘤。
Description
本申请要求于2014年11月26日提交的美国临时申请第62/085,213 号的优先权的权益，该临时申请的全部内容通过引用并入本文。
发明领域
本发明涉及是不透射线的且适合用于进行栓塞术的颗粒材料。
发明背景
放射性聚合物颗粒和玻璃颗粒(放射性栓塞剂(radioembolic agent))经常被介入放射科医生(interventional radiologist)用于肿瘤的选择性内部治疗。此治疗包括通过定位在动脉中的小导管注射这些放射性颗粒，从而进给这些肿瘤，允许辐射在内部治疗肿瘤，从而使对正常周围组织的损伤最小化。关于放射性栓塞颗粒的现有技术现状被许多缺点困扰，包括以下事实：颗粒不是不透射线的并且因此对于被用于监测程序(X射线)并且跟踪和理解颗粒对肿瘤的效果(使用成像模式(imaging modality)，包括但不限于CT和MRI)的成像是不可见的。
在经肝动脉栓塞术(transarterial embolization)(TAE)期间，不能准确地监测栓塞微球体(embolic microsphere)是受它们在目标组织内的末端位置的不精确的评估限制的。然而，用于90Y疗法的固有不透射线的栓塞颗粒的设计不是无关重要的事情并且呈现显著的设计挑战。首先，必须认识到的是，与身体接触的材料引起多因素响应(multifactorial response)，这包括产生溶解副产物。对于90Y玻璃微球体的一个设计要求是，其是足够耐久的以限制90Y在体内的释放。与此设计要求交叉的是经由添加适当的不透射线元素(radio-pacifying element)而使材料成为不透射线的必要性。然而，通常适合于增强生物材料不透射线性(radiopacity)的许多元素对于合成90Y玻璃微球体是禁忌的，因为它们的中子活化副产物是极其有害的。此设计挑战被以下事实进一步复杂化：许多元素具有用于中子活化的不合适的横截面并且可以用于捕获中子，而不是使得所有同位素能够在玻璃网络中活化。
放射性同位素和辐射来源的产生是提供现代健康护理服务的重要的部分。在适当的时间框内将目标材料暴露于中子通量产生放射性同位素，包括在医学中使用的放射性同位素。此中子通量与目标材料的核的相互作用可以依据核的横截面来定量地表示。横截面依据由核到中子束(垂直于束)而呈现的假想的横截面区域来表示，使得如果中子通过该区域，那么核反应发生。在实现中子捕获之后，产生具有变化的放射性衰变特性的新的核素。基于其横截面、产生的核素以及其邻近的衰变副产物和半衰期，可以作为适合于合成可成像的玻璃微球体的不透射线组分而直观地想到的许多元素(例如，La和Ta)，对于中子活化是禁忌的。如本文描述的，本发明人已经成功地设计耐久且可成像的90Y玻璃组合物。
发明简述
本文描述了可用于医疗程序(medical procedure)的组合物。在一方面中，组合物包含钇(Y)、锶(Sr)、镓(Ga)和硅或其氧化物和盐中的一种或更多种，或钇(Y)、锶(Sr)、镓(Ga)和硅或其氧化物和盐的组合。例如，在某些实施方案中，组合物包含Y2O3、SrO、Ga2O3以及SiO2的组合或混合物。在某些实施方案中，组合物是颗粒材料组合物。在某些实施方案中，颗粒材料组合物是珠。在某些实施方案中，组合物包含不透射线的放射性栓塞颗粒。
在另一方面中，组合物包含钇(Y)、锶(Sr)、镓(Ga)、锰(Mn)、钛(Ti) 和硅或其氧化物和盐。例如，在某些实施方案中，组合物包含Y2O3、SrO、 Ga2O3、MnO2、TiO2以及SiO2。
在另一方面中，组合物包含锰(Mn)、钛(Ti)以及硅或其氧化物和盐。例如，在某些实施方案中，组合物包含MnO2、TiO2以及SiO2。
在某些实施方案中，组合物包含约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、约0.02摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、约0.05摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3以及约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的SiO2或由约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、约0.02摩尔分数至约 0.15摩尔分数的SrO、约0.05摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3以及约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的SiO2组成。
在一个实施方案中，组合物包含约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、约0.02摩尔分数至约0.05摩尔分数的SrO、约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3以及约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的SiO2或由约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、约0.02摩尔分数至约 0.05摩尔分数的SrO、约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3以及约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的SiO2组成。在一个实施方案中，组合物包含约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、约0.025摩尔分数至约0.05摩尔分数的SrO、约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3以及约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2或由约0.10摩尔分数至约0.17 摩尔分数的Y2O3、约0.025摩尔分数至约0.05摩尔分数的SrO、约0.10 摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3以及约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2组成。
在某些实施方案中，组合物包含从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.02摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、从约0.05摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、从约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的 SiO2、从约0.00摩尔分数至约0.350摩尔分数的MnO2以及从约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2或由从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.02摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、从约0.05摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、从约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的 SiO2、从约0.00摩尔分数至约0.350摩尔分数的MnO2以及从约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2组成。
在某些实施方案中，组合物包含从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.025摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、从约0.1摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、从约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2、从约0.00摩尔分数至约0.05摩尔分数的MnO2以及从约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2或由从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.025摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、从约0.1 摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、从约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2、从约0.00摩尔分数至约0.05摩尔分数的MnO2以及从约0.00 摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2组成。
在某些实施方案中，组合物包含约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、约0.02摩尔分数至约0.05摩尔分数的SrO、约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的SiO2、约 0.00摩尔分数至约0.350摩尔分数的MnO2以及约0.00摩尔分数至约0.10 摩尔分数的TiO2或由约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、约0.02 摩尔分数至约0.05摩尔分数的SrO、约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的SiO2、约0.00摩尔分数至约0.350摩尔分数的MnO2以及约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2组成。
在某些实施方案中，组合物包含约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3；约0.025摩尔分数至约0.05摩尔分数的SrO；约0.1摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3；约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2、约0.00摩尔分数至约0.05摩尔分数的MnO2；以及约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2或由约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3；约0.025摩尔分数至约0.05摩尔分数的SrO；约0.1摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3；约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2、约0.00摩尔分数至约0.05摩尔分数的MnO2；以及约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2组成。
在另一方面中，组合物包含锶(Sr)、镓(Ga)、钛(Ti)、锰(Mn)和硅或其氧化物和盐。例如，在某些实施方案中，组合物包含SrO、Ga2O3、TiO2、 MnO2以及SiO2。在此方面的一个实施方案中，组合物包含约0.05摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、约0.000摩尔分数至约0.005摩尔分数的MnO2、约0.00摩尔分数至约0.10 摩尔分数的TiO2以及约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的SiO2或由约0.05 摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、约0.000摩尔分数至约0.005摩尔分数的MnO2、约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2以及约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的 SiO2组成。在某些实施方案中，组合物包含约0.05摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、约0.000 摩尔分数至约0.005摩尔分数的MnO2、约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2以及约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2或由约0.05摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、约0.000摩尔分数至约0.005摩尔分数的MnO2、约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2以及约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2组成。
在某些方面中，组合物是不透射线的，以允许在医疗程序期间例如在栓塞术程序期间或之后颗粒的可视化。在某些实施方案中，组合物经由其它成像模式(例如，CT或MRI扫描)是可见的。
在某些方面中，组合物是生物相容的。
在某些实施方案中，组合物在体内是不可降解的或不可再吸收的。
在一方面中，组合物(例如，颗粒材料)包含可用于TAE的粒度。TAE 可以用于治疗肿瘤和/或用于器官摘除(organ ablation)。在某些实施方案中，组合物可用于放射性栓塞术，例如用于治疗在人或动物受试者中的肿瘤。
在另一方面中，本文描述的组合物被辐照。因此，本文描述了由本文描述的组合物的辐照产生的或起因于本文描述的组合物的辐照的辐照的组合物。在某些实施方案中，辐照的组合物包含本文描述的未辐照的组合物的辐射副产物或中子活化副产物或由本文描述的未辐照的组合物的辐射副产物或中子活化副产物组成。
在另一方面中，本文描述的组合物用于治疗医疗状况。在某些实施方案中，本文描述的辐照的组合物用于治疗医疗状况。在某些实施方案中，医疗状况是癌症，并且组合物用于治疗肿瘤。在某些实施方案中，组合物用于肿瘤放射性栓塞术。肿瘤的实例包括但不限于肾肿瘤和肝肿瘤或转移 (metastasize)至肾和肝的其他肿瘤，例如结肠直肠癌、类癌瘤(carcinoid tumor)、乳腺癌以及肾细胞癌等等。
在某些实施方案中，提供治疗需要其的受试者的疾病或医疗状况的方法，该方法包括：向受试者施用本文描述的辐照的组合物。在某些实施方案中，辐照的组合物经由将组合物注射到受试者的血管中被施用。在某些实施方案中，本公开内容提供本文描述的辐照的组合物用于治疗肿瘤的用途。
附图简述
图1示出本文描述的组合物的CT不透射线性。
图2示出设计#1(A)、#2(B)和#3(C)以及#4(D)的设计方差。
图3示出Occlu90Y设计空间#1的每种组合物在球化前 (pre-spherodization)(不规则颗粒(灰色光谱))和在球化后(珠)的XRD-光谱。
图4示出设计空间#1的Occlu90Y组合物的不规则颗粒相对于珠的密度的总结。
图5示出设计空间#1的Occlu90Y组合物的不规则颗粒相对于珠的玻璃化转变温度的总结。
图6示出所有组成设计空间(即，#s Occlu90Y#1、Occlu90Y2和 Occlu89Sr4)的玻璃在球化前(面板(PANEL)A)和在球化后(面板B)的代表性SEM图像。
图7示出呈珠的形式的Occlu90Y组合物的球形度百分比的总结(设计空间#1)。
图8示出在设计空间#1中作为不规则颗粒(面板A)产生的每种玻璃组合物关于在第1天、第3天、第7天和第14天的时间的Y、Si、Sr和Ga 释放的离子释放水平以及作为珠(面板B)产生的相同的玻璃组合物关于在第1天、第3天、第7天和第21天的时间的比较释放水平。
图9示出在空气中评估的以及与在盐水中评估的珠(面板B：下排)比较的不规则颗粒(面板A：上排)相对于珠(面板B：中间排)的CT不透射线性水平(70kVp和120kVp)。
图10示出在空气中评估的不规则颗粒(面板A)相对于珠(面板B)的 CT不透射线性水平(70kVp和120kVp)。
图11示出在设计空间#1中的Occlu90Y组合物在25％、50％、75％和100％浓度下的细胞成活力的总结。
图12示出Occlu90Y设计空间#2和Occlu89Sr设计空间#4的每种组合物在球化前(不规则颗粒(灰色光谱))和在球化后(珠)的XRD-光谱。
图13示出设计空间#2的Occlu90Y组合物和设计空间#4的Occlu89Sr 组合物的不规则颗粒相对于珠的密度的总结。
图14示出设计空间#2的Occlu90Y组合物和设计空间#4的Occlu89Sr 组合物的不规则颗粒相对于珠的玻璃化转变温度的总结。
图15示出100mg样品在2E+14n/cm2.s下24小时辐照之后，每100mg 的制剂1呈现的总放射性(所有活性以MBq计)。x-轴示出自从辐照结束逝去的时间(小时)。竖直的条(bar)示出Sr-85、Sr-89、Ga-70、Ga-72、90Y 以及Si-31的活性。
图16用y-轴的不同标度示出来自图15的数据以更清楚地示出低于 4000MBq的总放射性的值。
图17示出用y-轴的对数标度示出来自图15的数据。
图18示出90Y在图15的条件下辐照之后的放射性核素纯度。x-轴示出自从辐照结束逝去的时间(小时)。y-轴示出90Y的作为总放射性的百分比的放射性核素纯度。
图19示出100mg样品在2E+14n/cm2.s下72h辐照之后，每100mg 的制剂1呈现的总放射性(所有活性以MBq计)。x-轴示出自从辐照结束逝去的时间(小时)。竖直的条示出Sr-85、Sr-89、Ga-70、Ga-72、90Y以及 Si-31的活性。
图20用y-轴的不同标度示出来自图19的数据以更清楚地示出低于 14000MBq的总放射性的值。
图21用y-轴的对数标度示出来自图19的数据。
图22示出90Y在图19的条件下辐照之后的放射性核素纯度。x-轴示出自从辐照结束逝去的时间(小时)。y-轴示出90Y的作为总放射性的百分比的放射性核素纯度。
图23示出100mg样品在2E+14n/cm2.s下24h辐照之后，每100mg 的制剂2呈现的总放射性(所有活性以MBq计)。x-轴示出自从辐照结束逝去的时间(小时)。竖直的条示出Sr-85、Sr-89、Ga-70、Ga-72、90Y以及 Si-31的活性。
图24用y-轴的不同标度示出来自图23的数据以更清楚地示出低于 8000MBq的总放射性的值。
图25用y-轴的对数标度示出来自图23的数据。
图26示出90Y在图23的条件下辐照之后的放射性核素纯度。x-轴示出自从辐照结束逝去的时间(小时)。y-轴示出90Y的作为总放射性的百分比的放射性核素纯度。
图27示出100mg样品在2E+14n/cm2.s下72小时辐照之后，每100mg 的制剂2呈现的总放射性(所有活性以MBq计)。x-轴示出自从辐照结束逝去的时间(小时)。竖直的条示出Sr-85、Sr-89、Ga-70、Ga-72、90Y以及 Si-31的活性。
图28用y-轴的不同标度示出来自图27的数据以更清楚地示出低于 16000MBq的总放射性的值。
图29用y-轴的对数标度示出来自图27的数据。
图30示出90Y在图27的条件下辐照之后的放射性核素纯度。x-轴示出自从辐照结束逝去的时间(小时)。y-轴示出90Y的作为总放射性的百分比的放射性核素纯度。
图31示出100mg样品在2E+14n/cm2.s下24小时辐照之后，每100mg 的制剂3呈现的总放射性(所有活性以MBq计)。x-轴示出自从辐照结束逝去的时间(小时)。竖直的条示出Sr-85、Sr-89、Ga-70、Ga-72、90Y以及 Si-31的活性。
图32用y-轴的不同标度示出来自图31的数据以更清楚地示出低于 10000MBq的总放射性的值。
图33用y-轴的对数标度示出来自图31的数据。
图34示出90Y在图31的条件下辐照之后的放射性核素纯度。x-轴示出自从辐照结束逝去的时间(小时)。y-轴示出90Y的作为总放射性的百分比的放射性核素纯度。
图35示出100mg样品在2E+14n/cm2.s下72小时辐照之后，每100mg 的制剂3呈现的总放射性(所有活性以MBq计)。x-轴示出自从辐照结束逝去的时间(小时)。竖直的条示出Sr-85、Sr-89、Ga-70、Ga-72、90Y以及 Si-31的活性。
图36用y-轴的不同标度示出来自图35的数据以更清楚地示出低于 16000MBq的总放射性的值。
图37用y-轴的对数标度示出来自图35的数据。
图38示出90Y在图35的条件下辐照之后的放射性核素纯度。x-轴示出自从辐照结束逝去的时间(小时)。y-轴示出90Y的作为总放射性的百分比的放射性核素纯度。
图39示出使用600-25-600辐照-延迟-计数时间的Occlu90Y2.8的γ光谱。
图40示出Occlu90Y2.8的γ光谱：低能量区的放大。
图41示出使用60-30-60辐照-延迟-计数的Occlu90Y2.8的γ光谱。
图42示出Occlu90Y1.6在芯内辐照(in-core irradiation)之后的γ光谱。
图43示出Occlu90Y1.6在芯内辐照之后的γ光谱(扩展的)。
图44示出Occlu90Y1.6在芯内辐照之后的γ光谱(扩展的)。主线(major line)是由于Sc-46(889keV，1,121keV))和Y-88(899keV)。
定义
如本文所使用的，术语“约”在修饰任何量时指的是本领域技术人员通常遇到的即在制造适合于栓塞术的组合物中遇到的该量的变化。例如，术语“约”指的是在批次或样品内和在批次或样品之间两者在用于给定的分析技术的测量中遇到的正常变化。因此，术语约可以包括测量的值的 1-10％的变化，例如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％的变化。本文公开的量包括那些量的等效物，包括被或不被术语“约”修饰的量。
术语“摩尔分数”指的是给定的组分在组合物中的分子数除以组合物中的总摩尔数。
术语“重量百分比”指的是每种组分按重量计的百分比(wt％)，其可以使用合适的摩尔质量从组合物的质量摩尔浓度矩阵(molarities matrices)容易地导出。
术语“不规则颗粒”指的是研磨成合适的粒度范围的玻璃料(glass frit)。
术语“珠”指的是球化后获得的最终的球形玻璃产品。
发明详述
本文描述可用于医疗程序的不透射线组合物。在一方面中，组合物包含以下中的一种或更多种：钇(Y)、锶(Sr)、镓(Ga)以及硅或其氧化物和盐。组合物提供与化学耐久性和无害中子活化副产物相结合的增强的不透射线性和生物相容性的未预料到的优点。例如，在某些实施方案中，组合物包含Y2O3、SrO、Ga2O3以及SiO2中的两种、三种或四种的组合或混合物。在某些实施方案中，组合物是颗粒材料组合物。在某些实施方案中，颗粒材料组合物是微球体或珠。在某些实施方案中，组合物包含不透射线的放射性栓塞颗粒。
组合物
在某些实施方案中，组合物包含从约0.05摩尔分数至约0.20摩尔分数的Y2O3，例如约0.05摩尔分数、0.06摩尔分数、0.07摩尔分数、0.08 摩尔分数、0.09摩尔分数、0.10摩尔分数、0.11摩尔分数、0.12摩尔分数、 0.13摩尔分数、0.14摩尔分数、0.15摩尔分数、0.16摩尔分数、0.17摩尔分数、0.18摩尔分数、0.19摩尔分数或0.20摩尔分数的Y2O3。
在某些实施方案中，组合物包含从约0.020摩尔分数至约0.160摩尔分数的SrO，例如约0.020摩尔分数、0.021摩尔分数、0.022摩尔分数、 0.023摩尔分数、0.024摩尔分数、0.025摩尔分数、0.026摩尔分数、0.027 摩尔分数、0.028摩尔分数、0.029摩尔分数、0.030摩尔分数、0.031摩尔分数、0.032摩尔分数、0.033摩尔分数、0.034摩尔分数、0.035摩尔分数、 0.036摩尔分数、0.037摩尔分数、0.038摩尔分数、0.039摩尔分数、0.040 摩尔分数、0.041摩尔分数、0.042摩尔分数、0.043摩尔分数、0.044摩尔分数、0.045摩尔分数、0.046摩尔分数、0.047摩尔分数、0.048摩尔分数、 0.049摩尔分数、0.050摩尔分数、0.052摩尔分数、0.054摩尔分数、0.056 摩尔分数、0.058摩尔分数、0.060摩尔分数、0.070摩尔分数、0.080摩尔分数、0.090摩尔分数、0.10摩尔分数、0.11摩尔分数、0.12摩尔分数、 0.13摩尔分数、0.14摩尔分数、0.15摩尔分数或0.16摩尔分数的SrO。在某些实施方案中，组合物包含从约0.020摩尔分数至约0.060摩尔分数的SrO，例如约0.020摩尔分数、0.021摩尔分数、0.022摩尔分数、0.023 摩尔分数、0.024摩尔分数、0.025摩尔分数、0.026摩尔分数、0.027摩尔分数、0.028摩尔分数、0.029摩尔分数、0.030摩尔分数、0.031摩尔分数、 0.032摩尔分数、0.033摩尔分数、0.034摩尔分数、0.035摩尔分数、0.036 摩尔分数、0.037摩尔分数、0.038摩尔分数、0.039摩尔分数、0.040摩尔分数、0.041摩尔分数、0.042摩尔分数、0.043摩尔分数、0.044摩尔分数、 0.045摩尔分数、0.046摩尔分数、0.047摩尔分数、0.048摩尔分数、0.049 摩尔分数、0.050摩尔分数、0.052摩尔分数、0.054摩尔分数、0.056摩尔分数、0.058摩尔分数或0.60摩尔分数的SrO。在某些实施方案中，组合物包含从约0.050摩尔分数至约0.160摩尔分数的SrO，例如约0.050摩尔分数、0.060摩尔分数、0.070摩尔分数、0.080摩尔分数、0.090摩尔分数、0.10摩尔分数、0.11摩尔分数、0.12摩尔分数、0.13摩尔分数、0.14 摩尔分数、0.15摩尔分数或0.16摩尔分数的SrO。
在某些实施方案中，组合物包含从约0.05摩尔分数至约0.35摩尔分数的Ga2O3，例如约0.05摩尔分数、0.06摩尔分数、0.07摩尔分数、0.08 摩尔分数、0.09摩尔分数、0.10摩尔分数、0.11摩尔分数、0.12摩尔分数、 0.13摩尔分数、0.14摩尔分数、0.15摩尔分数、0.16摩尔分数、0.17摩尔分数、0.18摩尔分数、0.19摩尔分数、0.20摩尔分数、0.21摩尔分数、0.22 摩尔分数、0.23摩尔分数、0.24摩尔分数、0.25摩尔分数、0.26摩尔分数、 0.27摩尔分数、0.28摩尔分数、0.29摩尔分数、0.30摩尔分数、0.31摩尔分数、0.32摩尔分数、0.33摩尔分数、0.34摩尔分数或0.35摩尔分数的 Ga2O3。
在某些实施方案中，组合物包含从约0.40摩尔分数至约0.80摩尔分数的SiO2，例如约0.40摩尔分数、0.42摩尔分数、0.44摩尔分数、0.46 摩尔分数、0.48摩尔分数、0.50摩尔分数、0.52摩尔分数、0.54摩尔分数、 0.56摩尔分数、0.57摩尔分数、0.58摩尔分数、0.594摩尔分数、0.60摩尔分数、0.62摩尔分数、0.64摩尔分数、0.66摩尔分数、0.67摩尔分数、 0.68摩尔分数、0.70摩尔分数、0.72摩尔分数、0.74摩尔分数、0.75摩尔分数、0.76摩尔分数、0.78摩尔分数或0.80摩尔分数的SiO2。
在某些实施方案中，组合物包含以下量的Y2O3、SrO、Ga2O3以及SiO2的组合或混合物，或由以下量的Y2O3、SrO、Ga2O3以及SiO2的组合或混合物组成，该量选自对于本文列出的每种化合物的值的范围。因此，在一个实施方案中，组合物包含从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.02摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、从约0.05摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3和/或从约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的SiO2，或由从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.02摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、从约0.05摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3和/ 或从约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的SiO2组成。在一个实施方案中，组合物包含从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.02摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、从约0.05摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3以及从约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2，或由从约0.10 摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.02摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、从约0.05摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3以及从约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2组成。
在一个实施方案中，组合物包含从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.02摩尔分数至约0.05摩尔分数的SrO、从约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3以及从约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的SiO2，或由从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.02 摩尔分数至约0.05摩尔分数的SrO、从约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3以及从约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的SiO2组成。
在一个实施方案中，组合物包含从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.025摩尔分数至约0.05摩尔分数的SrO、从约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3以及从约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2，或由从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约 0.025摩尔分数至约0.05摩尔分数的SrO、从约0.10摩尔分数至约0.30 摩尔分数的Ga2O3以及从约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2组成。
在某些实施方案中，组合物包含从约0.000摩尔分数至约0.350摩尔分数的MnO2，例如约0.0摩尔分数、0.100摩尔分数、0.110摩尔分数、 0.120摩尔分数、0.130摩尔分数、0.140摩尔分数、0.150摩尔分数、0.160 摩尔分数、0.170摩尔分数、0.180摩尔分数、0.190摩尔分数、0.200摩尔分数、0.210摩尔分数、0.220摩尔分数、0.230摩尔分数、0.240摩尔分数、 0.250摩尔分数、0.260摩尔分数、0.270摩尔分数、0.280摩尔分数、0.290 摩尔分数、0.300摩尔分数、0.310摩尔分数、0.320摩尔分数、0.330摩尔分数、0.340摩尔分数或0.350摩尔分数的MnO2。在一个实施方案中，组合物包含从约0.0摩尔分数至约0.006摩尔分数的MnO2例如0.000摩尔分数、0.001摩尔分数、0.002摩尔分数、0.003摩尔分数、0.004摩尔分数、 0.005摩尔分数或0.006摩尔分数的MnO2，或由从约0.0摩尔分数至约 0.006摩尔分数的MnO2例如0.000摩尔分数、0.001摩尔分数、0.002摩尔分数、0.003摩尔分数、0.004摩尔分数、0.005摩尔分数或0.006摩尔分数的MnO2组成。在一个实施方案中，组合物包含从约0.100摩尔分数至约0.300摩尔分数的MnO2例如约0.100摩尔分数、0.110摩尔分数、0.120摩尔分数、0.130摩尔分数、0.140摩尔分数、0.150摩尔分数、0.160摩尔分数、0.170摩尔分数、0.180摩尔分数、0.190摩尔分数、0.200摩尔分数、 0.210摩尔分数、0.220摩尔分数、0.230摩尔分数、0.240摩尔分数、0.250 摩尔分数、0.260摩尔分数、0.270摩尔分数、0.280摩尔分数、0.290摩尔分数或0.300摩尔分数的MnO2，或由从约0.100摩尔分数至约0.300摩尔分数的MnO2例如约0.100摩尔分数、0.110摩尔分数、0.120摩尔分数、 0.130摩尔分数、0.140摩尔分数、0.150摩尔分数、0.160摩尔分数、0.170 摩尔分数、0.180摩尔分数、0.190摩尔分数、0.200摩尔分数、0.210摩尔分数、0.220摩尔分数、0.230摩尔分数、0.240摩尔分数、0.250摩尔分数、 0.260摩尔分数、0.270摩尔分数、0.280摩尔分数、0.290摩尔分数或0.300 摩尔分数的MnO2组成。
在某些实施方案中，组合物包含从约0.00摩尔分数至约0.11摩尔分数的TiO2，例如从约0.00摩尔分数、0.01摩尔分数、0.02摩尔分数、0.03 摩尔分数、0.04摩尔分数、0.05摩尔分数、0.06摩尔分数、0.07摩尔分数、 0.08摩尔分数、0.10摩尔分数以及0.11摩尔分数的TiO2。
在某些实施方案中，组合物包含从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.02摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、从约0.05摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、从约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的 SiO2、从约0.00摩尔分数至约0.350摩尔分数的MnO2以及从约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2，或由从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.02摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、从约0.05摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、从约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的 SiO2、从约0.00摩尔分数至约0.350摩尔分数的MnO2以及从约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2组成。
在某些实施方案中，组合物包含从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.025摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、从约0.1摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、从约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2、从约0.00摩尔分数至约0.350摩尔分数的MnO2以及从约0.00 摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2，或由从约0.10摩尔分数至约0.17 摩尔分数的Y2O3、从约0.025摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、从约 0.1摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、从约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2、从约0.00摩尔分数至约0.350摩尔分数的MnO2以及从约 0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2组成。
在某些实施方案中，组合物包含从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.025摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、从约0.1摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、从约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2、从约0.00摩尔分数至约0.05摩尔分数的MnO2以及从约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2，或由从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.025摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、从约0.1 摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、从约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2、从约0.00摩尔分数至约0.05摩尔分数的MnO2以及从约0.00 摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2组成。
在某些实施方案中，组合物包含从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.02摩尔分数至约0.05摩尔分数的SrO、从约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、从约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的 SiO2、从约0.00摩尔分数至约0.350摩尔分数的MnO2以及从约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2，或由从约0.10摩尔分数至约0.17摩尔分数的Y2O3、从约0.02摩尔分数至约0.05摩尔分数的SrO、从约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、从约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的 SiO2、从约0.00摩尔分数至约0.350摩尔分数的MnO2以及从约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2组成。
在一个实施方案中，组合物包含从约0.1摩尔分数至约0.3摩尔分数的MnO2、从约0.0摩尔分数至约0.3摩尔分数的TiO2以及从约0.5摩尔分数至约0.7摩尔分数的SiO2，或由从约0.1摩尔分数至约0.3摩尔分数的MnO2、从约0.0摩尔分数至约0.3摩尔分数的TiO2以及从约0.5摩尔分数至约0.7摩尔分数的SiO2组成。在某些实施方案中，MnO2+TiO2+SiO2的总摩尔分数＝1.0。
在某些实施方案中，组合物包含锶(Sr)、镓(Ga)、钛(Ti)、锰(Mn)以及硅或其氧化物和盐，或由锶(Sr)、镓(Ga)、钛(Ti)、锰(Mn)以及硅或其氧化物和盐组成。在某些实施方案中，组合物包含SrO、Ga2O3、TiO2、MnO2以及SiO2中的两种、三种、四种或五种的组合或混合物，或由SrO、Ga2O3、 TiO2、MnO2以及SiO2中的两种、三种、四种或五种的组合或混合物组成。例如，在某些实施方案中，组合物包含SrO、Ga2O3、TiO2、MnO2以及 SiO2。在某些实施方案中，组合物包含以下量的SrO、Ga2O3、TiO2、MnO2以及SiO2的组合或混合物或由以下量的SrO、Ga2O3、TiO2、MnO2以及 SiO2的组合或混合物组成，该量选自对于本文描述的每种化合物的值的范围。在一个实施方案中，组合物包含约0.05摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、约0.000摩尔分数至约0.005摩尔分数的MnO2、约0.00摩尔分数至约0.010摩尔分数的 TiO2以及约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的SiO2，或由约0.05摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、约0.000摩尔分数至约0.005摩尔分数的MnO2、约0.00摩尔分数至约0.010 摩尔分数的TiO2以及约0.5摩尔分数至约0.8摩尔分数的SiO2组成。在某些实施方案中，组合物包含约0.05摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、约0.000摩尔分数至约0.005 摩尔分数的MnO2、约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的TiO2以及约0.5 摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2，或由约0.05摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO、约0.10摩尔分数至约0.30摩尔分数的Ga2O3、约0.000摩尔分数至约0.005摩尔分数的MnO2、约0.00摩尔分数至约0.10摩尔分数的 TiO2以及约0.5摩尔分数至约0.75摩尔分数的SiO2组成。
在某些实施方案中，组合物包含实施例中描述的制剂或由实施例中描述的制剂组成。
芯
在某些实施方案中，组合物的颗粒包含芯。在某些实施方案中，芯包含Y2O3、SrO、Ga2O3以及SiO2中的一种或更多种或组合。在某些实施方案中，芯包含Y2O3、SrO、Ga2O3、MnO2、TiO2和/或SiO2中的一种或更多种或组合。
在一个实施方案中，组合物颗粒材料具有玻璃陶瓷的性质。在此类实施方案中，组分构成网络，该网络可以是无定形的或结晶的。在某些实施方案中，组分包括Y2O3、SrO、Ga2O3、SiO2以及任选地MnO2和/或TiO2中的一种或更多种或组合。修改各种芯组分的量(以及组分彼此的比率)允许将材料的特性调节至其预期用途。
不透射线的
在某些实施方案中，本文描述的颗粒材料、珠和纳米球(nanosphere) 是不透射线的。因此，组合物可以例如使用X射线、MRI和CT扫描来可视化，并且因此可用于其中期望不透射线性的医疗程序，例如栓塞术程序。
本文描述的组合物将被设计具有以下性质。
粒度
组合物的各个颗粒在直径上将在约10微米和约80微米之间，例如在约10微米和约70微米之间、在约10微米和约60微米之间、在约10微米和约50微米之间、在约15微米和约80微米之间、在约15微米和约 70微米之间、在约15微米和约60微米之间、在约15微米和约50微米之间、在约15微米和约40微米之间、在约15微米和约30微米之间、在约20微米和约80微米之间、在约20微米和约70微米之间、在约20微米和约60微米之间、在约20微米和约50微米之间、在约20微米和约 40微米之间或在约20微米和约30微米之间(微米＝μm)。本文描述的范围包括所有端点和在端点之间的子范围以及在端点之间的所有整数值。在某些实施方案中，组合物的各个颗粒在直径上是例如约11μm、12μm、13μm、14μm、15μm、16μm、17μm、18μm、19μm、20μm、21μm、22μm、23μm、 24μm、25μm、26μm、27μm、28μm、29μm、30μm、31μm、32μm、33μm、 34μm、35μm、36μm、37μm、38μm、39μm、40μm、41μm、42μm、43μm、 44μm、45μm、46μm、47μm、48μm、49μm、50μm、51μm、52μm、53μm、54μm、55μm、56μm、57μm、58μm、59μm、60μm、61μm、62μm、63μm、 64μm、65μm、66μm、67μm、68μm、69μm、70μm、71μm、72μm、73μm、 74μm、75μm、76μm、77μm、78μm、79μm或80μm。在某些实施方案中，粒度包括：D0＝15μm；D50＝25μm，以及D95＝35μm。粒度可以使用本领域已知的方法，例如根据ISO13320标准(2009)的激光衍射来确定。
活化数据
组合物将产生具有在监管方针(regulatory guidelines)内的治疗发射水平的放射性同位素(例如，Y90或Sr89)，并且可以包含具有满足监管方针的可接受的半衰期的衰变产物(例如，γ发射体)。产生的放射性同位素的类型和量可以使用本领域已知的和如在实施例中描述的方法来确定。
临床不透射线性(Clinical Radiopacity)
本文描述的组合物将具有足以在体内递送至人或动物受试者期间使颗粒材料(例如，珠或微球体)可视化的临床不透射线性。在某些实施方案中，不透射线性通过锥束和常规的CT评估来确定(见S.Kehoe,M. Looney,N.Kilcup,E.Tonkopi,C.Daly,R.J.Abraham,D.Boyd的Effects of γ-irradiation and accelerated aging on composition-structure-property relationships for radiopaque embolic microspheres.Journalof Non-Crystalline Solids 402,2014,84-90.10.1016/j.jnoncrysol.2014.05.016.)。在某些实施方案中，不透射线性如在实施例1中描述的来确定。在某些实施方案中，平均CT不透射线性在70kVp的能量下在6000亨氏单位(HU)和8000亨氏单位(HU)之间，并且平均CT不透射线性在120kVp的能量下在约2000HU 和4000HU之间。
可再吸收性
在某些实施方案中，本文描述的组合物是不可再吸收的，以确保微球体提供永久的栓塞效力。可再吸收性可以部分地如在ISO10993-14(Biological evaluation ofmedical devices-第14部分： Identification and quantification of degradationproducts)中描述的来确定。
形态学
在某些实施方案中，本文描述的组合物具有用于增强的流动性质以防止不合意的导管阻塞的球形形态学。在一个实施方案中，组合物包含至少 90％球形颗粒。形态学可以使用本领域已知的方法，例如使用扫描电子显微镜的可视检查和球形体积测试的定量来确定。
导管相容性
在某些实施方案中，本文描述的组合物将不阻塞或堵塞微导管 (0.021”ID)。导管相容性和可递送性测试可以使用本领域已知的方法来确定。
非压缩性
在某些实施方案中，本文描述的组合物被设计成不可压缩的，提供机械血管闭塞(mechanical vessel occlusion)。压缩性可以使用本领域已知的方法来确定，例如通过使用机械测试系统。
密度
在某些实施方案中，本文描述的组合物的密度将不超过4g/cc。密度可以使用本领域已知的方法例如根据ASTM B29来确定。
生物相容性
在某些实施方案中，本文描述的组合物包含生物相容的基础材料 (basematerial)(在中子辐照之前)。生物相容性指的是材料在特定的指示中以合适的宿主响应(appropriate host response)表现的能力。
细胞毒性
在某些实施方案中，本文描述的组合物包含基础材料(在中子辐照之前)，所述基础材料包含无毒材料。在某些实施方案中，本文描述的组合物包含在栓塞术装置中已知的生物相容性材料；确保基础材料的细胞相容性超过70％。细胞毒性可以使用本领域已知的方法例如根据 ISO10993-5(Biological evaluation of medical devices-第5部分：Tests for in vitro cytotoxicity)来确定。
灭菌
在某些实施方案中，本文描述的组合物包含基础材料(在中子辐照之前)，所述基础材料保持不受1个剂量和2个剂量的γ灭菌影响。在某些实施方案中，基础材料被1个剂量和2个剂量的γ辐照(25-45kGy)灭菌。灭菌剂量可以使用本领域已知的方法例如根据ISO11137标准来验证。
基础材料
基础材料的组成分析可以使用本领域已知的方法例如根据ASTM E1479来确定。
贮存期
在某些实施方案中，本文描述的组合物将具有至少一年例如至少约1 年、2年、3年、4年或5年的贮存期。贮存期可以使用本领域已知的方法例如根据ASTM F1980(加速老化测试)来确定。
辐照的组合物
本文描述的组合物在被中子辐照时将产生放射性同位素。中子活化是一致的且高度可预测的现象。在中子通量(neutron flux)中辐照之后产生的放射性同位素的量可以使用下文示出的等式来精确地预测。原子N的数目通过样品质量来确定；中子通量
和辐照时间t通过核科学家来选择；中子吸收横截面σ是专属于每种稳定的同位素的固定值；衰变常数λ是形成的放射性同位素的物理性质。
A＝产生的活性
N＝原子数
σ＝中子吸收横截面
λ＝衰变常数
t＝辐照时间
为了清楚，放射性同位素科学家通常在放射性核素杂质-由于样品中的杂质而意外地形成的放射性同位素-和偶然活化产物(incidental activation product)(其是不同于由于样品组成将形成的期望的物质的放射性同位素)之间区分。放射性核素杂质可以通过小心制备样品材料、使用高纯度试剂等等被最小化(或消除)。中子活化分析(NAA)可以被用于确定本文描述的组合物中是否存在任何杂质。
在辐照之后，辐照的组合物将包含在实施例3中描述的放射性同位素。在某些实施方案中，辐照的组合物包含Sr-89、Ga-72以及90Y。Sr-89 是一种治疗性β-发射体，并且因此预计与90Y(其也是β-发射体)在放射性栓塞术疗法中协同地起作用。
实施例
实施例1
该实施例描述本文描述的组合物的试验制剂的不透射线性(见表1)。
方法：轴向CT扫描在西门子128Somatom炫速双源扫描仪(Siemens 128Somatomflash definition scanner)上以70kVp和120kVp的能量进行(穿过包含每种试验制剂材料的玻璃小瓶1mm)。定量数据被表示为平均亨氏单位(HU)值±SD(n＝4)。
表1.Occlu90Y试验制剂和熔融的容易性。
| 试验制剂# | Y2O3 | SrO | Ga2O3 | SiO2 | La2O3 | TiO2 | ZnO | 熔融的容易性 |
| 试验制剂0 | 0.170 | - | - | 0.562 | 0.068 | 0.012 | 0.188 | 不熔融 |
| 试验制剂1 | 0.100 | 0.05 | 0.21 | 0.640 | - | - | - | 容易 |
| 试验制剂2 | 0.170 | 0.05 | 0.14 | 0.640 | - | - | - | 粘性的 |
| 试验制剂3 | 0.170 | 0.14 | 0.05 | 0.640 | - | - | - | 粘性的 |
图1示出试验制剂的CT不透射线性数据。测试的所有制剂都是不透射线的。此外，制剂1-3熔融至不同程度，这指示制剂可以适合于形成无定形组合物。
实施例2
微球体制备
进行实验的混合物设计(Design Expert 8.0.4，Stat-Ease Inc.)以评估 SrO-Y2O3-Ga2O3-SiO2四元玻璃体系内组分的各个范围的效果。研究的各个组分的范围被设定成以下约束(constraint)(以摩尔分数计)：
约束1：0.10≤Y2O3≤0.17
约束2：0.025≤SrO≤0.050
约束3：0.10≤Ga2O3≤0.30
约束4：0.50≤SiO2≤0.75
表示为Occlu90Y1.1至Occlu90Y1.16的材料组合物(根据表2)被合成用于此研究。使用分析天平(ABT 320-4M,Kern&Sohn GmbH,德国)称量分析级试剂：碳酸锶(Sigma-Aldrich，Milwaukee，US)、氧化钇、氧化镓和二氧化硅(Sigma-Aldrich，Oakville，CAN)，并且在结实耐用的旋转器 (099A RD9912，Glas-Col，Atlanta，GA，USA)中均匀地混合这些试剂持续1h。将每种组合物装入50mL或60mL铂坩埚(Alpha Aesar，USA)中，然后使用高温炉(Carbolite RHF 1600，UK)烧制(1550℃，3h)，并且在环境温度下冲击猝灭(shock quench)到蒸馏水中。将所得到的玻璃不规则颗粒在烘箱中干燥(100℃，24h)、在玛瑙行星式磨机(Pulverisette 7；Laval Labs Inc.，加拿大)中粉磨并且筛分以取回在20-75μm的尺寸范围内的不规则颗粒。
取回的颗粒随后通过将不规则颗粒引入到不规则颗粒在其中熔融的气体/氧气火焰中形成为玻璃微球体，并且球形液滴通过表面张力形成。该液滴在其触碰任何固体物体之前迅速冷却，使得其球形形状被保持在固体中。在球化之前，将不规则颗粒放置于位于气体/氧气燃烧器上方的振动进料器中并且缓慢地振动到竖直的玻璃管中，以5g/hr至25g/hr的粉末进料速率将粉末颗粒直接引导到气体/氧气燃烧器的热火焰中。燃烧器的火焰被导向到不锈钢容器中，当小的玻璃珠从火焰中排出时，不锈钢容器收集小的玻璃珠，并且随后用声频筛(sonic sifter)筛选。
表2.使用二次方IV-最优混合物设计#1配制的16种组合物(以摩尔分数计)。
| 制剂 | Y2O3 | Sro | Ga2O3 | SiO2 | 熔融的容易性 |
| Occlu90Y_1.1 | 0.102 | 0.039 | 0.214 | 0.646 | 粘性的 |
| occlu90Y_1.2 | 0.100 | 0.025 | 0.300 | 0.575 | 容易 |
| occlu90Y_1.3 | 0.138 | 0.039 | 0.100 | 0.723 | 不熔融 |
| Occlu90Y_1.4 | 0.170 | 0.035 | 0.295 | 0.500 | 容易 |
| Occlu90Y_1.5 | 0.140 | 0.047 | 0.249 | 0.564 | 容易 |
| Occlu90Y_1.6 | 0.100 | 0.025 | 0.300 | 0.575 | 容易 |
| occlu90Y_1.7 | 0.170 | 0.035 | 0.295 | 0.500 | 容易 |
| occlu90Y_1.8 | 0.170 | 0.025 | 0.100 | 0.705 | 不熔融 |
| occlu90Y_1.9 | 0.100 | 0.025 | 0.172 | 0.703 | 不熔融 |
| 制剂 | Y2O3 | Sro | Ga2O3 | SiO2 | 熔融的容易性 |
| occlu90Y_1.10 | 0.100 | 0.050 | 0.100 | 0.750 | 不熔融 |
| occlu90Y_1.11 | 0.153 | 0.025 | 0.152 | 0.670 | 粘性的 |
| Occlu90Y_1.12 | 0.127 | 0.050 | 0.300 | 0.523 | 容易 |
| Occlu90Y_1.13 | 0.100 | 0.025 | 0.125 | 0.750 | 不熔融 |
| Occlu90Y_1.14 | 0.100 | 0.050 | 0.100 | 0.750 | 不熔融 |
| occlu90Y_1.15 | 0.141 | 0.026 | 0.215 | 0.617 | 粘性的 |
| Occlu90Y_1.16 | 0.170 | 0.050 | 0.167 | 0.613 | 容易 |
X射线衍射
使用具有联接至X射线发生器(40kV，40mA)的并且装配有Cu靶X 射线管的高速LynxEyeTM检测器的Bruker D8 Advance XRD系统进行呈不规则颗粒和珠两者的形式的每种材料组合物的X射线衍射(XRD)测量。每种实验玻璃的试样通过将材料
压制成聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)保持器环(holder ring)来制备。检测器收集在10°<2θ<100°的扫描角度范围内的所有散射的X射线。系统中的处理站允许测量和移动操作以自动的、无人值守的方式循序地分析多达九种不同的试样。
粒度分析
使用Mastersizer 3000(Malvern，UK)确定每种玻璃珠制剂(20-75μm) 的粒度分布。制备去离子的珠悬浮液以使遮蔽值(obscuration value)达到在 6-8％之间的范围。然后，使用蓝色激光(λ＝470nm)和红色激光(λ＝632.8nm) 两者测量悬浮液(n＝5)，其中值报告为平均直径d90、d50和d10；分别在 90％、50％和10％的累积尺寸(cumulative size)下的代表性颗粒直径。
氦比重瓶测定(helium pycnometry)
使用氦比重瓶测定(AccuPyc 1340，Micromeritics)测量呈不规则颗粒和珠两者形式的每种材料组合物(0.75cc的在20-75μm的粒度范围内的玻璃)的真实密度，以每种组合物10次测量的代表性平均值为结果。
示差扫描量热法
示差扫描量热计(DSC)404F1Pegasus(404F1Pegasus，Netzsch)被用于在铂坩埚内部在20℃至1000℃的温度范围内测量呈不规则颗粒和珠两者的形式的每种材料组合物的玻璃化转变温度(Tg)。使用的加热概况 (heating profile)遵循在以10℃/分钟的速率从500℃加热至1000℃之前，以高达30℃/分钟的加热速率加热至500℃的顺序。在流动的氩气(99.999％，Air Liquide,加拿大)下以50mL/分钟的速率进行测量。使用纯的In、Al、Sn、Au和Ag的熔点校准DSC。使用Proteus Analysis软件(版本6.1)确定在热流曲线阶跃变化的拐点处的Tg。
扫描电子显微镜
使用Hitachi S-4700扫描电子显微镜(在3KV加速电压的加速电压、 15.5μA发射电流和12.2mm工作距离下操作)(SEM)检查每种珠组合物的碳涂覆的形态学。使用以下等式根据在150x放大率下获得的三个单独的图像来计算平均百分比球形度：
％球形度＝球形珠数/珠总数*100％ 等式1
根据ISO 10993-12制备提取物。将0.5g的每种玻璃组合物(25-75μm) 在15mL聚丙烯BD
管(n＝3)中浸没在2.5mL去离子水(0.2g/mL比率)中。随后，将试样在以2Hz(纵向移动)搅动的震动水浴(shaking water-bath)(型号BS-11,Jeio Tech,Seoul,韩国)中在37℃下温育，对于不规则颗粒，温育经过1天、3天、7天和14天的时间段，并且对于珠组合物，温育1天、3天、7天和21天。在每个温育时间段之后，将来源于实验材料的提取物经由具有3mL注射器的灭菌的0.20μm过滤器(Sarstedt，加拿大)分离。然后，将0.5mL提取物取出，并且用4.5mL 2％硝酸溶液稀释至 9(1:9)的因数并且在4℃下储存，用于随后的离子含量分析。
化学耐久性测量
使用电感耦合等离子体-原子发射光谱法(ICP-AES,Perkin Elmer Optima 8000,MA,USA)将每种提取物的Y浓度、Sr浓度、Ga浓度和Si 浓度定量。在每次测量循环之前，校准曲线通过制备标准溶液来获得，标准溶液包含在DI水中在2％HNO3中以0ppm、0.1ppm、0.5ppm、1.0ppm、 2.0ppm以及5.0ppm的浓度的Y、Sr、Ga以及Si(Perkin Elmer,USA)。周期性地测量标准样品浓度以确保校准曲线的精确性。每种提取物的 ICP-AES分析一式三份地进行(n＝3个提取物/变量)。
CT不透射线性评估
为了评估CT不透射线性，定量测量通过使用Siemens Somatom Definition AS+扫描仪(Siemens Healthcare,Erlangen,德国)获取穿过玻璃小瓶的轴向CT扫描(1mm切片厚度，螺距＝0.5，70kVp和120kVp)来确定，玻璃小瓶包含(i)在空气中的不规则颗粒或珠以及(ii)在盐水中的珠。报告的HU值是基于单独的测量±标准偏差(SD)。扩展的HU范围选项被用于扫描。
生物相容性评估
对于细胞毒性评估，L-929(小鼠成纤维细胞)细胞的培养物从美国模式培养物保藏中心(ATCC#CCL-1)获得。无支原体细胞系购自供应商并且在实验室中保持冷冻直到使用。为了保持敏感性，将细胞仅继代培养 (sub-culture)多达15代并且然后丢弃。使培养物生长并且以在37±10℃下在空气中的5％±1％CO2的潮湿气氛中的一次性组织培养物实验室器皿中的单层使用。用于细胞的生长和提取物的制备的培养基是补充有10％(v/v) 胎牛血清(FCS)的Eagle’s最低基础培养基(E-MEM)。培养基还补充有以下：2.0％L-谷氨酰胺、1.0％青霉素以及1.0％链霉素。细胞毒性测定基于经由代谢活性测量细胞的成活力。黄色的水溶性MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑溴化物)在活细胞中被代谢地还原成蓝紫色不溶性甲
。活细胞数与在将甲
溶解在醇中之后通过光度计测量确定的颜色强度相关。
将珠组合物放置到提取容器中并且以0.2g比20mL提取媒介物的比率制备。阴性对照、阳性对照、媒介物对照(VC)和空白平行地运行。已知将在测试条件下无毒的阴性对照(高密度聚乙烯(HDPE))以60cm2比 20mL提取媒介物的比率制备。已知将在测试条件下有毒的阳性对照 (0.25％二丁基二硫代氨基甲酸锌(ZDBC))以60cm2比10mL提取媒介物的比率制备。将媒介物对照(MTT测定培养基)与测试样品和对照一起平行地孵育。将未处理的MTT测定培养基也铺板在外周孔中以用作基线对照。在使用之前一天(24±2小时)，产生测定板。将细胞以1×105个细胞/mL的浓度悬浮在新鲜的MTT测定培养基中。将96-孔板的外孔仅填充100μL 的MTT测定培养基。将100μL的细胞悬浮液分散到96孔组织培养板的每个剩余的孔中。珠组合物和ZDBC提取物以四种浓度(净的、75％、50％以及25％)测试。HDPE仅测试净的。将耗尽的培养基从所有孔除去。将 100μL空白(未处理的MTT测定培养基)或提取物一式三份地添加至孔。
将板在37±10℃下在空气中的5％±1％CO2的潮湿气氛中孵育持续 24±2小时。在孵育之后，除去提取物并且将MTT溶液添加至每个孔。将板在37±10℃下在潮湿的培养箱中孵育持续2小时。在孵育之后，将MTT 溶液从每个孔除去并且将异丙醇添加至每个孔中。在所有MTT晶体已经溶解之后，在添加异丙醇之后约30分钟之后并且1小时内，使用自动化酶标仪确定每个测试孔的吸光度读数。测定和测试物品结果的有效性的最终评估基于以下所列的标准和科学判断：
1.媒介物对照的平均OD570必须>0.2。
2.媒介物对照的左右平均值应当与所有媒介物对照孔的平均值差异不大于15％。
3.阳性对照应当诱导≥30％成活力降低。
4.阴性对照应当诱导≤30％成活力降低。
以下等式被用作适用于分析数据：
成活力＝100×(平均OD样品)/(平均ODvc) 等式2
统计学
单向ANOVA(One-way ANOVA)被用于密度、Tg和百分比球形度，随后是Neuman-Keuls测试以比较平均值。当p≤0.5时，数据被认为是显著的。所有计算使用Mac OS X的Prism 6(GraphPad Software Inc.,La Jolla, USA)进行。
混合物的设计-实验设计方法
使用DOM实验设计方法，对于每种基于玻璃的实验不规则颗粒和珠，将线形、线形加平方、二次方和三次方多项式混合等式与密度、Tg、百分比球形度、CT不透射线性(70kVp和120kVp)、细胞成活力(25％和 50％)以及钇释放(第1天、第3天、第7天和第21天)响应拟合。开发混合物DOM回归模型以使响应与拟组分(pseudo-component)的比例相关。对于具有下界(Li)的组分比例(xi)，拟组分比例(zi)被计算为：
zi＝(xi-Li)/(1-ΣL) 等式3
其中xi代表原始组分比例，Li代表第i种组分的下界约束(限值)，L 代表设计中所有组分的所有下界约束(限值)的总和，并且1代表混合物总数。拟组分是原始(实际)组分的组合，其重新调节约束的组分区，使得每种拟组分的最小可允许比例是零。相比于使用实际组分系统，此转变可以提供更精确地评估模型系数，并且同样地基于拟组分缩放比例(pseudo-component scaling)导出的系数被认为在以下讨论的上下文中。使用Design-Expert 8.0.4进行多项式混合物回归模型(密度和不透射线性)的显著性连同每个系数(组成变体)的测试；其中选择向后回归法或逐步回归法以自动地确定显著的模型系数项。当若干响应特性y1、y2、...yn已经以q组分的相同组的比例来建模时，自然出现的问题是在组合物空间中哪里可能获得最好的总性质集(overall set of property)。在此情况下，实施满意度函数法(desirability function approach)。
X射线衍射
使来自允许粘性的或容易的‘熔融的容易性’的设计空间#1的所有组合物(如在表2中示出的)经历X射线衍射(XRD)，用于证实其无定形性质。所有组合物的光谱(如在图3中示出的)被示出是完全无定形的，除了 Occlu90Y 1.2和Occlu90Y 1.11(分别呈不规则颗粒和珠的形式)之外， Occlu90Y 1.2和Occlu90Y 1.11的光谱包含由于可能的结晶相出现的尖的强峰；但相对于JCPDS标准，仍是不可确定的。Occlu90Y 1.2的此观察结果是令人惊讶的且出乎意料的，考虑到相对于在其相应的光谱中全部呈现宽的无定形驼峰(broadamorphous hump)的粘性熔体，该熔体易于倾泻 (pour)。从熔融的容易性观点来看，观察到包含>0.667摩尔分数的SiO2的组合物未能产生任何熔体品质(即，Occlu90Y 1.3、Occlu90Y1.8、 Occlu90Y 1.9、Occlu90Y 1.10、Occlu90Y 1.13以及Occlu90Y 1.14)。
氦比重瓶测定
提供可以合成的材料的相关的密度。16种制剂中总计10种形成具有在从3.7g/cm3至4.3g/cm3的范围内的平均密度的玻璃不规则颗粒，随后将其转变成具有在从3.6g/cm3至4.1g/cm3的范围内的平均密度的珠(参照图 4)。
表3示出实际回归模型(根据L-拟组分编码和实际组分编码)的有效性、另外的充裕度测量(adequacy measure)以及ANOVA，例如R2、调节的R2和预测的R2。所有的充裕度值都超过0.9，指示已经实现显著的回归模型。呈不规则颗粒相对于珠的形式的材料组合物的观察到的性能 (behavior)和计算的性能之间的制成表的比较(如基于使用L-拟编码的回归模型)还呈现在表4中。
表3.密度模型的回归输出。
表4.每个玻璃模型的密度残差。
表5提供关键组成元素的排名总结；这提供来自数据的关键结构和性质响应。
表5.与组成元素相关的显著的(正和负)、单独的和相互作用效果(根据L-拟系数，如在括号中示出的)的总结(显著效果的顺序：最高到最低，↑代表正效果，以及↓代表负效果)。
示差扫描量热法
提供可以合成的材料的相关的Tg。16种制剂中总计10种形成具有在从796℃至848℃的范围内的平均Tg的玻璃不规则颗粒，随后将其转变成具有在从798℃至854℃的范围内的平均Tg的珠(参照图5)。
表6示出实际回归模型(根据L-拟组分编码和实际组分编码)的有效性、另外的充裕度测量以及ANOVA，例如R2、调节的R2和预测的R2。所有的充裕度值都超过0.9，指示已经实现显著的回归模型。呈不规则颗粒相对于珠的形式的材料组合物的观察到的性能和计算的性能之间的制成表的比较(如基于使用L-拟编码的回归模型)还呈现在表7中。
表6.Tg模型的回归输出。
表7.每个玻璃模型的Tg残差。
表8提供关键组成元素的排名总结；这提供来自数据的关键结构和性质响应。
表8.与组成元素相关的显著的(正和负)、单独的和相互作用效果(根据L-拟系数，如在括号中示出的)的总结(显著效果的顺序：最高到最低，↑代表正效果，以及↓代表负效果)。
对于呈不规则颗粒相对于珠的形式的每种组合物的Tg，没有观察到显著的差异。然而，组成元素相对于其Tg的影响顺序显著地变化如下：
1.不规则颗粒：Y2O3>SrO>SiO2>Ga2O3
2.珠：Y2O3>SiO2>Ga2O3>SrO
此外，影响的顺序不同于密度并且不是容易明显的。为了具有高Tg(稳定性)，保证SiO2的最大负载，而为了降低其密度水平，需要SrO的最大负载。
扫描电子显微镜
以SEM图像(如在图6中示出的)及其相对百分比球形度的形式提供可以合成的材料的相关的形态学。16种制剂中总计10种形成具有在从 90％至98％的平均百分比球形度的珠(参照图6和图7)。
表9示出实际回归模型(根据L-拟组分编码和实际组分编码)的有效性、另外的充裕度测量以及ANOVA，例如R2、调节的R2和预测的R2。所有的充裕度值都超过0.8，指示已经实现显著的回归模型。呈不规则颗粒相对于珠的形式的材料组合物的观察到的性能和计算的性能之间的制成表的比较(如基于使用L-拟编码的回归模型)还呈现在表10中。
表9.球形度模型的回归输出。
表10.每种玻璃的球形度残差。
表11提供关键组成元素的排名总结；这提供来自数据的关键结构和性质响应。
表11.与组成元素相关的显著的(正和负)、单独的效果(根据L-拟系数，如在括号中示出的)的总结(显著效果的顺序：最高到最低，↑代表正效果，↓代表负效果)。
基于SEM成像，在呈最终珠产品的形式的每种组合物之间没有观察到球形度的显著差异。
然而，存在示出为在其随后的形态学品质方面提供增强的球形度水平的各种组合物。组成元素相对于获得增强的球形度水平的影响顺序遵循以下顺序：SrO>Y2O3>Ga2O3>SiO2。此影响顺序是不明显的，但对于产生高品质形状的珠是重要的。如先前对于密度示出的，影响顺序考虑到 SrO在玻璃中的最小负载是令人惊讶的，并且出乎意料地观察到遵循与珠密度相同的相继顺序。
图7.呈珠形式的Occlu90Y组合物的百分比球形度的总结(设计空间 #1)。
化学耐久性测量
提供可以合成的材料的相关的钇释放。16种制剂中总计10种形成玻璃不规则颗粒，其中在1天的时间段内在从0ppm至0.5ppm的范围内的平均钇释放水平；并且对于转变成珠的材料，在从0.32ppm至1.84ppm、0.64ppm至2.20ppm以及0.78ppm至2.00ppm的范围内的平均钇释放水平 (参照图8)。
表12示出实际回归模型(根据L-拟组分编码和实际组分编码)的有效性、另外的充裕度测量以及ANOVA，例如R2、调节的R2和预测的R2。所有的充裕度值都超过0.7，指示已经实现显著的回归模型。呈不规则颗粒相对于珠的形式的材料组合物的观察到的性能和计算的性能之间的制成表的比较(如基于使用L-拟编码的回归模型)还分别呈现在表13和表14中。
表12.钇释放模型的回归输出。
表13.每种玻璃的钇释放残差。
表14.每个模型的钇释放残差。
表15提供关键组成元素的排名总结；这提供来自数据的关键结构和性质响应。
表15.与组成元素相关的最显著的(正和负)、单独的和相互作用效果(根据L-拟系数，如在括号中示出的)的总结(显著效果的顺序：最高到最低，↑代表正效果，以及↓代表负效果)。
在此设计空间中相对于控制Y2O3释放评估的玻璃的化学耐久性，被示出至关重要地取决于SrO和Ga2O3两者。这样的趋势在本领域中是未知的，特别是因为已知两种组成元素充当玻璃基质中的网络改性剂或中间体，以可能地打开其网络，因此降低其稳定性。
图8.在设计空间#1中作为不规则颗粒(面板A)产生的每种玻璃组合物相对于在1天、3天、7天和14天的时间的Y、Si、Sr和Ga释放的离子释放水平，以及作为珠(面板B)产生的相同的玻璃组合物相对于在1天、 3天、7天和21天的时间的比较释放水平。
CT不透射线性评估
提供可以合成的材料的相关的CT不透射线性(参照图9和图10)。16 种制剂中总计10种形成玻璃不规则颗粒，该玻璃不规则颗粒分别在 70kVp和120kVp下具有在从3532HU至6132HU的范围内和在从3141HU 至4393HU的范围内的平均CT不透射线性水平(在空气中测量)。通过比较，珠被示出在70kVp和120kVp下分别呈现在从5066HU至8043HU的范围内和在从5066HU至6761HU的范围内的平均CT不透射线性水平(在空气中测量)。然而，如在盐水中测量的玻璃珠被示出在70kVp和120kVp 下分别呈现在从13,664HU至17,835HU的范围内和在从7,341HU至 9,776HU的范围内的明显更高的平均CT不透射线性水平。
表16.CT不透射线性模型的回归输出。
表16示出实际回归模型(根据L-拟组分编码和实际组分编码)的有效性、另外的充裕度测量以及ANOVA，例如R2、调节的R2和预测的R2。所有的充裕度值都超过0.6，指示已经实现显著的回归模型。呈不规则颗粒相对于珠的形式的材料组合物的观察到的性能和计算的性能之间的制成表的比较(如基于使用L-拟编码的回归模型)还呈现在表17中。
表17.每种玻璃的CT不透射线性残差。
表18提供关键组成元素的排名总结；这提供来自数据的关键结构和性质响应。
表18.与组成元素相关的最显著的(正和负)、单独的效果(根据L-拟系数，如在括号中示出)的总结(显著效果的顺序：最高到最低，↑代表正效果，以及↓代表负效果)。
通过检查每种元素的K-吸收边解释在不同的kVp值下的在组成和不透射线性之间的观察到的变化。在此研究中考虑的元素在以下光子能下具有K-吸收限：2.14keV(Si)，11.12(Ga)，17.04(Sr)，17.99(Y)。在70kVp 下，X射线光谱的有效能量更接近K-吸收限能量(K-absorption edge energy)；因此，相比于在120kVp下，栓塞颗粒的衰减性质对组成变化更敏感。
目前在文献中不存在Y2O3-SrO-Ga2O3-SiO2玻璃体系的CT不透射线性的定量测量。
令人惊讶地，产生的材料的CT不透射线性水平超过临床对比剂 (contrastagent)(50:50)碘帕醇对比剂(isovue contrast media)在2455HU值下的CT不透射线性水平(Kilcup等人，2015)。确定的是，在70kVp和120kVp 两者下，最终珠的组成元素对增强不透射线性的影响是SrO>Y2O3>Ga2O3的顺序。因此，为了进一步增加不透射线性，增加SrO、Y2O3和Ga2O3在玻璃基质内的负载被保证。
虽然对于在盐水中评估的珠相对于在空气中评估的不规则颗粒和珠， CT不透射线性水平被示出是大体上较高的(参照图10)，但观察到呈珠的形式的所有材料在70kVp下显著高于常规的YAS玻璃，其中评估的7/10 材料在120kVp下显著高于相同的YAS玻璃。虽然预计在盐水中相对于在空气中评估的材料的CT不透射线性的增加(因为空气具有负HU值，而通过比较，盐水的HU值在约0HU)，但这些观察结果是预料不到的。
令人惊讶地，对于珠相对于不规则颗粒，观察到在空气中评估的材料的CT不透射线性水平显著较高(如在下图中示出的，在70kVp和120kVp 两者下)，即使其密度在球化后示出降低；目前在本领域中不是已知的关于珠产品开发的合意的特征。
生物相容性评估
提供了可以被合成的珠的相关的细胞成活力(参照图11)。总之，在所有测试浓度下满足根据ISO10993-5的最低标准的组合物的细胞成活力是Occlu90Y1.1、Occlu90Y1.2、Occlu90Y1.6、Occlu90Y1.1、Occlu90Y1.5 以及Occlu90Y1.16，细胞活在从75％(对于Occlu90Y 1.16，在100％浓度下)至99.777％(对于Occlu90Y 1.11，在25％浓度下)的范围内。Occlu90Y 1.12被认为是评估的10种珠组合物中最具细胞毒性的，在25％浓度下细胞成活力低至14.8％。
根据测定有效性，媒介物对照的平均OD是≥0.2并且在媒介物对照之间的方差是≤15％。阳性对照诱导≥30％成活力降低30％，且阴性对照诱导≤30％成活力降低。因此，测试系统正常响应并且满足有效测定的标准。阴性和阳性对照与测试物品同时运行以提供成活力的范围。阳性对照诱导>99％成活力降低，且阴性对照诱导0％成活力降低。媒介物对照孔具有小于15％的方差。所有媒介物对照孔的平均OD在从0.7805至1.187的范围内。因此，满足有效测定的标准。
表19.细胞成活力模型的回归输出。
表19示出实际回归模型(根据L-拟组分编码和实际组分编码)的有效性、另外的充裕度测量以及ANOVA，例如R2、调节的R2和预测的R2。所有充裕度值超过0.7，除了在50％浓度下的细胞成活力模型之外；指示在25％、75％和100％下产生的细胞成活力模型已经实现了显著的回归模型。呈不规则颗粒相对于珠的形式的材料组合物的观察到的性能和计算的性能之间的制成表的比较(如基于使用L-拟编码的回归模型)还呈现在表 20中。
表20.每种玻璃的细胞成活力残差。
表21提供关键组成元素的排名总结；这提供来自数据的关键结构和性质响应。
表21.与组成元素相关的最显著的(正和负)、单独的和相互作用效果(根据L-拟系数，如在括号中示出)的总结(显著效果的顺序：最高到最低，↑代表正效果，以及↓代表负效果)。
目前在文献中不存在相对于Y2O3-SrO-Ga2O3-SiO2玻璃体系的细胞成活力的定量测量。
在不同的材料浓度水平下组成元素对细胞成活力的效果是不可预测的；因为没有显著的模型可以使用线性建模方法或二次方建模方法来确定。
为了检查主要组成元素之间的复杂关系，需要三次方模型以确定SrO 和Ga2O3之间的实质性相互作用效果，以增强在高材料浓度(75％和100％) 下的细胞成活力。
令人惊讶地，没有预测性关系可以被建立用于在50％的浓度下的细胞成活力(0.9750的模型p值)。此外，虽然Occlu90Y 1.4、Occlu90Y 1.7 和Occlu90Y 1.12表示设计空间内的前3种组合物在所有浓度下产生最大细胞毒性水平；但相同的组合物还被示出在临床水平(120kVp)下产生前3 种最高水平的CT不透射线性。与此同时，Occlu90Y 1.15和Occlu90Y 1.16 被示出具有略低的CT不透射线性水平，但对于每个浓度呈现最高水平的细胞成活力。在不实施实验方法的设计的情况下，SrO和Ga2O3之间的复杂相互作用还不能被预测，因为这样的效果目前在本领域中是未知的。
表22.与组成元素相关的前3种显著的(正和负)、相互作用和/或单独的效果(根据L-拟系数，如在括号中示出)的总结表(显著效果的顺序：最高(左)到最低(右))。
*仅基于最终产品(即，珠)
提供固有地不透射线的栓塞材料用于TAE可以使得能够(i)实现栓塞材料的真实空间分布，以及(ii)在TAE期间由医师获得实时程序内反馈 (real-time intra-procedural feedback)。从设计观点来看，开发目前的组成设计空间以增强不透射线性，同时保留90Y的治疗效果。
随后，将Al2O3从常规的YAS玻璃体系中除去，替代和增大组成设计空间以包含先前未知且未检查的水平的SrO和Ga2O3，以用于基于硅酸盐的玻璃体系。此方法的主要关注点是，在玻璃网络中的作用分别是充当网络改性剂和中间体的SrO和Ga2O3两者，可以潜在地降低总体网络连接性以导致增强的离子释放水平(随后使玻璃体系的化学耐久性最小化)。此类方法还可能不利地影响玻璃产生结晶的加工能力，这是由于其热力学不稳定性。
如在表22中示出的，发现SrO和Ga2O3是Y2O3-SiO2玻璃体系的重要性质中的每种的关键组成决定因素；并且他们相对于每种性质的影响目前在本领域中是未知的。
本文示出了包含Si、Ga、Sr和Y的耐久性的四元玻璃。观察到这些材料呈现优良的耐久性，在模拟的生理条件下释放<1ppm的Y和<15ppm 的每种其它组分。从合成的观点来看还应注意的是，可能不产生其中 SiO2≥玻璃的0.667摩尔分数的玻璃；对于所有其他元素，与约束相关的最小浓度和最大浓度适合于玻璃合成。
材料优化
表23.优化设计标准
表23定义在充分的组成设计空间的范围内的优化设计标准，借此 Y2O3在玻璃体系内的负载在最大重要性(5)下目标为0.17摩尔分数。所有其他组成元素和输出例如珠密度和球形度保持在处于较低水平的重要性 (3)的范围内。虽然每种浓度的细胞成活力注释有类似水平的重要性(3)，但其范围受限于80％的最小值和100％的最大值。CT不透射线性和钇释放也被保持在范围内，但注释有中间水平的重要性(4)。
表24.前3种最优组成解决方案
表24列出从合意性分析导出的前3种组成变形。在这3种中，应注意，仅2种组成变形满足Y2O3的0.17摩尔分数的负载水平的设计标准。在剩余的2种变形中，解决方案#2预测最小化的密度，但还预测最小球形度、在70kVp下的CT不透射线性和最大化的Y释放。解决方案#1预测较高的密度，虽然还预测在其增强的球形度和在21天的时间段内最小化的Y释放方面具有合意的属性。
实施例3和实施例4
微球体制备
线性筛选混合物设计被采用以产生不透射线的放射性栓塞颗粒的15 种Y2O3-SrO-Ga2O3-MnO2-TiO2-SiO2制剂(根据表25)，并且将使用非单纯形算法(non-simplexalgorithms)通过使用Design-Expert(版本9Stat-Ease Inc.)的标准方差分析(ANOVA)来分析。将实施例3中研究的各个组分的范围设定成以下约束(以摩尔分数计)：
约束1：0.10≤Y2O3≤0.17
约束2：0.025≤SrO≤0.050
约束3：0.10≤Ga2O3≤0.30
约束4：0.00≤TiO2≤0.10
约束5：0.00≤MnO≤0.05
约束6：0.50≤SiO2≤0.75
其中Y2O3+SrO+Ga2O3+TiO2+MnO2+SiO2＝1.0
实施例4描述本文描述的包含锶的组合物的进一步筛选和优化研究。二次方最优混合物设计被采用以产生不透射线的放射性栓塞颗粒的11种 SrO-Ga2O3-MnO2-TiO2-SiO2制剂(根据表26)，并且将使用IV-最优算法通过使用Design-Expert(版本9Stat-Ease Inc.)的标准方差分析(ANOVA)来分析。研究的各个组分的范围被设定成以下约束(以摩尔分数计)：
约束1：0.05≤SrO≤0.15
约束2：0.10≤Ga2O3≤0.30
约束3：0.00≤TiO2≤0.10
约束4：0.00≤MnO≤0.05
约束5：0.50≤SiO2≤0.75
其中SrO+Ga2O3+TiO2+MnO2+SiO2＝1.0
表25.使用线性非单纯形筛选混合物设计#2配制的15种组合物(以摩尔分数计)。
表26描述在没有钇的情况下配制的组合物，其中锰和钛将提供治疗效果。
表26.使用二次方IV-最优筛选混合物设计#4配制的15种组合物(以摩尔分数计)。
合成表示为Occlu90Y2.1至Occlu90Y 2.15和OccluSr89 4.1至4.11 的材料组合物(根据表25和表26)。使用分析天平(ABT 320-4M,Kern& Sohn GmbH,德国)称量分析级试剂：碳酸锶(Sigma-Aldrich，Milwaukee， US)、氧化钇、氧化镓和二氧化硅(Sigma-Aldrich，Oakville，CAN)，并且在结实耐用的旋转器(099A RD9912，Glas-Col，Atlanta，GA，USA)中均匀地混合持续1h。将每种组合物装入50mL或60mL铂坩埚(Alpha Aesar， USA)中，然后使用高温炉(Carbolite RHF 1600，UK)烧制(1550℃，3h)，并且在环境温度下冲击猝灭到蒸馏水中。将所得到的玻璃不规则颗粒在烘箱中干燥(100℃，24h)、在玛瑙行星式磨机(Pulverisette 7；Laval Labs Inc.，加拿大)中粉磨并且筛分以取回在20-75μm的尺寸范围内的不规则颗粒。
取回的颗粒通过将不规则颗粒引入到不规则颗粒在其中熔融的气体/ 氧气火焰中而随后形成为玻璃微球体，并且通过表面张力形成球形液滴。该液体在其触碰任何固体物体之前迅速冷却，使得其球形形状被保持在固体中。在球化之前，将不规则颗粒放置于位于气体/氧气燃烧器上方的振动进料器中并且缓慢地振动到竖直的玻璃管中，以5g/hr至25g/hr的粉末进料速率将粉末颗粒直接引导到气体/氧气燃烧器的热火焰中。燃烧器的火焰被导向到不锈钢容器中，当小的玻璃珠从火焰中排出时，不锈钢容器收集小的玻璃珠，并且随后用声频筛筛选。
X射线衍射
使用具有联接至X射线发生器(40kV，40mA)并且装配有Cu靶X射线管的高速LynxEyeTM检测器的Bruker D8Advance XRD系统进行呈不规则颗粒和珠两者的形式的每种材料组合物的X射线衍射(XRD)测量。每种实验玻璃的试样通过将材料
压制成聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)保持器环来制备。检测器收集在10°<2θ<100°的扫描角度范围内的所有散射的X射线。系统中的处理站允许测量和移动操作以自动的、无人值守的方式循序地分析多达九种不同的试样。
粒度分析
使用Mastersizer 3000(Malvern，UK)确定每种玻璃珠制剂(20-75μm) 的粒度分布。制备去离子的珠悬浮液以使遮蔽值达到在6-8％之间的范围。然后，使用蓝色激光(λ＝470nm)和红色激光(λ＝632.8nm)两者测量(n＝5)悬浮液，其中值报告为平均直径d90、d50和d10；代表性颗粒直径分别在90％、 50％和10％的累积尺寸下。
氦比重瓶测定
使用氦比重瓶测定(AccuPyc 1340，Micromeritics)测量呈不规则颗粒和珠两者的形式的每种材料组合物(0.75cc的在20-75μm的粒度范围内的玻璃)的真实密度，以每组合物10个测量值的代表性平均值为结果。
示差扫描量热计
示差扫描量热计(DSC)404F1Pegasus(404F1Pegasus，Netzsch)被用于在铂坩埚内部在20℃至1000℃的温度范围内测量呈不规则颗粒和珠两者的形式的每种材料组合物的玻璃化转变温度(Tg)。使用的加热概况遵循在以10℃/分钟的速率从500℃加热至1000℃之前以高达30℃/分钟的加热速率加热至500℃的顺序。在流动的氩气(99.999％，AirLiquide,加拿大) 下以50mL/分钟的速率进行测量。使用纯的In、Al、Sn、Au和Ag的熔点校准DSC。使用Proteus Analysis软件(版本6.1)确定在热流曲线阶跃变化的拐点处的Tg。
扫描电子显微镜
使用Hitachi S-4700扫描电子显微镜(在3KV加速电压的加速电压、 15.5μA发射电流和12.2mm工作距离下操作)(SEM)检查每种珠组合物的碳涂覆的形态学。
单向ANOVA被用于密度、Tg和百分比球形度，随后是Neuman-Keuls 测试以比较平均值。当p≤0.5时，数据被认为是显著的。所有计算使用Mac OS X的Prism 6(GraphPadSoftware Inc.,La Jolla,USA)进行。
X射线衍射
本文制备来自设计空间#2的三种组合物，包括(i)高Ti负载和低Mn 负载，(ii)Ti和Mn两者的中等负载以及(iii)低Ti负载和高Mn负载。来自设计空间#4的另外三种组合物包括高负载的Sr、中等负载的Sr和低负载的Sr，其中制备有所有六种组合物，允许“熔融的容易性”并且被证实为无定形的，基于如在图12中示出的其XRD光谱，没有任何结晶性的证据。
氦比重瓶测定和示差扫描量热计
在每种设计空间中制备的材料的相关的密度形成具有在从3.2g/cm3至4.3g/cm3的范围内的平均密度的玻璃不规则颗粒，其随后转变成具有在从3.2g/cm3至3.9g/cm3的范围内的平均密度的珠(参照图13)。制备的 Occlu90Y设计空间#2材料的相关的Tg形成具有在从787℃至821℃的范围内的平均Tg的玻璃不规则颗粒，其随后转变成具有在从780℃至809℃的范围内的平均Tg的珠(参照图14)。
实施例5
本实施例描述通过辐照本文描述的组合物产生的推测的理论放射性同位素组合物。
表27示出以摩尔分数计的钇珠组合物。
表28示出以元素的质量百分比计的钇珠组合物。
制剂1：24h辐照
将100mg的制剂1的组合物以2E+14n/cm.s辐照持续24h。表29示出在辐照结束(EOI)之后在不同时间形成的放射性同位素。还示出组合物的90Y放射性核素纯度(百分比)。
表29示出在将100mg样品以2E+14n/cm2.s辐照24h之后由制剂1形成的放射性同位素(所有活性以MBq计)。
其中EOI＝辐照结束。实施例“EOI+12”是在EOI之后12h呈现的活性；％Y-90是Y-90的放射性核素纯度(百分比)；浅色阴影指示放射性核素纯度>99.0％，并且较亮的阴影指示用于进一步分析的数据。
图15和图16将每种同位素的总活性示出为基于表29中的数据的条状图，在Y轴上具有不同的线性标度。图17示出其中Y-轴是对数标度的数据。图18示出基于自从EOI逝去的时间的Y-90组合物的放射性核素纯度。通过108h EOI，纯度大于99.0％。
制剂1：72h辐照
将100mg的制剂1的组合物以2E+14n/cm.s辐照持续72h。表30示出在辐照结束(EOI)之后不同的时间形成的放射性同位素。还示出组合物的90Y放射性核素纯度(百分比)。
表30示出在将100mg样品以2E+14n/cm2.s辐照24h之后由制剂1形成的放射性同位素(所有活性以MBq计)。
其中EOI＝辐照结束。实施例“EOI+12”是在EOI之后12h呈现的活性；％Y-90是Y-90的放射性核素纯度(百分比)；浅色阴影指示放射性核素纯度>99.0％，并且较亮的阴影指示用于进一步分析的数据。
图19和图20将每种同位素的总活性示出为基于表30中的数据的条状图，在Y轴上具有不同的线性标度。图21示出其中Y-轴是对数标度的数据。图22示出基于自从EOI逝去的时间的90Y组合物的放射性核素纯度。通过108h EOI，纯度大于99.0％。
制剂2：24h辐照
将100mg的制剂2的组合物以2E+14n/cm.s辐照持续24h。表31示出在辐照结束(EOI)之后不同的时间形成的放射性同位素。还示出组合物的90Y放射性核素纯度(百分比)。
表31示出在将100mg样品以2E+14n/cm2.s辐照24h之后由制剂2形成的放射性同位素(所有活性以MBq计)。
其中EOI＝辐照结束。实施例“EOI+12”是在EOI之后12h呈现的活性；％Y-90是Y-90的放射性核素纯度(百分比)；浅色阴影指示放射性核素纯度>99.0％，并且较亮的阴影指示用于进一步分析的数据。
图23和图24将每种同位素的总活性示出为基于表31中的数据的条状图，在Y轴上具有不同的线性标度。图25示出其中Y-轴是对数标度的数据。图26示出基于自从EOI逝去的时间的90Y组合物的放射性核素纯度。通过84h EOI，纯度大于99.0％。
制剂2：72h辐照
将100mg的制剂2的组合物以2E+14n/cm.s辐照持续72h。表32示出在辐照结束(EOI)之后不同的时间形成的放射性同位素。还示出组合物的90Y放射性核素纯度(百分比)。
表32示出在将100mg样品以2E+14n/cm2.s辐照72h之后由制剂2形成的放射性同位素(所有活性以MBq计)。
其中EOI＝辐照结束。实施例“EOI+12”是在EOI之后12h呈现的活性；％Y-90是Y-90的放射性核素纯度(百分比)；浅色阴影指示放射性核素纯度>99.0％，并且较亮的阴影指示用于进一步分析的数据。
图27和图28将每种同位素的总活性示出为基于表32中的数据的条状图，在Y轴上具有不同的线性标度。图29示出其中Y-轴是对数标度的数据。图30示出基于自从EOI逝去的时间的90Y组合物的放射性核素纯度。通过84h EOI，纯度大于99.0％。
制剂3：24h辐照
将100mg的制剂3的组合物以2E+14n/cm.s辐照持续24h。表33示出在辐照结束(EOI)之后的不同时间形成的放射性同位素。还示出组合物的90Y放射性核素纯度(百分比)。
表33示出在将100mg样品以2E+14n/cm2.s辐照24h之后由制剂3形成的放射性同位素(所有活性以MBq计)。
图31和图32示出每种同位素的总活性，如基于表33中的数据的条状图，在Y轴上具有不同的线性标度。图33示出其中Y-轴是对数标度的数据。图34示出基于自从EOI逝去的时间的90Y组合物的放射性核素纯度。通过60h EOI，纯度大于99.0％。
制剂3：72h辐照
将100mg的制剂3的组合物以2E+14n/cm.s辐照持续72h。表34示出在辐照结束(EOI)之后的不同时间形成的放射性同位素。还示出组合物的90Y放射性核素纯度(百分比)。
表34示出在将100mg样品以2E+14n/cm2.s辐照72h之后由制剂3形成的放射性同位素(所有活性以MBq计)。
其中EOI＝辐照结束。实施例“EOI+12”是在EOI之后12小时呈现的活性；％Y-90是Y-90的放射性核素纯度(百分比)；浅色阴影指示放射性核素纯度>99.0％，并且较亮的阴影指示用于进一步分析的数据。
图35和图36示出每种同位素的总活性，如基于表34中的数据的条状图，在Y轴上具有不同的线性标度。图37示出其中Y-轴是对数标度的数据。图38示出基于自从EOI逝去的时间的90Y组合物的放射性核素纯度。通过36h EOI，纯度大于99.0％。
实施例6
在产生条件下的推测的放射同位素制剂
方法学
首先将在Occlu90Y设计空间#1中制备的10种珠制剂和在Occlu90Y 设计空间#2中制备的3种珠制剂的组合物从每种元素的摩尔分数转化成重量百分比。然后，将这些百分比与钇、锶、镓、硅、钛以及锰的所有稳定同位素的天然丰度组合，以产生每种稳定的同位素在每种制剂中的重量百分比的总清单。查阅核素表以确定这些同位素中的哪些经历中子捕获以产生放射性同位素；不经历中子活化的所有同位素从进一步的分析丢弃。
然后，在所有情况下使用1g的样品质量对十二种珠组合物中的每一种进行一系列计算。2x1014n/cm2.s的热中子通量值被用于这些计算；此通量值在世界各地的若干放射性同位素产生研究反应堆是可得到的，包括 NRU(Chalk River,加拿大)、MURR(Universityof Missouri)、SAFARI(南非)、 OPAL(澳大利亚)以及BR-2(比利时)。对于每种珠制剂，考虑三种不同的辐照时间(24h、72h、168h)，并且在384h(约8周)的衰变时间段内追踪产生的放射性同位素的活性。
所有十一种制剂的完整数据表呈现在表35至表67中。数据的高亮部分指示大于95％的钇-90放射性核素纯度；暗黄色被用于指示每种辐照情景可实现的最高放射性核素纯度。
对于每种珠制剂，考虑三种有区别的产生情景以便突出改变辐照时间对在EOI时存在的每种放射性同位素的相对量的影响。当具有非零中子捕获横截面的特别稳定的同位素暴露于中子通量时，其将活化以在恒定速率下形成放射性同位素，该恒定速率与存在的稳定的同位素的横截面、中子通量和质量成正比。然而，放射性同位素一形成，它就开始衰变：因此，存在的放射性同位素的量将不随时间线性增加，尽管活化以相同的初始速率继续。因此，在连续辐照下，给定的放射性同位素的最大收率在约五个半衰期之后达到。
镓-70(其具有21分钟半衰期)在小于2小时辐照之后达到最大收率，而Ga-72(t1/2＝14h)的量在辐照约40h之后达到平台期。相比之下，长寿命的锶放射性同位素Sr-85(t1/2＝64.9天)和Sr-87(t1/2＝50.5天)在数月的辐照时间段内继续以线性方式累积。钇-90(t1/2＝64h)水平在约300h的辐照之后稳定化，但其生长速率在超出～150h显著下降。因此，含钇的珠的比活性- 即每克珠的Y-90的Bq的数目-将不通过将辐照时间延长超过170h(约一周)而大体上增加。考虑到此信息，对于所有十一种珠制剂，考虑三种不同的辐照时间。第一且最短的辐照时间(24h)具有产生最小量的长寿命锶放射性同位素的优点，但产生相对低的比活性(Bq/g)钇-90的缺点。还将以Ga-72与Y-90在辐照结束时的最大比率为特征，因为此14h镓放射性同位素将仍然在整个24h时间段内线性地累积。使用24h辐照时间段产生的所有数据在所附的数据表中被标记为“情景1”。第二种情景采用72h辐照时间段，从而对于钇-90停留在线性生长时间段内；同样地，其可能是三种情景中最具成本效益的情景。另外，在辐照结束时，其将提供Ga-72 与Y-90的略低的比率，这将是有益的，因为Ga-72衰变到可接受的水平将需要略少的时间。长寿命锶与钇-90的比率将从情景1基本上不变化，因为这些同位素(Sr-85，Sr-87和Y-90)中的所有三种仍然以线性方式累积。使用72h辐照时间段产生的所有数据在表35至表67中被标记为“情景2”。
最后，考虑1周(168h)辐照。选择此情景以便使产生的钇-90的比活性最大化，而不进入Y-90平台区(～180h及向前)，而长寿命的放射性锶的形成继续不减弱。在这些条件下，Ga-72与Y-90的比率将是大体上较低的，因为Ga-72收率将在约60h后达到平台期；相反，Sr-85和Sr-89 的比例将是略微较高的。使用168h(7天)辐照时间段产生的所有数据在所附的数据表中被标记为“情景3”。在所有三种情景中，仅考虑热中子捕获反应：由于快中子相互作用的核转变被排除，因为其横截面高度依赖于被使用的特定的辐照部位的通量特性。此外，对于设计空间#1，不预计快中子的存在显著地改变产生的放射性同位素概况。这些珠的组分(Y、Sr、 Ga、Si、O)经历有限数目的快中子反应，并且由这些反应产生的放射性同位素通常是短寿命的：硅-28产生Al-28(t1/2＝2.24分钟)，Si-29产生 Al-29(t1/2＝6.5分钟)，并且Sr-88产生Rb-88(t1/2＝15.2分钟)。对于此的唯一例外是Y-89，其可以经历(n,p)反应以产生Sr-89，但用于此反应的横截面是非常低的(σ＝0.3mb)，并且相比于Sr-88的热中子活化，由此路线对 Sr-89的总量的贡献被预计是可忽略不计的。对于设计空间#2中的某些制剂，快中子反应可能是更有问题的，因为钛-46能够经历(n,p)反应以产生具有84天半衰期的钪-46。与其他快中子反应一样，这种转变的横截面是非常低的：与存在于Occlu90Y2.3和Occlu90Y2.8中的少量的钛组合，这应当致使产生的Sc-46的量是可忽略不计的。
理论收率推测(theoretical yield projection)的结果呈现在表35至表67 中。通常，珠在辐照结束后约4-5天时达到>95％Y-90的放射性核素纯度 (RNP)，此时主要的放射性核素杂质一直是镓-72。最大放射性核素纯度在继此之后4-6天或在EOI之后10-12天一致地实现。非出乎意料地，配制4GBq的患者剂量所需要的珠的质量被示出作为珠组成和辐照时间两者的函数而变化。这在包含用于珠的选定数据的表68中说明，该珠具有各种各样的制剂：Occlu90Y1.4在钇和镓方面是高的，而Occlu90Y1.16包含可比较量的钇，仅一半镓，但大体上更多的锶；Occlu90Y1.1和Occlu90Y1.2 两者在钇方面均是低的，但包含不同浓度的锶和镓。来自设计空间#2的化合物不被包括在此比较中，但其相对于锶、镓和钇的组成相当类似于设计空间#1的那些，并且锰和钛的添加不显著地影响它们的放射性衰变模式。
表35.情景1：以2E+14n/cm2.s连续24h中子辐照Occlu90Y1.1
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.1中的活性(MBq)。
表36.情景2：以2E+14n/cm2.s连续72h中子辐照Occlu90Y1.1
在辐照结束EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.1中的活性(MBq)。表37.情景3：以2E+14n/cm2.s连续7天(168h)中子辐照Occlu90Y1.1
在辐照结束EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.1中的活性(MBq)。
表38.情景1：以2E+14n/cm2.s连续24h中子辐照Occlu90Y1.2/Occlu90Y1.6
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.2/Occlu90Y1.6中的活性(MBq)。
表39.情景2：以2E+14n/cm2.s连续72h中子辐照Occlu90Y1.2/Occlu90Y1.6
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.2/Occlu90Y1.6中的活性(MBq)。
表40.情景3：以2E+14n/cm2.s连续7天(168h)中子辐照Occlu90Y1.2/Occlu90Y1.6
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.2/Occlu90Y1.6中的活性(MBq)。
表41.情景1：以2E+14n/cm2.s连续24h中子辐照Occlu90Y1.4/Occlu90Y1.7
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.4/Occlu90Y1.7中的活性(MBq)。
表42.情景2：以2E+14n/cm2.s连续72h中子辐照Occlu90Y1.4/Occlu90Y1.7
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.4/Occlu90Y1.7中的活性(MBq)。
表43.情景3：以2E+14n/cm2.s连续7天(168h)中子辐照Occlu90Y1.4/Occlu90Y1.7
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.4/Occlu90Y1.7中的活性(MBq)。
表44.情景1：以2E+14n/cm2.s连续24h中子辐照Occlu90Y1.5
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.5中的活性(MBq)。
表45.情景2：以2E+14n/cm2.s连续72h中子辐照Occlu90Y1.5
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.5中的活性(MBq)。
表46.情景3：以2E+14n/cm2.s连续7天(168h)中子辐照Occlu90Y1.5
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.5中的活性(MBq)。
表47.情景1：以2E+14n/cm2.s连续24h中子辐照Occlu90Y1.11
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.11中的活性(MBq)。
表48.情景2：以2E+14n/cm2.s连续72h中子辐照Occlu90Y1.11
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.11中的活性(MBq)。
表49.情景3：以2E+14n/cm2.s连续7天(168h)中子辐照Occlu90Y1.11
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.11中的活性(MBq)。
表50.情景1：以2E+14n/cm2.s连续24h中子辐照Occlu90Y1.12
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.12中的活性(MBq)。
表51.情景2：以2E+14n/cm2.s连续72h中子辐照Occlu90Y1.12
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.12中的活性(MBq)。
表52.情景3：以2E+14n/cm2.s连续7天(168h)中子辐照Occlu90Y1.12
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.12中的活性(MBq)。
表53.情景1：以2E+14n/cm2.s连续24h中子辐照Occlu90Y1.15
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.15中的活性(MBq)。
表54.情景2：以2E+14n/cm2.s连续72h中子辐照Occlu90Y1.15
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.15中的活性(MBq)。
表55.情景3：以2E+14n/cm2.s连续7天(168h)中子辐照Occlu90Y1.15
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.15中的活性(MBq)。
表56.情景1：以2E+14n/cm2.s连续24h中子辐照Occlu90Y1.16
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.16中的活性(MBq)。
表57.情景2：以2E+14n/cm2.s连续72h中子辐照Occlu90Y1.16
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.16中的活性(MBq)。
表58.情景3：以2E+14n/cm2.s连续7天(168h)中子辐照Occlu90Y1.16
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y1.16中的活性(MBq)。
表59.情景1：以2E+14n/cm2.s连续24h中子辐照Occlu90Y2.3
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y2.3中的活性(MBq)。
表60.情景2：以2E+14n/cm2.s连续72h中子辐照Occlu90Y2.3
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y2.3中的活性(MBq)。
表61.情景3：以2E+14n/cm2.s连续7天(168h)中子辐照Occlu90Y2.3
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y2.3中的活性(MBq)。
表62.情景1：以2E+14n/cm2.s连续24h中子辐照Occlu90Y2.6
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y2.6中的活性(MBq)。
表63.情景2：以2E+14n/cm2.s连续72h中子辐照Occlu90Y2.6
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y2.6中的活性(MBq)。
表64.情景3：以2E+14n/cm2.s连续7天(168h)中子辐照Occlu90Y2.6
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y2.6中的活性(MBq)。
表65.情景1：以2E+14n/cm2.s连续24h中子辐照Occlu90Y2.8
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y2.8中的活性(MBq)。
表66.情景2：以2E+14n/cm2.s连续72h中子辐照Occlu90Y2.8
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y2.8中的活性(MBq)。
表67.情景3：以2E+14n/cm2.s连续7天(168h)中子辐照Occlu90Y2.8
在EOI之后指示的时间(h)存在于1g的Occlu90Y2.8中的活性(MBq)。
与早先讨论的原理一致，较长的辐照导致较高的Y-90比活性，这导致对于特定制剂从情景1移动到情景3时配制患者剂量需要较小质量的珠。另外如上文描述的，在“情景3”中考虑的7天辐照导致大体上较大量的Sr-85和Sr-89存在于4GBq剂量中。然而，应当注意的是，存在的放射性锶的绝对数量通常是相当低的，在表68中考虑的情况下，以小于Y-90 活性的0.1％存在。通过将顶部两排(低钇)中的珠质量与在任何给定柱的底部两排(高钇)中的珠质量比较来说明使用较高钇含量珠的影响：将氧化钇的摩尔分数从0.1增大到0.17使4GBq剂量所需的珠的总质量降低约2 的因数。基于在表68中呈现的有限的数据，Occlu90Y1.16看起来具有接近理想的特性组合：递送治疗量的Y-90所需的珠的质量是相当低的，并且Sr-85/Sr-87荷载(burden)在相同的辐照情景下低于其他三种制剂中的两种。最初这是令人惊讶的，因为Occlu90Y1.16包含相比于其他珠制剂中的任一种更大摩尔分数(0.05)的碳酸锶，并且在逻辑上，将预期更大量的 Sr-85/Sr-87。另外，虽然氧化钇在Occlu90Y1.16中的摩尔分数(0.17)是相当大的并且因此将引起每克珠大量的Y-90，但这没有不同于 Occlu90Y1.4。仔细检查数据揭示，这两种制剂之间的关键差异是 Occlu90Y1.16相比于Occlu90Y1.4的较低的氧化镓摩尔分数(0.167相对于0.295)。所得到的在Occlu90Y1.16中产生的较低的Ga-72荷载意味着，这些珠不需要实现>99％的放射性核素纯度那样多的衰变时间，并且因此当每克珠的Y-90活性较高时可以在更接近辐照结束时使用。最后，必须注意的是，包括在表35中并且此处讨论的数据考虑其中钇-90的放射性核素纯度大于99％-通常在EOI之后的168-192h的珠制剂。可能的是，较低的放射性核素纯度(可能97-98％)可以是可接受的。如果是这种情况，则所有珠制剂可以在更接近辐照结束时使用，这在某些情况下将剧烈地减少递送4GBq患者剂量所需的珠的质量以及Sr-85/Sr-87在该患者剂量中的量。
表68.在>99％RNP下，4GBq患者剂量所需的ABK珠制剂的质量。Sr-85/Sr-87的总量在括号内。
实施例7
短寿命中子活化分析
方法学
用于中子活化的样品通过以下来制备：将约100mg每种珠制剂称重到标记的聚乙烯小瓶中，将样品的精确质量记录至四个小数位并且热密封小瓶。制备每种制剂的一式两份样品。然后，将每个聚乙烯小瓶包封在较大的小瓶中，随后将较大小瓶热密封。
标准品由TraceCERT Certified Reference Materials(Fluka)-精确已知浓度的钇、镓、锶、钛和锰的水溶液来制备。将在从0.100mL(Mn标准)至 3.000mL(Ga标准)的范围内的精确体积用移液管吸取到单独的聚乙烯球状物(bulb)中，将聚乙烯球状物热密封，然后包封在较大的聚乙烯小瓶(也被热密封)中。这些标准样品中的每一个一式两份地制备。标准品的精确体积和分析物质量见表69。
表69.NAA中使用的标准品。
| 钇 | 锶 | 镓 | 钛 | 锰 | |
| CRM的浓度 | 9.846g/L | 0.989g/L | 0.973g/L | 1.000g/L | 1.040g/L |
| 使用的体积 | 2.000mL | 2.000mL | 3.000mL | 1.000mL | 0.100mL |
| 分析物质量 | 19.692mg | 1.978mg | 2.919mg | 1.000mg | 0.104mg |
将样品和标准品在麦克马斯特核反应堆(MNR)的部位RAB-4中以 4.2×1012n/cm2.s的热中子通量辐照，同时反应器以2.5MW的标称功率操作。600-25-600的辐照-延迟-计数时间(以秒计)被初始地用于所有样品。在4天(设计空间#1)或5天(设计空间#2)的延迟之后，使用较短的辐照和计数时间(60-30-60)再分析样品和标准品。
使用GMX 30％效率，70mm端帽高纯度锗(HPGe)检测器(endcap high puritygermanium detector)(ORTEC，Oak Ridge，TN))记录所有γ发射光谱；将样品放置成距“位置9”中的检测器面(detector face)约32.5cm。采用总计 16,833个能量通道，使能量窗(energy window)跨越从0-2116keV。使用 Gamma Vision for Windows Version 5.31(ORTEC，Oak Ridge，TN，2001)记录光谱，并且使用Aptec MCA Application Version 7.04(Canberra Co.，2002) 分析该光谱。
通过比较标准样品的光谱中的选定的γ发射的计数率(每秒计数，cps) 与珠样品的光谱中的对应的发射的计数率，经验性地确定Occlu90Y制剂的元素组成。这在数学上以以下简单的比例性表示，其中cps样品项和cps 标准品项分别是珠样品和标准品中特定的γ线的计数率，并且质量项指的是存在于标准品(质量标准品，根据表2)和样品(质量样品，经验地确定)中的分析物(例如，钇、镓等)的质量。
cps样品/质量样品＝cps标准品/质量标准品
重新排列以分离“质量样品”项产生该分析物在珠样品中的总质量；除以样品的总质量并且乘以100％(如下文指示)产生分析物在珠样品中的重量百分比。
Wt.％＝(质量样品/质量总样品)*100％
由于制备且分析每种珠制剂的一式两份样品，所以每种元素的重量百分比的值被报告为两个复本(duplicates)的平均值。参照表70的在这些分析期间产生的放射性同位素的清单以及被用于确定和定量五种分析物 (Y、Sr、Ga、Ti、Mn)的主要γ线。
表70.NAA中使用的放射性同位素关键发射。用于产生粗体的定量数据的线。
为了确定Occlu90Y制剂的合适的中子活化参数，将摩尔分数组成转化成重量百分比(见表71)，以便确定五种分析物(Y、Sr、Ga、Ti和Mn) 的预计的浓度范围。然后，使用这些质量百分比进行活化收率计算以确定这五种元素的放射性同位素将形成的速率。
表71.以wt.％表示的来自表2和表25的组合物。
| Y2O3 | SrO | Ga2O3 | TiO2 | MnO2 | |
| Occlu90Y1.1 | 16.84 | 3.17 | 27.70 | - | - |
| Occlu90Y1.2 | 15.19 | 1.87 | 35.74 | - | - |
| Occlu90Y1.4 | 23.45 | 2.38 | 31.92 | - | - |
| Occlu90Y1.5 | 20.90 | 3.46 | 29.15 | - | - |
| Occlu90Y1.6 | 15.19 | 1.87 | 35.74 | - | - |
| Occlu90Y1.7 | 23.45 | 2.38 | 31.92 | - | - |
| Occlu90Y1.11 | 25.43 | 2.05 | 19.81 | - | - |
| Occlu90Y1.12 | 18.25 | 3.54 | 33.81 | - | - |
| Occlu90Y1.15 | 22.18 | 2.02 | 26.52 | - | - |
| Occlu90Y1.16 | 26.5 | 3.85 | 20.45 | - | - |
| Occlu90Yr2.3 | 15.48 | 3.81 | 30.35 | 4.17 | - |
| Occlu90Yr2.6 | 23.47 | 1.70 | 32.48 | - | 0.213 |
| Occlu90Y2.8 | 21.09 | 2.94 | 24.37 | 1.82 | 0.100 |
约100mg锶的样品(其仅差地活化)将需要若干分钟的活化时间，以便对于其短寿命活化产物Sr-85m和Sr-87m(见表70)是可检测的。另外，尽管相比于锶大体上较大量的钇在珠中，但需要类似的辐照参数以使钇定量，这是由于导致形成亚稳的Y-90m的核反应的小的横截面。
虽然期望的活化产物的量还可以通过将辐照时间延长成数十分钟或通过增加所使用的样品的质量来增加，但进一步的计算指示，这将产生镓放射性同位素Ga-70和Ga-72，其在数量上太大以致检测器不能分析。因此，初始实验选择600s的辐照时间，随后在开始伽马计数之前短的延迟 (25s)，在此期间将样品从辐照系统物理地除去并且放置在检测器的前面。选择600s的相对长的计数时间以获得Sr-85m、Sr-87m和Y-90m的可能的最佳计数统计学，而不通过衰减损失这些放射性同位素的大部分。
珠制剂中的一种-Occlu90Y2.8的典型γ光谱在图39中示出。该光谱被处于176keV、610keV、630keV以及834keV的Ga-72线支配，但锰和钛的单光子发射分别在846keV和320keV处还是容易地可识别的。基于这些NAA参数(600-25-600)，这三种元素(Ga、Ti、Mn)被容易地定量。
更紧密地观察此光谱的低能量区(图40)，可以确定来自 Sr-85m(232keV)和Sr-87m(388.53keV)的γ发射，但前者的信噪比太低以致不能产生精确的定量数据。因此，锶在珠制剂中的重量百分比仅基于 Sr-87m线计算；即使如此，锶质量的误差可以如5-10％一样高。珠制剂中的锶含量通过使用Sr-85(t1/2＝64.8天)的514.0keVγ发射的长寿命中子活化分析来最好地确定，这将在珠的芯内辐照之后进行。
基于Y-90mγ发射的钇的定量还受差的计数统计学(低的信噪比)阻碍。再次参照图40，预计的Y-90mγ线(202.5keV)中的一个被完全埋在基线中，并且虽然479.5keV发射是可识别的，但在光谱的基线中的此小的“隆起(bump)”在此光谱中缺乏更强的发射的尖锐的、明确定义的线形。此外，在某些样品中，与此线的净计数率相关的误差在从20％高达60％的范围内：这样大的不确定性将致使基于此γ发射半定量的分析处于最佳。因此，钇在珠制剂中的重量百分比可以不基于Y-90m放射性同位素来确定。
因此，选择第二组NAA参数，这一次聚焦于极短寿命的亚稳放射性同位素Y-89m(t1/2＝16s)的定量。由于此同位素的收率在小于一分钟的辐照之后达到最大，所以每个样品辐照60s，然后另一个60s计数-足够长以产生良好品质的计数统计学，而不通过放射性衰变损失所有Y-89m。以此方式处理的Occlu90Y2.8的γ光谱在图41中示出。与图39相反，突出的 Y-89m峰现在在908.96keV处是明显的，这使得能够定量珠制剂中的钇。注意，使用此短的辐照时间，Sr-85m、Sr-87m和Y-90mγ发射不是完全可检测的：除了Y-89峰之外，仅γ线由于镓放射性同位素是存在的。因此，通过使用两组不同的参数，在Occlu90Y设计空间#1和#2中-所有五种关键分析物-钇、锶、镓、钛以及锰通过短寿命中子活化分析来定量。
实施例8
芯内中子辐照：长寿命活化产品的确定和定量
方法学
将每种珠样品的一部分称重到石英管中，随后将石英管用石英棉塞住，然后包裹在铝箔中。将这些样品中的四个-包括两种一式两份制剂 Occlu90Y1.2和Occlu90Y1.6-连同参考材料碳酸锶的样品放置于铝辐照胶囊内部。将胶囊指定独特的标识符MNR159845，在胶囊被冷焊、泄漏测试并且插入到反应堆芯中之前，该标识符被雕刻在胶囊上。包含在此胶囊中的完整的样品清单在表72中的标题“胶囊1”下被列出。
将包含五种另外的珠制剂-包括两种一式两份制剂Occlu90Y1.4和 Occlu90Y1.7的石英管-放置于另一个胶囊内部，该另一个胶囊在被雕刻、冷焊和泄漏测试之前被指定名称MNR159846。此胶囊的内容物在表72 中的标题“胶囊2”下被列出。
因为两个胶囊可以被插入单个辐照部位中，同时将均匀的中子通量分布保持在堆叠的胶囊的长度上，所以仅需要单个参考材料样品(胶囊1)以证实在此辐照期间经历的总中子通量。胶囊1和胶囊2于2015年9月21 日星期一在开始操作时被插入到芯内位置2A中，并且于2015年10月9 日星期五在操作结束日从此部位中除去。在此时间段期间，反应堆在工作日以及两个星期六(9月26日和10月03日)每天操作持续约14h。将胶囊储存在水下储存架中，直到胶囊可以于10月26日星期一安全地取回。剩余的四个珠样品以类似的方式制备用于辐照，并且连同参考材料碳酸锶的样品放置于辐照罐中。将此胶囊指定MNR159877的独特的标识符；其内容物在表72中的标题“胶囊3”下列出。
表72.辐照胶囊中的珠和参考材料的分布。
芯位置2A经历比在MNR处的其他芯内辐照部位中的通量高约50％的中子通量(在3MW下2.5×1013n/cm2xs相比于1.6×1013n/cm2xs)。因此，其是用于辐照的优选部位，该辐照尝试模拟较高功率核反应堆中的条件。然而，将第三胶囊插入到单个辐照部位不能在三种胶囊的长度上不产生不等的中子通量分布的情况下进行。这将必需使用计算机建模以评估由三种样品中的每一种所经历的通量并且将不确定性引入到获得的任何定量数据中。为了避免这种情况，将胶囊3插入到另一个芯内位置(8B)中，并且以较低的中子通量从9月28日星期一辐照到10月09日星期五。在胶囊 1和胶囊2已经从反应堆芯中除去之后，将胶囊3放置于部位2A中持续辐照另外两周(10月13日星期二至10月24日星期六)，然后储存在水下直到11月9日星期一。
将每个胶囊在上文指示的日期打开，并且将铝箔包裹的管运输到包含通风柜的放射性同位素实验室。将样品放置于适当的屏蔽物(shielding)之后，并且丢弃箔和石英棉。将每种样品转移到具有卡盖(snap-lid)的预标记的圆柱形聚乙烯小瓶(5.5cm×1.8cm，hxd)中用于另外的分析。
使用GMX 30％效率，70mm端帽高纯度锗(HPGe)检测器(ORTEC, Oak Ridge,TN))记录所有γ发射光谱；将样品放置成距(“位置9”)的检测器面32.5cm的距离处。采用总计16,833个能量通道，使能量窗跨越从 0-2116keV。使用GammaVision for Windows Version5.31(ORTEC,Oak Ridge,TN,2001)记录光谱，并且使用Aptec MCA Application Version7.04 (Canberra Co.,2002)分析该光谱。使用Eu-152/154/155多γ标准(MGS)盘源(Canberra)确定在能量范围60-1408keV内的检测器的效率。
珠的锶含量通过比较在(已知质量的)锶标准品中的Sr-85的514.0keV 发射强度与在珠的γ光谱中的对应的线来定量。使用检测器效率曲线验证标准材料的Sr-85含量，所述检测器效率曲线使用铕MGS源产生。
放射性核素杂质基于γ线确定，并且使用先前产生的检测器效率曲线定量。只要有可能，放射性同位素确定通过存在预计的相对强度的至少两种γ发射来证实。例外是Sc-47、Cr-51、Zn-65、Sr-85以及Ce-141，其全部仅具有单个γ线。
基于观察到的放射性同位素的最貌似合理的产生路线，确定稳定的微量杂质和超微量杂质。每种放射性同位素的活性被衰变校正至EOI，并且将一系列中子活化等式求解质量并且求和以精确地捕获由每种胶囊经历的中子辐照条件。对于胶囊1和胶囊2中的样品，这包括将27个单独的活化计算的结果求和以对17个操作日和10次操作功率的在线变化做出说明；对于胶囊3中的样品，35次计算被用于对22个操作日和13次操作功率的在线变化做出说明。这些计算指示存在于样品中的稳定的前体同位素的总质量；然后此质量被校正以对同位素的相对天然丰度做出说明，从而揭示存在的该化学元素的总质量。对于全部基本上是单同位素的镧、钽或铽，不需要此最终步骤。
使用装配有β载玻片遮蔽物(0.3mm厚；0.44mg/cm2)的Victoreen 451B 离子室测量仪(Victoreen 451B Ion Chamber Survey Meter)进行给药速率测量。将每个样品铺放在其侧面上并且进行四次读数：两次在与小瓶接触时 (距珠～1.5cm)，其中β载玻片交替地打开和关闭，以及两次在距小瓶的顶部8.0cm的距离时(距珠～9.5cm)，其中β载玻片交替地打开和关闭。测量结果在EOI之后的第20天(胶囊1&胶囊2)和第19天(胶囊3)记录，并且被认为精确度在10％内。
三种胶囊所经历的总中子暴露通过以下来确定：记录在9月21日和 10月24日之间的精确的反应堆操作小时和功率，并且将操作时间乘以在该功率下在该部位中的中子通量。例如，胶囊3在部位8B中在17.0h的操作期间在2.0MW下以及在129.5h的操作期间在2.5MW下；然后胶囊 3在部位2A中在2.0MW下辐照持续19.0h以及在2.5MW下辐照持续125.3h。因此，胶囊3经历的总通量由以下总和给出：
总中子暴露＝(17.0h·3,600s·1.07x1013n/cm2×s)+(129.5h·3,600s·1.33x1013n/cm2×s)+(19.0h·3,600s·1.67x1013n/cm2×s)+(125.3h·3,600s·2.08x1013n/cm2×s)
其在辐照的持续时间内总和为1.74×1019n/cm2。使胶囊1和胶囊2暴露于总计1.66×1019n/cm2，或相比于胶囊3小5％。这通过使包含在胶囊1 和胶囊3中的碳酸锶参考材料中的Sr-85的收率定量来确证。
通过这些辐照产生的总中子暴露可以容易地与将貌似合理地被用于产生情景的辐照条件有关。例如，在诸如Chalk River的国家研究通用 (NRU)反应堆的设施下暴露于2.0×1014n/cm2xs的中子通量的样品将经历与胶囊1/胶囊2和胶囊3分别在23.1h和24.1h的相同的总中子暴露。因此，由此处描述的中子辐照造成的放射性核素杂质概况提供将从产生型情景获得的杂质概况的现实评估。
锶活化分析
在EOI之后第17-20天获得的珠样品的γ光谱由在514keV下的强发射来支配，这指示存在的主要γ发射放射性同位素是锶-85(t1/2＝64.8天)，注意到钇-90不能通过γ光谱法检测。尽管前体Sr-84的低天然丰度(0.56％) 以及其相对小的中子捕获横截面(0.87b)，但这不是出乎意料的，因为预计珠制剂包含按重量计1.7-3.9％锶。存在于每种样品中的锶的质量通过将其 514keVγ线的强度与碳酸锶参考材料的光谱中的对应的线比较来确定(见表73)。
将实验确定的锶重量百分比与预测的珠组成良好地比较。这与先前报告的短寿命中子活化结果一致，这证明在镓、钛、锰以及钇的理论确定的量(实施例7)和实验确定的量之间的紧密关系。两种一式两份制剂 Occlu90Y1.2和Occlu90Y1.6的锶含量在7％内一致，并且在 Occlu90Y1.4/Occlu90Y1.7对之间观察到甚至更接近的一致性(<3％方差)，这指示用于制造这些珠的工艺的良好的再现性。
表73.来自基于Sr-85的长寿命中子活化分析(LL NAA)的ABK珠制剂的锶含量。
主要放射性核素杂质
除了Sr-85发射之外，在所有十三种珠样品的γ光谱中观察到四条主线(见图43和表74)。在随后的几天对给定样品再计数产生相同的光谱，其中没有可检测到的能量强度的降低，这指示产生这些线的放射性同位素具有远远超过一周的半衰期。基于此信息和发射的相对强度，这些γ发射被明确地指定为钪-46(t1/2＝83.4天)和钇-88(t1/2＝106.7天)。
表74.在EOI之后第17-20天在ABK珠样品中的主要γ发射(每秒的净计数)。
核素表的检查指示，钪-46的唯一貌似合理的前体是稳定的同位素钪 -45。这似乎是合理的，因为钪和钇两者均是第3族元素，并且同样地共享许多化学性质。假定的是，钪作为较少杂质存在于用于制造珠的氧化钇中。然而，珠制剂的钪含量的定量分析不支持此假设(见表75)。
存在于每种样品中的Sc-46的活性基于其889keV线的每秒的净计数结合在此能量下的检测器效率的知晓来确定。将一系列中子活化等式对质量进行求解，并且求和以产生在由胶囊1-3经历的条件下产生观察到的活性所需的天然钪(100％Sc-45)的总质量。然后，以每百万份(ppm)计的珠的钪含量通过将每个实验确定的钪质量除以对应的珠样品的质量来计算。与锶长寿命中子活化分析(LL NAA)一样，在两对一式两份制剂中观察到钪含量的合理地接近的一致性，再次在Occlu90Y1.2/Occlu90Y1.6对之间比在Occlu90Y1.4/Occlu90Y1.7复制品(replicate)之间更接近的一致性。
钪含量与钇的理论重量百分比的比较(表75)未指示两种元素之间的相关关系。在经验的钪含量与镓含量或锶含量之间也不存在明显的相关性。然而，可以在钪含量和硅在珠中的重量百分比之间检测到松散的相关性。
制剂Occlu90Y2.3和Occlu90Y2.8呈现比其他十一种样品显著更高的钪含量。将Occlu90Y2.3与具有类似硅含量的其他珠制剂比较，人们将预计Occlu90Y2.3具有0.20-0.25ppm的钪含量，而不是观察到的0.60ppm。类似地，将预计Occlu90Y2.8包含0.26-0.30ppm钪，而不是0.44ppm。此发现表明，在这两种样品中硅不是钪的唯一来源。
表75.来自使用Sr-46的889.3keV线的长寿命中子活化分析(LN NAA)的ABK珠制剂的钪含量。关键值以粗体显示。
Occlu90Y2.3和Occlu90Y2.8是包含钛的唯一的两种珠制剂：此外，在“预计的”钪含量和观察到的钪含量之间的观察到的差异与这两种制剂的相对钛含量成正比(Occlu90Y2.3:Δ＝0.35-0.40ppm，Ti＝4.17％； Occlu90Y2.8:Δ＝0.14-0.18ppm，Ti＝1.82％)。因此，合理地推断，用于产生Occlu90Y2.3和Occlu90Y2.8的二氧化钛是在这两种制剂中钪污染物的其他来源。然而，二氧化硅仍是在整个其他十一种珠样品中发现的低水平钪的最可能的来源。因此，应当可能的是，通过在珠制造工艺中使用超纯硅和二氧化钛来减少主要放射性核素杂质Sc-46的量。
除了Sr-85和Sc-46之外，珠样品的γ光谱还指示长寿命的钇同位素 Y-88的存在。导致产生此放射性同位素的唯一的基于中子的核转变是快中子诱导的89Y(n,2n')88Y反应。钇是Y-88的来源的结论由在表76中示出的数据来证实，所述数据示出在钇重量百分比和每克珠存在的Y-88的活性之间的相关性。
然而，由于Y-88不由化学污染物引起，所以通过使用较高纯度的试剂来减少此放射性核素杂质的量不是可能的。然而，89Y(n,2n’)88Y转变的横截面的检查揭示，此反应的能量阈值是11.5MeV-比典型存在于研究反应堆中的热中子的能量(～0.025eV)高若干数量级。在还更高的中子能量下，反应横截面从0.0019b(En＝11.7MeV)指数地增加到1.2b(En＝16.0MeV)。因此，Y-88的形成可以通过以高度热化的中子通量进行产生辐照来最小化：即，通过采用具有非常低分数的高能中子、特别地具有大于12MeV的能量的中子的辐照部位。
表76.存在于ABK珠制剂中的钇-88(使用898.5keV线)：与理论和经验的Y-89重量百分比比较的归一化活性。
可以可能的是，在辐照之前通过将样品包裹在铅片材中完全消除 Y-88的形成。因此，人们可以假定，目前市场上的基于钇的装置包含少量的Y-88。在这种情况下，Y-88的完全消除对于产生与现有的基于钇-90 的疗法可比较的品质的珠是不必要的。
最后，相比于锶-85，钇-88和钪-46两者均以非常小的量存在(见表74以及图42和图43)。因此，尽管它们较长的半衰期，但它们将至少如 Sr-85一样快地衰变至背景水平。这表明，它们的存在将在其高能γ射线对患者或旁观者的给药速率引起不利影响时是唯一有问题的。为了有助于此确定，所有十三种珠样品的给药速率在适当的位置具有和不具有β载玻片遮蔽物下均被测量。如在表77中示出的所得到的数据指示，大部分辐射场是由于β颗粒而不是γ射线，即使在EOI之后第17-20天(Y-90的 7-8个半衰期)。
表77.每克珠的给药速率(R/h)。在EOI之后第19天(胶囊3)和第20天(胶囊1&胶囊2)进行的测量。
次要放射性核素杂质
除了由于Sc-46、Sr-85和Y-88的五条突出的线之外，在珠样品中的某些的γ光谱中可以观察到如三十条次要线一样多。这些发射的能量和相对强度被用于确定十一种微量和超微量元素的存在(见表78)。每种放射性同位素的检测限(LOD)被定义为对于其特征γ发射中的至少一种产生至少 3:1的信噪比所必需的最小活性。检测限由于许多因素大体上从元素到元素变化，因素包括：
●稳定的前体同位素的天然丰度；
●其中子捕获横截面的量级；
●被检测的放射性同位素的半衰期；
●在辐照结束和γ计数开始之间的延迟时间；
●放射性同位素的特征γ线的相对强度；
●检测次级、较不强的γ线以便清楚地确定放射性同位素的需求；
●任何干扰物质在此能量下的存在；以及最后
●检测器在该能量下的效率。
每种放射性同位素的定量限(LOQ)被定义为对于至少一种特征γ发射产生可靠的计数统计学(<8％误差)所必需的最小活性。定量限固有地取决于LOD值，但还由于实际关注例如跨越γ光谱的高度可变的背景计数率 (background count-rate)而变化。因此，给定的放射性同位素的LOD和LOQ 之间的量级差异从一种放射性同位素到另一种放射性同位素而不同。
将十一种放射性同位素中的每一种的LOD值和LOQ值输入到一系列活化收率等式中；将等式求解质量，揭示产生LOD活性和LOQ活性所需的稳定的前体同位素的量。将这些质量值校正，以对稳定的前体同位素的相对天然丰度做出说明，这产生母体化学元素的LOD值和LOQ值。这些值连同用于定量其活化产物的放射性同位素和关键γ发射呈现在表8 中。由于La-140的短的半衰期(t1/2＝40.3h)，镧的LOD值和LOQ值取决于在辐照结束之后多久分析特定的样品而变化。
表78.ABK珠制剂中微量和超微量杂质的定量限(LOQ)和检测限(LOD)。
| 同位素 | 半衰期 | 能量(强度) | LOD | LOQ | |
| 铈 | Ce-141 | 32.5d | 145keV(48％) | 1.2mg | 8.1mg |
| 铬 | Cr-51 | 27.7d | 320keV(9.9％) | 0.96mg | 4.0mg |
| 钴 | Co-60 | 5.27y | 1,174keV(100％) | 21ng | 0.42mg |
| 铕 | Eu-152 | 12.7y | 345keV(26.5％) | 40ng | 0.10mg |
| 铪 | Hf-181 | 42.5d | 133keV(42.5％) | 0.22mg | 1.4mg |
| 铱 | Ir-192 | 74.2d | 468keV(50％) | 4.0ng | 9.2ng |
| 铁 | Fe-59 | 44.6d | 1,099keV(56.5％) | 55mg | 0.17mg |
| 镧 | La-140 | 40.2h | 1,597keV(95％) | 2-6mg | 10-20mg |
| 钽 | Ta-182 | 115.1d | 1,189keV(16％) | 0.32mg | 1.3mg |
| 铽 | Tb-160 | 72.1d | 879keV(30％) | 0.12mg | 0.26mg |
在表78中列出的十一种化学元素中，仅铕和铽具有在所有十三种珠样品中以高于LOQ的量存在的放射性同位素。两个更多的元素-铁和锌- 具有可以在大部分样品中被精确地定量的放射性同位素。放射性同位素活性被用于计算如先前描述的存在的化学元素的总质量；然后确定四种元素在珠样品中的浓度。铕、铁、铽和锌的定量数据呈现在表79中，表示为分析物在十三种珠制剂中的每一种中的千分率(ppt，mg/g)或百万分率 (ppm，mg/g)。以可检测(＞LOD)但不可定量(＜LOQ)的量存在的元素呈现为以下浓度范围，该浓度范围将由所述元素以LOD量和LOQ量的存在造成。
铕、铽和锌在珠中的浓度全部在非常低的百万分率的范围内，并且与较早确定的钪的量是可比较的(表5)。与钪数据相反，在这三种元素的浓度和通过珠制剂的设计存在的任何主量元素(bulk element)之间不存在明显的相关性(见表1)-反而，这些微量杂质看起来在整个样品中具有随机分布。尝试确定这些污染物的来源的另外的分析将具有有限的有效性，这是由于与表79中的值相关的低数目的有效数字(significant digit)。
表79.以千分率(ppt)和百万分率(ppm)计的ABK珠制剂中的可定量的微量和超微量杂质。
铁在珠样品中的大得多的浓度不是完全令人惊讶的，这是由于该元素的接近无所不在的性质(near-ubiquitous nature)。与表79中的其他三种元素一样，由于计算值的有限数目的有效数字，得出关于此污染物的可能的来源的另外的结论是不可取的。
在珠样品中检测到七种另外的元素，即铈(Ce)、铬(Cr)、钴(Co)、铪 (Hf)、铱(Ir)、镧(La)以及钽(Ta)。在许多情况下，存在的放射性同位素的量陷入检测限和定量限之间；这样的情况由一系列值来指示。在其他情况下，给定的放射性同位素可以仅在所检查的样品的一部分中被检测到。分析物在此类样品中的浓度被陈述为小于LOD，由符号“<X.XX”指示。数值数据见表80。
表80.以百万分率(ppm)和十亿分率(ppb)计的ABK珠制剂中的可半定量的超微量杂质。
注意，表示为浓度的给定元素的检测限将随被分析的样品的质量而变化。例如，钽的检测限是0.32μg(见表78)：对于暴露于与胶囊1-3相同的中子辐照条件的任何样品，这是有效的绝对值。当此数字(0.32μg)除以 Occlu90Y1.1珠样品的质量(1.9964g)时，在此特定样品中的钽的检测限作为0.17ppm出现。然而，当相同质量的钽(0.32μg)除以小许多的Occlu90Y1.11珠样品的质量(0.9456g)时，获得0.34ppm的检测限。
尽管在珠样品中存在不少于十一种化学污染物最初可能看起来引起警报，但这些元素和放射性同位素存在的水平是极其低的。回到参照图 42中的γ光谱，当y轴(净计数)以全范围显示时，区分在表78中列出的放射性同位素中的任一种不是可能的。如在图44中，仅在很大程度的放大(substantial magnification)下，Co-60(1,174keV)、Fe-59(1,099keV)和其他放射性同位素的γ发射可以被观察到。这表明，它们对本发明珠制剂的临床性质将具有可忽略的影响。
为了进一步探索这个假设，对十一种有区别的珠组合物进行两组“产生情景”活化收率计算，考虑以2.0×1014n/cm2xs的中子通量辐照24h和7 天的时间。不同于先前报告的预测计算，这些计算忽略珠的主量化学组分 (Ga、Y、Sr、Ti、Si)，并且反而使用污染物的经验确定的浓度以半定量地评估在辐照结束时预计的放射性核素杂质。仅仅考虑-可以精确地定量的化学元素杂质-即铕、铁、钪以及铽。此研究的结果在表81中汇编。
表81.每克珠在以2.0×1014n/cm2×s 24h(左)或7天(右)中子辐照之后的预计的放射性核素杂质。
当表80中的值与由于诸如镓和锶的元素的存在所预计的附带的活化产物的量比较时，变得清楚的是，这些元素对珠制剂的放射性同位素概况的总贡献是可忽略的。应当注意的是，两种珠样品Occlu90Y2.3和 Occlu90Y2.8还包含少量的较短寿命的放射性钪Sc-47(t1/2＝3.42天， Eγ＝159.5keV)。此同位素由快中子反应47Ti(n,p)47Sc形成-因此，其存在通过钛在这两种珠制剂中的夹带来解释。任何快中子活化产物的形成速率高度依赖于使用的辐照部位的中子能量概况，所以在没有另外的信息的情况下预测将在产生情景中出现的Sc-47的量不是可能的。
预计的污染物
珠制造工艺包括使用可以将污染物潜在地引入到珠自身中的许多材料。这些元素包括铬、铁、铂、钌、钨以及锆。发现铁在所有的珠样品中以低的千分率水平存在(见表79)，而在13种样品中的7种中确定铬(见表 80)。然而，没有观察到其它预期的杂质(Pt、Ru、W、Zr)。虽然这并不是说这些元素全部不存在，但确证的是，它们以低于表82中指示的检测限存在。
表82.未观察到但貌似合理地存在于珠中的元素的LOD。
铂具有特别高的检测限，这是由于用于194Pt(n,γ)195mPt反应的低的横截面(σ＝0.09b)以及铂的特征γ发射的低强度。钨的检测限也是相当高的；这是由于其短的半衰期以及在辐照结束之后等待至少两周以安全地解封 (unencapsulate)并且分析珠样品的必要性。因为珠样品在2天的时间段内被计数，所以钨的LOD呈现为范围。
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工业适用性
本文描述的组合物可用于以下工业应用：医疗程序，例如放射性栓塞术和TAE以治疗人或动物受试者中的肿瘤。
应当理解的是，本文描述的实施例和实施方案仅为了说明性目的，并且鉴于其的各种修改或变化将是本领域技术人员想起的并且将被包括在本申请的精神和权限以及所附权利要求的范围内。本文引用的所有出版物、发行的专利和专利申请据此为了所有目的通过引用以其整体并入本文。
Claims (11)
1.一种组合物，包含：
至少0.10摩尔分数并且高达约0.30摩尔分数的Ga2O3；
多于0.5摩尔分数并且高达约0.8摩尔分数的SiO2；
多于0.10摩尔分数并且高达约0.17摩尔分数的Y2O3；以及
约0.02摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO。
2.如权利要求1所述的组合物，还包含MnO2和TiO2。
3.如权利要求2所述的组合物，包含：
多于0.10摩尔分数并且高达约0.17摩尔分数的Y2O3；
约0.02摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO；
至少0.10摩尔分数并且高达约0.30摩尔分数的Ga2O3；
多于0.5摩尔分数并且高达约0.8摩尔分数的SiO2；
高达约0.350摩尔分数的MnO2；以及
高达约0.10摩尔分数的TiO2。
4.如权利要求3所述的组合物，包含：
多于0.10摩尔分数并且高达约0.17摩尔分数的Y2O3；
约0.025摩尔分数至约0.05摩尔分数的SrO；
至少0.10摩尔分数并且高达约0.30摩尔分数的Ga2O3；
多于0.5摩尔分数并且高达约0.75摩尔分数的SiO2；
高达约0.05摩尔分数的MnO2；以及
高达约0.10摩尔分数的TiO2。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含：
至少0.10摩尔分数并且高达约0.30摩尔分数的Ga2O3；
从0.52摩尔分数至约0.8摩尔分数的SiO2；
多于0.10摩尔分数并且高达约0.17摩尔分数的Y2O3；以及
约0.02摩尔分数至约0.15摩尔分数的SrO。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含：
约0.170摩尔分数的的Y2O3；
约0.050摩尔分数的SrO；
约0.167摩尔分数的Ga2O3；以及
约0.613摩尔分数的SiO2。
7.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物是不透射线的。
8.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含具有从约15微米至约80微米的粒度的颗粒。
9.如权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述SrO包含放射性同位素Sr-89，所述Ga2O3包含放射性同位素Ga-72，并且所述Y2O3包含放射性同位素90Y。
10.如权利要求9所述的组合物在制备用于治疗需要其的受试者中的疾病或医疗状况的药物中的用途，其中所述组合物经由注射被施用到所述受试者的血管中。
11.如权利要求10所述的组合物在制备药物中的用途，用于治疗肿瘤。
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