JP2017537152A - 放射線塞栓粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、放射線不透過性であって塞栓術を行うのに適した粒子に関する。
本明細書で使用される場合、用語「約」は、任意の量を修飾する場合には、当業者が典型的に遭遇する量の変動、すなわち、塞栓術に適した組成物の製造における量の変動を示す。例えば、用語「約」は、バッチ又は試料内及びバッチ又は試料間の両方において、所与の分析技術の測定において遭遇する通常の変動を示す。したがって、用語「約」は、測定値の1〜10%の変動、例えば、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%又は10%の変動を含み得る。本明細書に開示される量は、該量と同等のものを含み、用語「約」によって修飾される量又は修飾されない量を含む。
本明細書では、医療処置において有用な放射線不透過性組成物について記載する。一態様では、組成物は、イットリウム(Y)、ストロンチウム(Sr)、ガリウム(Ga)及びケイ素の1つ以上、又はそれらの酸化物及び塩を含む。該組成物は、化学的耐久性及び危険でない中性子線放射化副生成物と併せて、放射線不透過性及び生体適合性の向上という予想されない利点を提供する。例えば、いくつかの実施形態では、該組成物は、Y2O3、SrCO3、Ga2O3及びSiO2のうち2つ、3つ又は4つの組み合わせ又は混合物を含む。いくつかの実施形態では、組成物は、粒状物質組成物である。いくつかの実施形態では、該粒状物質組成物は、微小球又はビーズである。いくつかの実施形態では、組成物は、放射線不透過性の放射性塞栓粒子を含む。
いくつかの実施形態では、該組成物は約0.05〜約0.20モル分率のY2O3を含み、例えば、約0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19又は0.20モル分率のY2O3を含む。
いくつかの実施形態では、該組成物の粒子は、コアを含む。いくつかの実施形態では、該コアは、Y2O3、SrCO3、Ga2O3及びSiO2のうち1つ以上、又はそれらの組み合わせを含む。いくつかの実施形態では、該コアは、Y2O3、SrCO3、Ga2O3、MnO2、TiO2及び/又はSiO2のうち1つ以上、又はそれらの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の粒状物質、ビーズ及びナノ微小球は、放射線不透過性である。したがって、該組成物は、例えば、X線、MRI、及びCTスキャンを用いて視覚化可能であり、そのため、塞栓処置のような放射線不透過性が望まれる医療処置において有用である。
該組成物の個々の粒子は、直径が約10〜約80マイクロメートルとなり、例えば、直径が約10〜約70、約10〜約60、約10〜約50、約15〜約80、約15〜約70、約15〜約60、約15〜約50、約15〜約40、約15〜約30、約20〜約80、約20〜約70、約20〜約60、約20〜約50、約20〜約40又は約20〜約30マイクロメートル(ミクロン=μm)となる。本明細書に記載の範囲は、全ての端点、端点間の部分範囲、及び、端点間の全ての整数値を含む。いくつかの実施形態では、組成物の個々の粒子は、例えば、直径が約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79又は80μmである。いくつかの実施形態において、該粒子径は、D0=15μm、D50=25μm、D95=35μmである。該粒子径は、当該技術分野で既知の方法、例えば、ISO13320規格(2009)に従うレーザー回折を用いて決定され得る。
該組成物は、規制基準内での一定レベルの治療的放射線照射を伴う放射性同位体(例えば、Y90又はSr89)を生成することになると共に、規制基準を満たす許容可能な半減期を有する崩壊生成物(例えば、γ放射体)を含んでいてもよい。生成される放射性同位体の種類及び量は、当該技術分野で既知の方法及び実施例に記載の方法を用いて決定され得る。
本明細書に記載の組成物は、ヒト又は動物対象への生体内(in vivo)送達の間に粒子状物質(例えば、ビーズ又は微小球)を視覚化するのに十分な臨床放射線不透過性を有する。いくつかの実施形態では、放射線不透過性は、コーンビーム及び従来のCT評価によって決定される(S. Kehoe, M. Looney, N. Kilcup, E. Tonkopi, C. Daly, R.J. Abraham, D. Boyd, “Effects of γ-irradiation and accelerated aging on composition-structure-property relationships for radiopaque embolic microspheres.(放射線不透過性塞栓微小球におけるγ線放射線照射及び劣化促進が組成物と構造物との関係に及ぼす影響)”, Journal of Non-Crystalline Solids 402, 2014, 84-90. 10.1016/j.jnoncrysol.2014.05.016を参照のこと)。いくつかの実施形態では、放射線不透過性は、実施例1に記載されるようにして決定される。いくつかの実施形態では、平均CT放射線不透過性は、70kVpのエネルギーにて6000〜8000ハウンスフィールドユニット(HU)であり、平均CT放射線不透過性は、120kVpのエネルギーにて約2000〜4000HUである。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、微小球が恒久的な塞栓効果を提供することを確実にするため、再吸収可能でない。再吸収性は、部分的に、ISO10993−14(医療機器の生物学的評価−第14部:分解生成物の同定及び定量)に記載されているようにして決定され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、流れ特性を向上させて望ましくないカテーテル詰まりを防止するため、球状の形態を有する。一実施形態では、該組成物は、少なくとも90%の球状粒子を含む。該形態は、例えば、走査型電子顕微鏡を用いた球状体積試験の目視検査及び定量のような、当該技術分野で既知の方法を用いて決定され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、マイクロカテーテル(0.021”ID)を詰まらせたり閉塞させたりすることはない。カテーテルの適合性及び送達性試験は、当該技術分野で既知の方法を用いて決定され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、非圧縮性であるように設計され、それによって機械的血管閉塞を提供する。圧縮性は、例えば機械的試験システムを使用することにより、当該技術分野で既知の方法を用いて決定され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物の密度は、4g/ccを超えない。密度は、当該技術分野で既知の方法、例えばASTM B29に従って決定され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、生体適合性の(中性子線照射前の)ベース物質を含む。生体適合性は、特異的な適応にて適切な宿主反応により働く物質の能力を示す。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、毒性のない物質を含む(中性子線照射前の)ベース物質を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、塞栓形成装置において既知の生体適合性物質を含み、ベース物質の70%を超える細胞適合性を確実にする。細胞毒性は、例えばISO10993−5(医療機器の生物学的評価−第5部:インビトロ細胞毒性試験)に従って、当該技術分野で既知の方法を用いて決定され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、1回及び2回のガンマ線滅菌に影響されないままの(中性子線照射前の)ベース物質を含む。いくつかの実施形態では、ベース物質は、1回及び2回のガンマ線放射線照射(25〜45kGy)によって滅菌される。滅菌線量は、当該技術分野で既知の方法、例えばISO11137規格に従って確認され得る。
ベース物質の組成元素析は、当該技術分野で既知の方法、例えばASTM E1479に従って決定され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の該組成物は、少なくとも約1年間、例えば少なくとも約1、2、3、4又は5年間の貯蔵寿命を有することになる。貯蔵寿命は、当該技術分野で既知の方法、例えばASTM F1980(加速劣化試験)に従って決定され得る。
本明細書に記載の組成物は、中性子線が照射された際に放射性同位元素を生成することとなる。中性子線放射化は一貫性があり、容易に予測可能な現象である。中性子線束の照射により生成される放射性同位体の量は、以下に示す式を用いて正確に予測することができる。原子数Nは、試料質量によって決定される。中性子線束φ及び放射線照射時間tは、核科学者によって選択される。中性子線吸収断面積σは、各安定同位体に固有の固定値である。減衰定数λは、形成される放射性同位体の物理的性質である。
A=Nφσ(1−eλt)
A=生じた放射能強度
N=原子数
φ=中性子線束
σ=中性子線吸収断面積
λ=減衰定数
t=放射線照射時間
明確にするため、放射性同位元素の科学者は、通常、放射性核種の不純物−試料中の不純物のために予期されず形成された放射性同位元素−と、試料組成のために形成された所望の種以外の放射性同位体である付随する放射化生成物とを区別する。放射性核種の不純物は、試料物質の慎重な調製、高純度の試薬の使用などによって最小化(又は、排除)可能である。中性子線放射化分析(NAA)は、本明細書に記載の組成物中に不純物が存在するか否かを判定するために使用することができる。
該実施例は、本明細書に記載の組成物の試験的配合物の放射線不透過性について記載する(表1参照)。
微小球の調製
SrCO3−Y2O3−Ga2O3−SiO2四元ガラス系内の様々な範囲の組成元素の効果を評価するために、実験の混合設計(Stat-Ease社製Design Expert 8.0.4)を行った。調査された個々の組成元素の範囲は、以下の制約条件(モル分率)に設定された。
制約条件1:0.10≦Y2O3≦0.17
制約条件2:0.025≦SrCO3≦0.050
制約条件3:0.10≦Ga2O3≦0.30
制約条件4:0.50≦SiO2≦0.75
不規則粒子及びビーズの両方の形態における各物質組成物のX線回折(XRD)測定は、X線発生器(40kV、40mA)に結合されると共にCuターゲットX線管を装備している高速LynxEye(登録商標)検出器を備えたBruker D8 Advance XRDシステムを用いて行った。各実験ガラスの標本は、物質(φ8.5mm)をポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)保持リング内へと圧迫することにより調製した。検出器は、走査角度範囲10°<2θ<100°における全ての散乱X線を収集した。システム内の処理ステーションにより、最大9種類の標本を自動かつ無人で連続的に分析するための測定及び移動操作が可能となった。
各ガラスビーズ配合物(20〜75μm)の粒度分布を、Mastersizer 3000(Malvern社製、英国)を用いて測定した。脱イオン化したビーズ懸濁液を、不透明値を6〜8%の範囲にするように調製した。その後、青色(λ=470nm)及び赤色(λ=632.8nm)レーザーの両方を使用し、平均直径d90、d50及びd10として報告された値を用いて、懸濁液を測定した(n=5)。平均直径d90、d50及びd10はそれぞれ、90%、50%及び10%の累積寸法での粒子直径を表す。
不規則粒子及びビーズの両方の形態における各物質組成物(20〜75μmの粒度範囲のガラスの0.75cc)の真密度は、ヘリウムピクノメトリー(AccuPyc 1340、Micromeritics社製)を用いて測定し、組成物毎につき平均10回の測定結果を示した。
示差走査熱量計(DSC)404 F1 Pegasus(404 F1 Pegasus、Netzsch社製)を用いて、白金るつぼ内部にある不規則粒子及びビーズ両形態の各物質組成物についてのガラス転移温度(Tg)を、20〜1000℃の範囲の温度にわたって測定した。使用した加熱プロファイルは、30℃/分の加熱速度で500℃まで加熱した後、10℃/分の加熱速度で500℃から1000℃まで加熱するという順番に従った。アルゴン(99.999%、Air Liquide社製、カナダ国)を50mL/分の流量で流しながら、測定を行った。DSCは、純粋なIn、Al、Sn、Au及びAgの融点を用いて較正した。熱流曲線におけるステップ変化の変曲点におけるTgは、Proteus解析ソフトウェア(バージョン6.1)を用いて決定した。
Hitachi S-4700走査型電子顕微鏡(SEM)を3KV加速電圧、15.5μA加速電流及び12.2mm作動距離で操作して使用し、各ビーズ組成物の炭素被覆形態を調査した。150xにて取得した3つの別々の画像から、真球度の平均パーセントを計算した。倍率には、以下の式を使用した。
%真球度=球状のビーズ数/総ビーズ数×100% 式1
各抽出物のY、Sr、Ga及びSi濃度は、誘導結合プラズマ−原子発光分光法(ICP−AES、Perkin Elmer Optima 8000、米国マサチューセッツ州)を用いて定量した。各測定サイクルの前に、脱イオン水中2%HNO3中のY、Sr、Ga及びSi(Perkin Elmer社製、米国)を濃度0、0.1、0.5、1.0、2.0及び5.0ppmで含有する標準溶液を調製することにより、較正曲線を得た。標準試料濃度を定期的に測定し、それによって検量線の精度を確認した。各抽出物につき、ICP−AES分析を3回実施した(変数毎にn=3抽出物)。
CT放射線不透過性を評価するため、Siemens Somatom Definition AS + Scanner(Siemens Healthcare社製、ドイツ国エアランゲン)を使用し、(i)空気中の不規則粒子又はビーズと、(ii)生理食塩水中のビーズとを含むガラスバイアルを通じて軸方向CTスキャン(1mmスライス厚、ピッチ=0.5,70kVp及び120kVp)を撮影することにより、定量測定値を決定した。報告されたHU値は、別々の測定±標準偏差(SD)に基づいている。スキャンには、拡張HU範囲オプションが使用された。
細胞毒性評価のために、L−929(マウス線維芽細胞)細胞の培養物をAmerican
Type Culture Collection(ATCC#CCL−1)から取得した。マイコプラズマを含まない細胞系をベンダーから購入し、使用するまで実験室で凍結した。感度を維持するために、細胞を最大15回継代培養した後、廃棄した。この培養物を、5±1%CO2の空気中における加湿雰囲気中にて、使い捨て組織培養実験器具内において37±10℃で増殖させて、単層として使用した。細胞の増殖及び抽出物の調製に使用した培地は、10%(v/v)ウシ胎児血清(FCS)を添加したイーグル最小必須培地(E−MEM)であった。培地にはまた、2.0%L−グルタミン、1.0%ペニシリン及び1.0%ストレプトマイシンも添加した。細胞毒性アッセイは、代謝活性による細胞の生存率の測定に基づいている。黄色の水溶性のMTT(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミド)は、生存細胞中で青紫色の不溶性ホルマザンに代謝的に還元された。生存細胞の数は、ホルマザンをアルコールに溶解した後の光度測定によって決定された色強度に相関していた。
1.媒体対照の平均OD570は、0.2を超える必要がある。
2.媒体対照の左右の平均は、全ての媒体対照ウェルの平均と15%以上異なるべきではない。
3.陽性対照は、生存率の30%以上の減少を誘起すべきである。
4.陰性対照は、生存率の30%以下の減少を誘起すべきである。
データの分析には、以下の式を適用する。
生存率=100×(平均OD試料)/(平均ODvc) 式2
密度、Tg及び真球度パーセントのために一元配置ANOVAを使用し、続いてニューマン=コイルス試験により平均値を比較した。p≦0.5の場合に、データは有意であるとみなした。全ての計算は、Mac OS XのPrism 6(GraphPad
Software社製、米国ラホヤ)を使用して行った。
DOM実験的設計アプローチを用いて、各ガラスベースの実験的な不規則粒子及びビーズについての密度、Tg、真球度、CT放射線不透過性(70kVp及び120kVp)、細胞生存率(25%及び50%)並びにイットリウム放射(1、3、7及び21日)応答に、線形、線形+二乗、二次及び三次多項式の混合方程式を適合させた。混合DOM回帰モデルは、疑似組成元素の割合に応答を関連付けるために開発された。下限(Li)を有する組成元素比率(xi)について、擬似組成元素比率(zi)を以下のようにして計算した:
zi=(xi−Li)/(1−ΣL) 式3
ここで、xiは元の組成元素の割合を表し、Liはi番目の組成元素についての下限の制約条件(限界)表し、Lは設計内の全ての組成元素についての全ての下限の制約条件(限界)の合計を表し、1は混合物の合計を表す。これらの擬似組成元素は、元の(実際の)組成元素の組み合わせであり、各擬似組成元素の最小許容割合がゼロになるように拘束された組成領域を再スケーリングする。この変換は、実際の組成元素システムの使用に比べてより正確なモデル係数の推定を提供することができるため、擬似組成元素のスケーリングに基づいて得られる係数は、以下の説明での文脈において参照される。多項式混合回帰モデル(密度及び放射線不透過性)の有意性のための試験は、各係数(組成の異体)と共に、Design-Expert 8.0.4を用いて実施した。有意なモデル係数項を自動的に決定するために、逆回帰法又は段階的回帰法のいずれかが選択された。いくつかの応答特性y1、y2…yn組成元素は、q組成元素の同じ集合の割合でモデル化されているが、自然に生じる問題は、合成空間において最良の全体的な特性集合が得られるところである。この場合、望ましさ関数(desirability function)アプローチが実施される。
粘性又は容易な「融解容易性」のいずれかを可能にする設計空間#1からの全ての組成物(表2に示す)に対して、その非晶質性を確認するためにX線回折(XRD)を行った。全ての組成物のスペクトル(図3に示す)は、潜在的結晶相と見られる鋭く強いピークを含むOcclu90Y1.2及びOcclu90Y1.11(それぞれは不規則粒子及びビーズの形態である)を除いて完全に非晶質であることを示したが、それでもJCPDS標準に対して識別できなかった。Occlu90Y1.2についてのこの観測は、全てがそれぞれのスペクトルにおいて広範な非晶質隆起を示した粘性溶融物に比べてこれらの溶融物が注ぎ易いことを考慮すると、驚くべきかつ予想外のものであった。溶融の容易さの観点から、0.667モルを超えるSiO2画分を含む組成物は、溶融物(すなわち、Occlu90Y1.3、Occlu90Y1.8、Occlu90Y1.9、Occlu90Y1.10、Occlu90Y1.13及びOcclu90Y1.14)の任意の品質低下を生じることが観測された。
合成され得る物質に関する密度が提供される。16個のうち計10個の配合物において、平均密度が3.7〜4.3g/cm3の範囲のガラス不規則粒子を形成し、続いて、平均密度が3.6〜4.1g/cm3の範囲のビーズに変換した(図4参照)。
合成され得る物質に関するTgが提供される。16個のうち計10個の配合物において、平均Tgが796〜848℃の範囲のガラス不規則粒子を形成し、続いて、平均Tgが798〜854℃の範囲のビーズに変換した(図5参照)。
1.不規則粒子:Y2O3>SrCO3>SiO2>Ga2O3
2.ビーズ:Y2O3>SiO2>Ga2O3>SrCO3
合成され得る物質に関する形態が、(図6に示されるような)SEM画像及びそれらの相対パーセント真球度により提供される。16個のうち計10個の配合物において、平均真球度が90〜98%の範囲のビーズを形成した(図6及び図7参照)。
合成され得る物質に関するイットリウム放射が提供される。16個のうち計10個の配合物において、平均イットリウム放射レベルが1日の期間にわたって0〜0.5ppmの範囲のガラス不規則粒子であって、ビーズに変換された該物質については平均イットリウム放射レベルが0.32〜1.84ppm、0.64〜2.20ppm及び0.78〜2.00ppmの範囲であるガラス不規則粒子を形成した(図8参照)。
合成され得る物質に関するCT放射線不透過性が提供される(図9及び図10参照)。16個のうち計10個の配合物において、平均CT放射線不透過性レベルが70kVp及び120kVpにおいて3532HU〜6132HU及び3141〜4393HUの範囲のガラス不規則粒子をそれぞれ形成した。比較すると、ビーズは、70kVp及び120kVpにおいて5066HU〜8043HU及び5066HU〜6761HUの範囲の(空気中で測定された)平均CT放射線不透過性レベルをそれぞれ示すことが示された。しかし、生理食塩水で測定されたガラスビーズは、70kVp及び120kVpにおいて13,664HU〜17,835HU及び7,341HU〜9,776HUの有意に高い平均CT放射線不透過性レベルをそれぞれ示すことが示された。
合成され得るビーズの関連する細胞生存率が提供される(図11参照)。要約すると、全ての試験濃度にてISO10993−5の最小基準を満たす組成物の細胞生存率は、Occlu90Y1.1、Occlu90Y1.2、Occlu90Y1.6、Occlu90Y1.11、Occlu90Y1.5及びOcclu90Y1.16であり、それらの細胞生存率は75%(100%濃度でのOcclu90Y1.16)から99.777%(25%濃度でのOcclu90Y1.11)の範囲であった。Occlu90Y1.12は、その細胞生存率が25%濃度にて14.8%という低さであり、評価された10種のビーズ組成物の中で最も細胞毒性が高いとみなされた。
微小球の調製
線形スクリーニング混合物設計を採用し、それによって放射線不透過性の放射性塞栓粒子の15種類のY2O3−SrCO3−Ga2O3−MnO2−TiO2−SiO2配合物(表25による)を得ると共に、Design Expert Ver 9(Stat-Ease社製)を使用した標準偏差分析(ANOVA)を通じて非単体アルゴリズムを用いることにより分析することとする。実施例3において調査された個々の組成元素の範囲は、以下の制約条件(モル分率)に設定された。
制約条件1:0.10≦Y2O3≦0.17
制約条件2:0.025≦SrCO3≦0.050
制約条件3:0.10≦Ga2O3≦0.30
制約条件4:0.00≦TiO2≦0.10
制約条件5:0.00≦MnO≦0.05
制約条件6:0.50≦SiO2≦0.75
*Y2O3+SrCO3+Ga2O3+TiO2+MnO2+SiO2=1.0
制約条件1:0.05≦SrCO3≦0.15
制約条件2:0.10≦Ga2O3≦0.30
制約条件3:0.00≦TiO2≦0.10
制約条件4:0.00≦MnO≦0.05
制約条件5:0.50≦SiO2≦0.75
*SrCO3+Ga2O3+TiO2+MnO2+SiO2=1.0
不規則粒子及びビーズの両方の形態における各物質組成物のX線回折(XRD)測定は、X線発生器(40kV、40mA)に結合されると共にCuターゲットX線管を装備している高速LynxEye(登録商標)検出器を備えたBruker D8 Advance XRDシステムを用いて行った。各実験ガラスの標本は、物質(φ8.5mm)をポリ(メチルメタクリレート)(PMMA)保持リング内へと圧迫することにより調製した。検出器は、走査角度範囲10°<2θ<100°における全ての散乱X線を収集した。システム内の処理ステーションにより、最大9種類の標本を自動かつ無人で連続的に分析するための測定及び移動操作が可能となった。
各ガラスビーズ配合物(20〜75μm)の粒度分布を、Mastersizer 3000(Malvern社製、英国)を用いて測定した。脱イオン化したビーズ懸濁液を、不透明値を6〜8%の範囲にするように調製した。その後、青色(λ=470nm)及び赤色(λ=632.8nm)レーザーの両方を使用し、平均直径d90、d50及びd10として報告された値を用いて、懸濁液を測定した(n=5)。平均直径d90、d50及びd10はそれぞれ、90%、50%及び10%の累積寸法での粒子直径を表す。
不規則粒子及びビーズの両方の形態における各物質組成物(20〜75μmの粒度範囲のガラスの0.75cc)の真密度は、ヘリウムピクノメトリー(AccuPyc 1340、Micromeritics社製)を用いて測定し、組成物毎につき平均10回の測定結果を示した。
示差走査熱量計(DSC)404 F1 Pegasus(404 F1 Pegasus、Netzsch社製)を用いて、白金るつぼ内部にある不規則粒子及びビーズ両形態の各物質組成物についてのガラス転移温度(Tg)を、20〜1000℃の範囲の温度にわたって測定した。使用した加熱プロファイルは、30℃/分の加熱速度で500℃まで加熱した後、10℃/分の加熱速度で500℃から1000℃まで加熱するという順番に従った。アルゴン(99.999%、Air Liquide社製、カナダ国)を50mL/分の流量で流しながら、測定を行った。DSCは、純粋なIn、Al、Sn、Au及びAgの融点を用いて較正した。熱流曲線におけるステップ変化の変曲点におけるTgは、Proteus解析ソフトウェア(バージョン6.1)を用いて決定した。
Hitachi S-4700走査型電子顕微鏡(SEM)を3KV加速電圧、15.5μA加速電流及び12.2mm作動距離で操作して使用し、各ビーズ組成物の炭素被覆形態を調査した。
ここでは、設計空間#2からの3つの組成物であって、(i)高Ti及び低Mnロード、(ii)Ti及びMnの両方についての中程度のロード、及び(iii)低Ti及び高Mnロードにより構成される3つの組成物について調製した。さらに、設計空間#4からの3つの組成物であって、高、中及び低ロードのSrにより構成される3つの組成物についても調製した。「融解容易性」を可能にする6つの組成物全てについて、図12に示すようなXRDスペクトルに基づいて結晶性を何ら示さない非晶質であることが確認された。
各設計空間にて調製された物質に関する密度は、平均密度が3.2〜4.3g/cm3の範囲のガラス不規則粒子を形成し、続いて、平均密度が3.2〜3.9g/cm3の範囲のビーズに変換した(図13参照)。調製されたOcclu90Y設計空間#2物質に関するTgは、平均Tgが787〜821℃の範囲のガラス不規則粒子を形成し、続いて、平均Tgが780〜809℃の範囲のビーズに変換した(図14参照)。
該実施例は、本明細書に記載の組成物に放射線照射することによって生成される、計画された理論上の放射性同位体組成物について記載する。
100mgの配合物1組成物に、2E+14n/cm・秒にて24時間放射線照射した。表29は、放射線照射終了(EOI)の後の異なる時間において形成された放射性同位体を示す。組成物の90Y放射性核種純度も示されている(パーセント)。
100mgの配合物1組成物に、2E+14n/cm・秒にて72時間放射線照射した。表30は、放射線照射終了(EOI)の後の異なる時間において形成された放射性同位体を示す。組成物の90Y放射性核種純度も示されている(パーセント)。
100mgの配合物2組成物に、2E+14n/cm・秒にて24時間放射線照射した。表31は、放射線照射終了(EOI)の後の異なる時間において形成された放射性同位体を示す。組成物の90Y放射性核種純度も示されている(パーセント)。
100mgの配合物2組成物に、2E+14n/cm・秒にて72時間放射線照射した。表32は、放射線照射終了(EOI)の後の異なる時間において形成された放射性同位体を示す。組成物の90Y放射性核種純度も示されている(パーセント)。
100mgの配合物3組成物に、2E+14n/cm・秒にて24時間放射線照射した。表33は、放射線照射終了(EOI)の後の異なる時間において形成された放射性同位体を示す。組成物の90Y放射性核種純度も示されている(パーセント)。
100mgの配合物2組成物に、2E+14n/cm・秒にて72時間放射線照射した。表34は、放射線照射終了(EOI)の後の異なる時間において形成された放射性同位体を示す。組成物の90Y放射性核種純度も示されている(パーセント)。
製造条件に基づいて計画された放射性同位体組成物
方法論
まず、Occlu90Y設計空間#1及び3にて調製した10個のビーズ配合物の組成物及びOcclu90Y設計空間#2で調製したビーズ配合物の組成物を、各元素についてモル分率から重量パーセントへと変換した。次に、これらのパーセントを、イットリウム、ストロンチウム、ガリウム、ケイ素、チタン及びマンガンの全ての安定同位体の天然存在比と組み合わせて、各配合物中における各安定同位体の重量パーセントのマスターリストを作成した。これらの核種の表は、どの同位体が中性子線捕獲を受けて放射性同位体を生成するかを決定するために参照された。中性子線放射化を受けない全ての同位体は、以降の分析から取り除いた。
短寿命中性子線放射化分析
方法
各ビーズ配合物約100mgをラベル付きポリエチレンバイアルに秤量して、試料の正確な質量を小数点以下4桁まで記録し、バイアルをヒートシールすることにより、中性子線放射化のための試料を調製した。各配合物の重複試料を調製した。その後、各ポリエチレンバイアルをより大きなバイアルに封入し、続いてヒートシールした。
cpssample/質量sample=cpsstandard/質量standard
重量%=(質量sample/質量total sample)×100%
コア内での中性子線照射:長寿命放射化生成物の同定及び定量
方法
各ビーズ試料の一部を石英管内に秤量し、続いて石英ウールで栓をした後、アルミニウム箔で包んだ。これらの試料のうち4つ−2つの重複した配合物Occlu90Y1.2及びOcclu90Y1.6が含まれる−を、参照物質である炭酸ストロンチウムの試料と共に、アルミニウム放射線照射カプセル内部に配置した。該カプセルには固有の識別子MNR159845を割り当て、該識別子は、冷間溶接、漏れ試験及び原子炉コアへの挿入を行う前にカプセルに刻印された。このカプセルに含まれる試料の完全なリストは、表72の「カプセル1」という見出しの下に列挙されている。
これは、放射線照射の持続時間にわたって合計すると、1.74×1019n/cm2になる。カプセル1及び2は、合計1.66×1019n/cm2、すなわちカプセル3よりも5%少ない量まで暴露された。このことは、カプセル1及び3に含まれる炭酸ストロンチウム参照物質中のSr−85の収率を定量することによって裏付けられた。
EOI後17〜20日で得られたビーズ試料のガンマ線スペクトルは、514keVでの強い放射が支配的であり、存在する主なガンマ線放射性同位体はストロンチウム−85(t1/2=64.8日)であり、イットリウム−90は、ガンマ線分光法では検出不可能であることが注目される。Sr−84前駆体(0.56%)の天然存在比が低く、またその中性子線捕捉断面積が比較的小さい(0.87b)ものの、ビーズ配合物は1.7〜3.9%のストロンチウムを含有することが予想されていたことから、このことは予想外ではなかった。各試料中に存在するストロンチウムの質量は、その514keVガンマ線ラインの強度を炭酸ストロンチウム参照物質のスペクトル中の対応するラインと比較することによって決定した(表73参照)。
Sr−85放射に加えて、4つの主要なラインが、13個のビーズ試料の全てにおけるガンマ線スペクトルに観察された(図43及び表74参照)。後の日々において所与の試料について再計数すると、エネルギー強度の検出可能な減少のない同一のスペクトルが得られた。これにより、これらのラインを生成する放射性同位体は、半減期が1週間を十分に上回ることが示された。この情報及び該放射の相対強度に基づいて、これらのガンマ線放射は、スカンジウム46(t1/2=83.4日)及びイットリウム88(t1/2=106.7日)に明確に割り当てられた。
Sc−46、Sr−85及びY−88に起因するはっきりとした5つのラインに加えて、ビーズ試料のいくつかのガンマ線スペクトルには、30本もの小さなラインが観察された。これらの排出のエネルギー及び相対強度を用いることによって、11の微量元素及び超微量元素の存在を同定した(表78参照)。各放射性同位体の検出限界(LOD)は、その特徴的なガンマ線放射の少なくとも1つについて、少なくとも3:1の信号対雑音比を生成するために必要な最小放射能強度として定義した。以下を含む多くの要因のため、検出限界は元素毎に大きく異なる。
・安定な前駆体同位体の天然存在比。
・その中性子捕獲断面積の大きさ。
・検出される放射性同位体の半減期。
・照射終了からガンマ線計数開始までの遅延時間。
・放射性同位体の特徴的なガンマ線ラインの相対強度。
・放射性同位体を明確に識別するために、副次的で比較的低強度のガンマ線ラインを検出する必要性。
・該エネルギーに干渉する任意の種の存在。
・該エネルギーにおける検出器の効率。
ビーズ製造プロセスは、ビーズ自体に汚染物質を潜在的に導入し得る多数の物質の使用を伴う。これらの元素は、クロム、鉄、白金、ルテニウム、タングステン及びジルコニウムを含む。鉄は全てのビーズ試料(表79参照)において低い千分率レベルで存在することが判明したが、クロムは13個の試料のうち7個において同定された(表80参照)。しかしながら、他の予想される不純物(Pt、Ru、W、Zr)は観察されなかった。このことは、これらの元素が全く存在しないことを示すものではないが、これらの元素の存在が表82に示されている検出限界より低いという決定的な証拠である。
N. Kilcup, E. Tonkopi, R.J. Abraham, D.Boyd, S. Kehoe. Composition-property relationships for radiopaque composite materials: pre-loaded drug-eluting beads for transarterial chemoembolization.(放射線不透過性複合物質についての組成−特性関係:動脈内化学塞栓術のために予めロードされた薬剤溶出ビーズ) Journal of Biomaterials Applications 30(1), 2015, 93-103. doi:10.1177/0885328215572196.
Claims (12)
- 約0.10〜約0.17モル分率のY2O3と、
約0.02〜約0.15モル分率のSrCO3と、
約0.05〜約0.30モル分率のGa2O3と、
約0.5〜約0.8モル分率のSiO2とを含む、組成物。 - 約0.10〜約0.17モル分率のY2O3と、
約0.025〜約0.05モル分率のSrCO3と、
約0.10〜約0.30モル分率のGa2O3と、
約0.5〜約0.75モル分率のSiO2とを含む、請求項1に記載の組成物。 - MnO2及びTiO2をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 約0.10〜約0.17モル分率のY2O3と、
約0.02〜約0.15モル分率のSrCO3と、
約0.05〜約0.30モル分率のGa2O3と、
約0.5〜約0.8モル分率のSiO2と、
約0.00〜約0.350モル分率のMnO2と、
約0.00〜約0.10モル分率のTiO2とを含む、請求項3に記載の組成物。 - 約0.10〜約0.17モル分率のY2O3と、
約0.025〜約0.05モル分率のSrCO3と、
約0.1〜約0.30モル分率のGa2O3と、
約0.5〜約0.75モル分率のSiO2と、
約0.00〜約0.05モル分率のMnO2と、
約0.00〜約0.10モル分率のTiO2とを含む、請求項4に記載の組成物。 - 約0.05〜約0.15モル分率のSrCO3と、
約0.10〜約0.30モル分率のGa2O3と、
約0.000〜約0.005モル分率のMnO2と、
約0.00〜約0.10モル分率のTiO2と、
約0.5〜約0.75モル分率のSiO2とを含む、組成物。 - 前記組成物が放射線不透過性である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が約15〜約80ミクロンの粒子径を有する粒子を含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物に放射線照射することによって生成される、放射線被照射組成物。
- 治療を要する対象の疾患又は症状を治療する方法であって、
請求項9に記載の組成物を、前記対象の血管内に該組成物を注入することによって投与することを含む、方法。 - 前記疾患が腫瘍である、請求項10に記載の方法。
- 腫瘍治療のための、請求項9に記載の組成物の使用。
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