CN107184988A - 一种可降解药物缓释材料及其制备方法 - Google Patents

一种可降解药物缓释材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种医用肠道药物缓释材料及其制备方法，该缓释材料组成成分包括纯丝素蛋白溶液、抗肿瘤药物和聚乙二醇400，对脱胶后的蚕丝溶解形成的丝素蛋白溶液进行透析并离心操作，将所得溶液与抗肿瘤药物按比例混合后，运用成胶方法得到的均匀分散的混合水凝胶状缓释材料。本缓释材料中载有抗肿瘤药物，具备生物相容性、生物可降解性，可以达到靶向性治疗结直肠癌的效果。

Description

一种可降解药物缓释材料及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医用材料领域，尤其是涉及一种可降解药物缓释材料的制备方法。
背景技术
结直肠癌，简称“CRC”，是当今世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。外科手术是用于治疗这种疾病的最常用方法，如切除肿瘤、肠道造口术或者开腹手术。但是，外科手术导致的复发率和死亡率高达4%～60%，8.8%～27%，并且严重影响患者的生活质量。另外，一些身体状况难以达到手术条件的晚期患者或者老年患者，无法及时进行手术。基于此，研究人员开发了肠道支架用于缓解病人的肠道梗阻、恢复病人的排便功能，达到姑息治疗的作用。
常见的肠道支架多采用钛丝、镍丝等制成的金属支架，如美国专利（7731742B2）、欧洲专利（2009025418A1）、中国专利（CN106175980A）等，包括经美国食品药品监督管理局批准的自膨式金属支架（简称“SEMS”）。但是，传统的金属支架仅能发挥支撑肠道、缓解病人梗阻的作用，无法达到治疗的效果。一方面，在金属支架植入患者体内的期间，易出现支架滑移、肠道穿孔、出血等相关并发症，加大了患者的痛苦；另一方面，患者在此期间内需要额外进行口服或者肌肉注射化疗药物，到达肿瘤部位的有效药物浓度低，且易引起相关免疫排斥反应，如脱发、呕吐、免疫力降低等，严重危及患者生命安全。
因此，开发出一种具备优良的生物相容性、生物可降解性、靶向性治疗肿瘤部位的肠道药物缓释材料非常重要。肠道药物缓释材料中载有抗肿瘤药物，可以达到靶向性治疗结直癌的效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种具备优良的生物相容性、生物可降解性、靶向性治疗肿瘤部位的肠道药物缓释材料。
本发明的一个方面，提供了一种可降解药物缓释材料，包括如下组成成分：质量分数为 5-15%的纯丝素蛋白溶液、抗肿瘤药物和质量分数为60%的聚乙二醇。
在一些实施方式中，所述抗肿瘤药物选自5-氟尿嘧啶、羟基喜树碱、紫杉醇、奥沙利铂、顺铂、卡铂、表阿霉素、姜黄素和亚叶酸钙中的一种或多种。
一种可降解药物缓释材料的制备方法，包括以下步骤：
将蚕丝脱胶；
将脱胶后的蚕丝溶解在溶剂中形成丝素蛋白溶液，将所述丝素蛋白溶液依次进行透析处理和离心处理后得到纯丝素蛋白溶液；
将所述纯丝素蛋白溶液和抗肿瘤药物溶于聚乙二醇中混合后制得混合液，并将所述混合液制成胶状制得载药丝素蛋白水凝胶。
在一些实施方式中，蚕丝在脱胶过程中要进行干燥处理。
在一些实施方式中，通过透析袋对所述丝素蛋白溶液进行透析处理。
在一些实施方式中，所述溶剂选自LiBr/ C2H5OH / H2O或溴化锂溶液或CaCl2/C2H5OH/H2O中的一种。
在一些实施方式中，所述LiBr/ C2H5OH / H2O 的质量比为 45 : 46 : 12。
在一些实施方式中，所述CaCl2/ C2H5OH/H2O的摩尔比为1:2:8。
在一些实施方式中，所述溴化锂溶液的浓度为9.5mol/L。
其有益效果为：本发明采用蚕丝作为缓释材料，具有生物相容性和生物可降解性，降低人体免疫排斥率。本发明搭载药物的丝素蛋白药物水凝胶可直接接触肿瘤部位，从而靶向性治疗肿瘤部位，减少患者进行全身放化疗，避免危害患者其它部位，提高患者生存质量，同时可以靶向性治疗病变梗阻，降低肠癌病人置入支架后的再梗阻风险。本发明制作方法成熟、稳定，便于大范围推广。
附图说明
图1为本发明实施例1的一种可降解药物缓释材料及其制备方法的不同成分的丝素蛋白水凝胶的红外光谱（FT-IR）测试分析图。
图2为本发明实施例1的一种可降解药物缓释材料及其制备方法的丝素蛋白水凝胶的X-射线衍射分析（XRD）测试分析图。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步的说明，本发明中所用到的试剂为均为分析纯。
实施例一
取缫丝后的蚕丝30g放入 0.5‰（W/W）的碳酸钠（Na2CO3）溶液中，浴比 1:20，煮沸 20-40 分钟。然后用去离子水洗涤，反复进行 3 次完成脱胶, 置于通风厨中干燥12-24小时。将脱胶蚕丝溶于质量比为45 : 46 : 12的 LiBr/ C2H5OH/H2O溶剂中恒温水浴搅拌溶解 4小时，恒温水浴的温度控制在70℃-75℃，形成丝素蛋白溶液。将丝素蛋白溶液取出冷却后将其注入透析袋中，采用去离子水搅拌透析2-3天，得到纯丝素蛋白溶液。将纯丝素蛋白溶液与抗肿瘤药物进行混合，具体为：将质量分数为5%的纯丝素蛋白溶液、浓度为15mg/ml的5-氟尿嘧啶混合溶液，按1:3比例，与质量分数为60%的聚乙二醇400（PEG-400）均匀混合制得丝素蛋白药物混合液；再向混合液中添加催化剂二月桂酸二丁基锡（T-12）和中和剂三乙醇胺（TEA），成盐后降温至40℃以下，再将混合液置于500ml带有聚四氟乙烯（PTFE）搅拌杆、温度计和连接真空泵的橡胶导管的四口反应釜中。加入适量的丝素蛋白水溶液缓慢搅拌5min，直至混合物体系固化，停止搅拌，放置24-40min，恒温保持6-12h后，即得到载药丝素蛋白水凝胶。
通过上述方法分别制取纯丝素水凝胶（5%）、丝素/PEG水凝胶（10:1,w/w）以及如实施例1中所述的丝素/PEG/5-氟尿嘧啶水凝胶（10:1:0.1,w/w/w）
如图1所示，a、b、c分别为制取纯丝素水凝胶（5%）、丝素/PEG水凝胶（10:1,w/w）以及丝素/PEG/5-氟尿嘧啶水凝胶（10:1:0.1,w/w/w）的红外谱图。在841cm-1处是5-氟尿嘧啶的C-H面外变形振动特征吸收峰，1439cm-1处是5-氟尿嘧啶的C-H面内弯曲振动特征吸收峰，1626cm-1处是5-氟尿嘧啶的C=C伸缩振动重吸收峰。而且5-氟尿嘧啶在3069cm-1处的N-H的伸缩振动峰消失，说明其与丝素的C=O之间形成氢键。因此，5-氟尿嘧啶与丝素有效结合，且形成稳定的化学结构。
如图2所示，实施例一中所述的不同成分的水凝胶的X-射线衍射光谱图。a-d分别为纯丝素水凝胶（5%）、丝素/PEG水凝胶（10:1,w/w）、丝素/PEG/5-FU水凝胶（10:1:0.1,w/w/w）及纯5-氟尿嘧啶药物。由图可得，5-氟尿嘧啶的特征结晶峰在28.56°处，图中c在该位置同样出现结晶峰，说明5-氟尿嘧啶成功负载在水凝胶中；相比于a和b，c除了增加 5-氟尿嘧啶结晶峰外，某些肩峰的宽度和强度出现改变，而且某些峰的位置出现偏移，进一步说明5-氟尿嘧啶与丝素及PEG载体确实存在相互作用，且有效结合成稳定的化学结构。
实施例二
先称取未脱胶蚕丝10g，放置于0.5wt%的Na2CO3水溶液中煮沸0.5-1小时以除去丝胶，再用去离子水反复冲洗，滤纸干燥，将蚕丝在40ºC-50 ºC真空干燥箱中放置48-72小时。取出脱胶后蚕丝溶解于浓度为9.5mol/l、温度为40 ºC溴化锂溶液中，充分溶解得到丝素蛋白溶液。将所得丝素蛋白溶液注入分子量为10000-20000的透析袋中，在去离子水中透析48-72小时，每经过24小时换水一次；完成透析后，取出丝素蛋白溶液置于离心管中，在5000-9000 rpm转速下离心5-8分钟去除固体杂质，得到纯丝素蛋白溶液。将纯丝素蛋白溶液与抗肿瘤药物进行混合，具体步骤为：将质量分数为15%的纯丝素蛋白溶液、浓度为15mg/ml 的5-氟尿嘧啶和浓度为70mg/ml的姜黄素组成的混合溶液，按1:20比例，与溶于质量分数为60%的PEG-400混合均匀制得丝素蛋白药物混合液，向混合液中加入的浓度为6 mg/ml的表面活性剂月桂酰肌氨酸钠（SNS），置于37℃度生化培养箱中培养30-60分钟，即可得到载药丝素蛋白水凝胶。
实施例三
蚕丝脱胶：量取10-15 L纯水于脱胶锅中加热，称取25.44 g无水Na2CO3，待水即将沸腾时加入，使其充分溶解制得Na2CO3水溶液；称取未脱胶30 g蚕丝，待Na2CO3水溶液水沸腾后加入，每隔10 min搅拌一次，煮30 - 60min；取出蚕丝后用纯水反复搓洗3次，置于通风厨中干燥12-24小时。蚕丝溶解：称取2-4g脱胶后的蚕丝，放于50ml烧杯中，量取20ml三元混合液（CaCl2: C2H5OH:H2O=1:2:8)，加入50 ml烧杯中，使蚕丝充分浸入，用塑胶手套封口，置于80ºC烘箱中1小时后取出，得到丝素蛋白溶液。丝素蛋白溶液透析：剪取两段透析袋，放于超纯水中浸润，将溶液分别装入两个透析袋，然后挤跑袋内空气，扎紧袋口，将透析袋置于桶中，加满水透析36h，中途换水5-6次；将透析完成后的溶液以9000 rpm转速，离心20min两次，得到纯丝素蛋白溶液。将纯丝素蛋白溶液与抗肿瘤药物进行混合，具体操作步骤为：将质量分数为15%的纯丝素蛋白溶液、浓度为15mg/ml 的5氟尿嘧啶、浓度为5mg/ml的奥沙利铂和浓度为10mg/ml的亚叶酸钙组成的混合溶液，按照1：3比例，均匀溶于质量分数为60%的PEG-400中，600转/min速下搅拌10min，超声分散1h，得到均匀分散的载药丝素蛋白水凝胶。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域普通技术人员来讲，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，均属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种可降解药物缓释材料，其特征在于，包括如下组成成分：质量分数为 5-15%的纯丝素蛋白溶液、抗肿瘤药物和质量分数为60%的聚乙二醇。
2.根据权利要求1所述的可降解药物缓释材料，其特征在于，所述抗肿瘤药物选自5-氟尿嘧啶、羟基喜树碱、紫杉醇、奥沙利铂、顺铂、卡铂、表阿霉素、姜黄素和亚叶酸钙中的一种或多种。
3.一种权利要求1-2中任一权利要求所述的可降解药物缓释材料的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将蚕丝脱胶；
将脱胶后的蚕丝溶解在溶剂中形成丝素蛋白溶液，将所述丝素蛋白溶液依次进行透析处理和离心处理后得到纯丝素蛋白溶液；
将所述纯丝素蛋白溶液和抗肿瘤药物溶于聚乙二醇中混合后制得混合液，并将所述混合液制成胶状制得载药丝素蛋白水凝胶。
4.根据权利要求3所述的可降解药物缓释材料的制备方法，其特征在于，蚕丝在脱胶过程中要进行干燥处理。
5.根据权利要求3所述的可降解药物缓释材料的制备方法，其特征在于，通过透析袋对所述丝素蛋白溶液进行透析处理。
6.根据权利要求3所述的可降解药物缓释材料的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自LiBr/ C2H5OH / H2O或溴化锂溶液或CaCl2/ C2H5OH/H2O中的一种。
7.根据权利要求6所述的可降解药物缓释材料的制备方法，其特征在于，所述LiBr/C2H5OH / H2O 的质量比为 45 : 46 : 12。
8.根据权利要求6所述的可降解药物缓释材料的制备方法，其特征在于，所述CaCl2/C2H5OH/H2O的摩尔比为1:2:8。
9.根据权利要求6所述的可降解药物缓释材料的制备方法，其特征在于，所述溴化锂溶液的浓度为9.5mol/L。
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