CN106581752A - 一种可降解药物缓释功能复合肠道支架及其制作方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可降解药物缓释功能复合肠道支架，包括内层管状支架和外层药膜层，所述内层管状支架为三维纺织结构的可降解管状支架，具有良好柔韧性和支撑性能，所述纺织结构为纬编结构或编织结构，纱线通过线圈相互嵌套或按照一定的编织规律，形成结构和力学性能稳定的管状支架；所述外层药膜层为丝素蛋白溶液载药涂层，所述外层药膜层涂覆或贴覆于所述纺织结构外层表面上。本发明还公开了上述肠道支架的制作方法，该支架不仅可以支撑病变肠道，缓解患者的肠道梗阻，恢复患者正常排便；而且与肠道梗阻部位贴合的支架表面载有抗肿瘤药物，可以起到靶向性治疗作用。

Description

一种可降解药物缓释功能复合肠道支架及其制作方法
技术领域
本发明属于医疗器械领域，具体涉及一种可降解药物缓释功能复合肠道支架。
背景技术
结直肠癌，简称“CRC”，是当今世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。外科手术是用于治疗这种疾病的最常用方法，如切除肿瘤、肠道造口术或者开腹手术。但是，外科手术导致的复发率和死亡率高达4％-60％，8.8％-27％，并且严重影响患者的生活质量。另外，一些身体状况难以达到手术条件的晚期患者或者老年患者，无法及时进行手术。基于此，研究人员开发了肠道支架用于缓解病人的肠道梗阻、恢复病人的排便功能，达到姑息治疗的作用。
常见的肠道支架多采用钛丝、镍丝等制成的金属支架，如美国专利(7731742B2)、欧洲专利(2009025418A1)、中国专利(CN106175980A)等，包括经美国食品药品监督管理局批准的自膨式金属支架(简称“SEMS”)。但是，传统的金属支架仅能发挥支撑肠道、缓解病人梗阻的作用，无法达到治疗的效果。一方面，在金属支架植入患者体内的期间，易出现支架滑移、肠道穿孔、出血等相关并发症，加大了患者的痛苦；另一方面，患者在此期间内需要额外进行口服或者肌肉注射化疗药物，然而，实际到达肿瘤部位的有效药物浓度低，且易引起相关免疫排斥反应，如脱发、呕吐、免疫力降低和肝肾功能损伤等，严重危及患者生命安全。
因此，开发出一种具备优良的生物相容性、可降解性、靶向性治疗肿瘤部位的肠道支架是十分必要的。该理想型支架不仅可以支撑病变肠道，缓解患者的肠道梗阻，恢复患者正常排便；而且与肠道梗阻部位贴合的支架表面载有抗肿瘤药物，可以达到靶向性治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种可降解药物缓释功能复合肠道支架及其制作方法，解决上述问题。
本发明提供一种可降解药物缓释功能复合肠道支架，包括：内层管状支架和外层药膜层，所述内层管状支架为可降解管状支架，所述内层管状支架具有三维纺织结构，所述三维纺织结构包括纬编结构或编织结构，纱线通过线圈相互嵌套或者编织规律，形成网状表面；所述外层药膜层为丝素蛋白溶液载药涂层，所述外层药膜层涂覆或贴覆于所述网状表面上。
进一步的技术方案，所述内层管状支架的材料为聚二氧六环酮(PDO)、聚甘醇碳酸、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-羟基乙酸共聚体(PLGA)等具有良好生物相容性的可降解聚合物单丝。
进一步的技术方案，所述聚合物单丝直径为0.1-0.4mm，所述内层管状支架的长度为40-80mm，直径为20-30mm。
进一步的技术方案，所述内层管状支架的径向力为0.3-3cN/mm。
进一步的技术方案，所述外层药膜层的厚度为800-950μm。
进一步的技术方案，所述外层药膜层的药物包括：5-氟尿嘧啶、羟基喜树碱、紫杉醇、奥沙利铂、表阿霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素中的任意一种或多种。
本发明还提供一种可降解药物缓释功能复合肠道支架的制作方法，包括：
(1)选取直径为0.1-0.5mm的聚二氧六环酮单丝，使用针织机制备内层管状支架，所制得的内层管状支架的横向线圈密度15-30纵行/5cm、纵向线圈密度15-44横列/5cm、线圈长度3-8mm、总密度800-1400线圈/25cm2，纤维体积含量10-25％，未充满系数10-25，然后对所述内层管状支架进行去污整理、清洗、热定型；
(2)将浓度为8-25mg/ml的5-氟尿嘧啶、浓度为50-120mg/ml的姜黄素溶于质量分数为40-80％的聚乙二醇-400中制得第一备用液，将第一备用液与质量分数为5-25％的纯丝素蛋白溶液按体积比为3:1比例混合，然后采用丝素蛋白溶液载药烘干成膜工艺，得到5-氟尿嘧啶/丝素蛋白混合溶液；
(3)采用细毛刷将5-氟尿嘧啶/丝素蛋白混合溶液均匀涂覆在步骤(1)所制得的内层管状支架上，然后置于80℃烘箱烘干1-3小时，重复本步骤3次制得可降解药物缓释功能复合肠道支架。
进一步的技术方案，步骤(2)替换为：将浓度为8-25mg/ml的5-氟尿嘧啶、浓度为50-120mg/ml的姜黄素溶于质量分数为40-80％的聚乙二醇-400中制得第二备用液，将第二备用液与质量分数为5-25％的纯丝素蛋白溶液按20:1的比例混合均匀，制得均匀的纺丝液。
进一步的技术方案，步骤(3)替换为：将制备好的内层管状支架套在静电纺丝机的滚轴上，在温度为25℃，相对湿度为45-55％的条件下，将纺丝液注入静电纺丝机的静电纺注射器中，在电压为15-30KV，极距为100-300mm，流速为100-300ml/h，喷丝口口径为0.1-0.4mm的条件下进行纺丝，使纺丝液均匀贴附在内层管状支架上，制得药膜厚度为600-950μm的可降解药物缓释功能复合肠道支架。
进一步的技术方案，步骤(2)替换为：将浓度为8-25mg/ml的5-氟尿嘧啶、浓度为3-15mg/ml的奥沙利铂，浓度为5-20mg/ml的亚叶酸钙放入混合溶剂中混合制得第三备用液，其中，所述溶剂为丙酮、氯仿和浓度为98％的甲酸，所述丙酮与氯仿的体积比为3:1，所述丙酮、氯仿和甲酸均为分析纯，将质量分数为5-25％的纯丝素蛋白溶液与所述第三备用液在转速为600转/分钟下搅拌10分钟，超声分散1h，得到均匀分散的外层混合溶液。
进一步的技术方案，步骤(3)替换为：将制备好的内层管状支架浸渍在装有外层混合溶液的上浆槽内，使所述外层混合溶液没过所述内层管状支架表面，通过滚轴压渍上浆，20-50分钟后取出，自然风干，重复上述操作2-5次，制得药膜厚度为600-950μm的可降解药物缓释功能复合肠道支架。
本发明的优点是：本发明开发了一种具备优良的生物相容性、可降解性、靶向性治疗肿瘤部位的肠道支架。其具体优点如下：
1、可实现支撑患者病变肠道，缓解梗阻，达到姑息和过渡治疗的效果；
2、支架材料在治疗过程中可以进行降解，降解产物为二氧化碳和水，无需二次取出，减轻患者病痛；
3、外层药膜层所载药物可以靶向性治疗肿瘤组织，达到治疗的效果，避免危害患者其它部位；
4、所选支架材料聚具备良好的生物相容性，避免植入人体后的免疫排斥反应；
5、仅需局部治疗，减少了患者进行全身放化疗的危害，提高患者生存质量；
6、制作方法稳定和高效，便于大范围推广，可治疗结直肠癌早期患者、延长晚期患者的术前准备时间，造福病人。
附图说明
图1为本发明所述的一种可降解药物缓释功能复合肠道支架的结构示意图；
其中：1为复合肠道支架，2为内层管状支架，3为外层药膜层。
图2为本发明所述的一种可降解药物缓释功能复合肠道支架的外层药膜层的红外光谱(FT-IR)测试分析图；
图3为本发明所述的一种可降解药物缓释功能复合肠道支架的药物缓释实验结果图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和实施例进一步说明本发明的技术方案。但是本发明不限于所列出的实施例，还应包括在本发明所要求的权利范围内其他任何公知的改变。
此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
请参阅图1，图1为本发明所述的一种可降解药物缓释功能复合肠道支架的结构示意图。如图1所示，复合肠道支架1包括：内层管状支架2和外层药膜层3，所述内层管状支架2为三维纺织结构的可降解管状支架，具有良好柔韧性和支撑性能；所述纺织结构为纬编结构或编织结构，纱线通过线圈相互嵌套或按照设定的编织规律，形成结构和力学性能稳定的管状支架；所述外层药膜层3为丝素蛋白溶液载药涂层，所述外层药膜层3涂覆或贴覆于所述网状表面上。其制作方法主要由以下几种，分为三个实施例来描述。
实施例1
内层管状支架：采用纬编方法制备径向力为0.3-3cN/mm，管壁光滑，回弹性好的管状支架。选取的支架材料为聚二氧六环酮(polydioxanone，PDO)，该材料强度高(拉伸强度≥400N/mm2、断裂强度≥600MPa)、弹性模量大、单丝直径为0.2mm左右。选取的针织机型号为27号小口径圆纬织机，工艺参数：针筒直径为30mm，27针，纱线张力为2.1Kgf，织物张力为150cN，弯纱三角为3mm，编速为3m/分钟。制备后的内层管状支架参数：横密20纵行/5cm，纵密21横列/5cm，线圈长度6mm，总密度1200线圈/25cm2，纤维体积含量15％，未充满系数15。此后，内层管状支架进行去污整理、清洗、热定型。
外层药膜层：采用丝素蛋白溶液载药烘干成膜工艺，得到5-氟尿嘧啶药膜。配方：纯丝素蛋白溶液(质量分数为15％)，5-氟尿嘧啶(浓度为15mg/ml)、姜黄素(浓度为70mg/ml)溶于聚乙二醇-400(polyethylene glycol，PEG)，质量分数为60％，两者按1:3比例混合。采用“化学联合”作用，通过姜黄素降低5-氟尿嘧啶单独使用时对人体的毒副作用，提高5-氟尿嘧啶的利用率，降低其敏感性及毒性作用。此外，姜黄素具备消炎、抑菌作用，可以治疗患者肠道内的溃疡，促进愈合。
复合肠道支架：采用细毛刷将5-氟尿嘧啶药膜均匀涂覆在内层管状支架上，然后置于80℃烘箱烘干1小时，重复上述操作3次。
实施例2
内层管状支架：采用编织方法制备径向力为0.3-3cN/mm，管壁光滑，回弹性好的管状支架。选取的支架材料为PLGA单丝，弹性模量大、单丝直径为0.3mm左右。选取的针织机型号为27号小口径圆纬织机，工艺参数：针筒直径为30mm，27针，纱线张力为2.1Kgf，织物张力为150cN，弯纱三角为3mm，编速为3m/分钟。制备后的裸支架，参数：横密20纵行/5cm，纵密21横列/5cm，线圈长度6mm，总密度1200线圈/25cm2，纤维体积含量15％，未充满系数15。此后，内层管状支架进行去污整理、清洗、定型。
外层药膜层：纯丝素蛋白溶液(质量分数为15％)，5-氟尿嘧啶(浓度为15mg/ml)、姜黄素(浓度为70mg/ml)溶于PEG-400(质量分数为60％)，两者按1:20比例混合均匀。
复合肠道支架：纺丝条件室温25℃，相对湿度45-55％。在进行静电纺丝之前，先将制备好的内层管状支架，套在自制的静电纺丝机的滚轴上。然后，将纺丝液注入静电纺注射器，电压25KV，极距200mm，流速0.6ml/h，喷丝口口径大小为0.3mm，按照外层药膜的制备工艺，进行纺丝，使纤维均匀贴附在内层管状支架上，最终成型外层药膜层厚度在900μm。
实施例3
内层管状支架：采用针织方法制备径向力为0.3-3cN/mm，管壁光滑，回弹性好的管状支架。选取的支架材料为PGA，该材料弹性模量大、单丝直径为0.4mm左右。选取的针织机型号为27号小口径圆纬织机，工艺参数：针筒直径为30mm，27针，纱线张力为2.1Kgf，织物张力为150cN，弯纱三角为3mm，编速为3m/分钟。制备后的内层管状支架参数：横密20纵行/5cm，纵密21横列/5cm，线圈长度6mm，总密度1200线圈/25cm2，纤维体积含量15％，未充满系数15。此后，内层管状支架进行去污整理、清洗、热定型。
外层药膜层：采用丝素蛋白溶液载药烘干成膜工艺，得到5-氟尿嘧啶药膜，配方：纯丝素蛋白溶液(质量分数为15％)，5-氟尿嘧啶(浓度为15mg/ml)、沙利铂(浓度为5mg/ml)，亚叶酸钙(浓度为10mg/ml)。使用溶剂为丙酮、氯仿、98％浓度甲酸，丙酮:氯仿＝3:1(体积比)，溶剂均为分析纯，转速为600转/分钟下搅拌10分钟，超声分散1h，得到均匀分散的混合溶液。
复合肠道支架：将制备好的内层管状支架浸渍在装有一定体积的5-氟尿嘧啶药膜溶液的上浆槽内，使溶液没过内层管状支架表面。通过特制滚轴压渍上浆，30分钟后取出，自然风干，重复上述操作3次。最后，使外层药膜层厚度达到800μm为止。
表一：
请参阅表1，表1为不同肠道支架样品的结构参数和力学性能测试结果，从表1中可以看出，采用不同粗细的聚合物单丝原料和针齿数的针筒，支架的力学性能有较大差异，其中，当采用65tex的PDO单丝、针齿数为22时，制备的支架径向力最小。
请参阅图2和图3，图2为可降解药物缓释功能复合肠道支架的外层药膜层的红外光谱(FT-IR)测试分析图；其中曲线a～d分别代表纯丝素和载药量分别为纯丝素蛋白、0.5、1.0和1.5mg/ml的外层药膜层。由图2可知，1650.0cm-1和1530.0cm-1代表了外层药膜中的C＝O and N-H键的震动，1120cm-1峰的位置代表了姜黄素的特征峰，而且，随着药量的增加，该峰的强度有所增强，证明了丝素蛋白很好地搭载了姜黄素药物。
图3为可降解药物缓释功能复合肠道支架的药物缓释实验结果图。其中缓释曲线b,c和d分别代表载药量分别为1.5、0.5和1.0mg/ml的外层药膜层。由图3可知，不同载药量的样品，载药量越高，释药速率越大，累积释放率(在某一时间点，药物释放总量占膜中总药量的比例)越高。不同药量的纤维膜中姜黄素在300h左右持续释放，展示了很好的缓释性能。
应说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.一种可降解药物缓释功能复合肠道支架，其特征在于，包括：内层管状支架(2)和外层药膜层(3)，所述内层管状支架(2)为可降解管状支架，所述内层管状支架(2)具有三维纺织结构，所述三维纺织结构包括纬编结构或编织结构，纱线通过线圈相互嵌套或者设定的编织规律，形成网状表面；所述外层药膜层为丝素蛋白溶液载药涂层，所述外层药膜层涂覆或贴覆于所述网状表面上。
2.根据权利要求1所述的可降解药物缓释功能复合肠道支架，其特征在于，所述内层管状支架(2)的材料为聚合物单丝，包括聚二氧六环酮、聚甘醇碳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚体中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的可降解药物缓释功能复合肠道支架，其特征在于，所述聚合物单丝的直径为0.1-0.5mm，所述内层管状支架(2)的长度为40-80mm，直径为20-30mm。
4.根据权利要求1所述的可降解药物缓释功能复合肠道支架，其特征在于，所述内层管状支架(2)的径向力为0.3-3cN/mm。
5.根据权利要求1所述的可降解药物缓释功能复合肠道支架，其特征在于，所述外层药膜层(3)的药物包括：5-氟尿嘧啶、羟基喜树碱、紫杉醇、奥沙利铂、表阿霉素、阿霉素、柔红霉素、丝裂霉素中的任意一种或多种。
6.一种可降解药物缓释功能复合肠道支架的制作方法，其特征在于，包括：
(1)选取直径为0.1-0.5mm的聚二氧六环酮单丝，使用针织机制备内层管状支架，所制得的内层管状支架的横向线圈密度15-30纵行/5cm、纵向线圈密度15-44横列/5cm、线圈长度3-8mm、总密度800-1400线圈/25cm2，纤维体积含量10-25％，未充满系数10-25，然后对所述内层管状支架进行去污整理、清洗、热定型；
(2)将浓度为8-25mg/ml的5-氟尿嘧啶、浓度为50-120mg/ml的姜黄素溶于质量分数为40-80％的聚乙二醇-400中制得第一备用液，将第一备用液与质量分数为5-25％的纯丝素蛋白溶液按3:1体积比例混合，然后采用丝素蛋白溶液载药烘干成膜工艺，得到5-氟尿嘧啶/丝素蛋白混合溶液；
(3)采用细毛刷将5-氟尿嘧啶/丝素蛋白混合溶液均匀涂覆在步骤(1)所制得的内层管状支架上，然后置于80℃烘箱烘干1-3小时，重复本步骤3次制得可降解药物缓释功能复合肠道支架。
7.根据权利要求6所述的制作方法，其特征在于，步骤(2)替换为：将浓度为8-25mg/ml的5-氟尿嘧啶、浓度为8-25mg/ml的姜黄素溶于质量分数为40-80％的聚乙二醇-400中制得第二备用液，将第二备用液与质量分数为5-25％的纯丝素蛋白溶液按20:1的体积比例混合均匀，制得均匀的纺丝液。
8.根据权利要求7所述的制作方法，其特征在于，步骤(3)替换为：将制备好的内层管状支架套在静电纺丝机的滚轴上，在温度为25℃，相对湿度为45-55％的条件下，将纺丝液注入静电纺丝机的静电纺注射器中，在电压为15-30KV，极距为100-300mm，流速为0.23-0.85ml/h，喷丝口口径为0.1-0.4mm的条件下进行纺丝，使纺丝液均匀贴附在内层管状支架上，制得药膜厚度为600-950μm的可降解药物缓释功能复合肠道支架。
9.根据权利要求6所述的制作方法，其特征在于，步骤(2)替换为：将浓度为8-25mg/ml的5-氟尿嘧啶、浓度为3-15mg/ml的奥沙利铂，浓度为5-20mg/ml的亚叶酸钙放入混合溶剂中混合制得第三备用液，其中，所述溶剂为丙酮、氯仿和质量分数浓度为98％的甲酸，所述丙酮与氯仿的体积比为3:1，所述丙酮、氯仿和甲酸均为分析纯，将质量分数为5-25％的纯丝素蛋白溶液与所述第三备用液在转速为600转/分钟搅拌10分钟，超声分散1h，得到均匀分散的外层混合溶液。
10.根据权利要求9所述的制作方法，其特征在于，步骤(3)替换为：将制备好的内层管状支架浸渍在装有外层混合溶液的上浆槽内，使所述外层混合溶液没过所述内层管状支架表面，通过滚轴压渍上浆，20-50分钟后取出，自然风干，重复上述操作2-5次，制得药膜厚度为600-950μm的可降解药物缓释功能复合肠道支架。
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