CN101947333A - 一种可生物降解载药高分子材料支架及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种可生物降解载药高分子材料支架及其制备方法，属于医疗器械领域。包括支架架体和载药涂层，其架体由具有生物可降解性的脂肪族聚碳酸酯及其共聚/共混物制成，载药层为抗增殖药物与本发明涉及的脂肪族聚碳酸酯及其共聚/共混物的混合物。制备方法包括：支架架体的制备；涂层液的制备；载药涂层的制备。本发明所涉及的高分子材料为可生物降解的脂肪族聚碳酸酯及其与环酸酐、内酯、交酯、磷酸酯、二氧六环酮、氨基酸和聚醚等的共聚/共混物，它们具有无毒、生物相容性好等特点，并且降解方式为表面溶蚀型，降解过程中可有效避免聚乳酸类材料的崩塌现象。本发明所涉及的支架可被人体降解、吸收，降解产物无毒。

Description

一种可生物降解载药高分子材料支架及其制备方法 

技术领域

本发明属于医疗器械领域，涉及一种可生物降解载药高分子材料支架及其制备方法。 

背景技术

支架是介入治疗领域用于保持人体内管腔通畅的一种手段。通常是通过人体脉管系统将其输送到病变部位进行扩张，使脉管扩张后保持通畅。目前应用最广、手术最成功的当属经皮穿刺冠状动脉成形术(PTCA)，其实施方法如下：将预装到球囊上的支架通过预先放置好的导引导管和导丝输送到病变部位，然后对球囊加压扩张支架，使支架扩张开病变部位并留置，再将球囊撤出。目前大量使用的支架是都是金属架体，已经发现其长期与血液接触的话可导致非预期晚期血栓形成，并且长期对血管壁的力学作用使血管弹性变差，随之的产生的后果是血管破裂或形成动脉瘤，支架的长期存在还可导致周围组织的增生，使管腔再次闭塞。 

在一些介入治疗领域，如冠状动脉疾病的治疗中，人们迫切希望支架可生物降解或可生物吸收，来降低由于支架的长期留置人体导致的负面风险。目前，已经有可生物降解材料用于支架应用的研究。作为支架应用的可降解材料，不仅要求其良好的生物相容性，而且要求要有良好的物理性能来实现支架的功能，这些物理性能包括：足够的强度来支撑管壁，良好的变形能力使支架扩张时不致断裂，径向的柔顺性使扩张均匀，轴向柔顺性使输送便捷等。 

可生物降解聚乳酸类均聚和共聚/共混物及聚己内酯在支架方面的应用已经部分实现了上述性能。但由于这些聚合物都是本体降解型，在降解过程中容易产生崩塌现象，产生大的碎块，这些碎块不能很快降解，会随血流移动，可能导致致命的局部栓塞。另外这些聚合物降解时产生的酸性物质导致组织局部的炎症也是不可忽略的负面因素。 

因此，一种在完成支撑管壁作用后能逐步降解掉，而不会产生大的碎块的，降解产物无毒、中性的可生物降解支架是人们迫切期望的。 

发明内容

本发明的目的在于针对现有金属支架和可生物降解支架的缺陷，提供一种更加安全、有效的可生物降解载药高分子材料支架及其制备方法。 

一种可生物降解载药高分子材料支架，由支架架体、载药涂层组成。支架架体为分子量5-15万的高分子材料网状结构，支架架体直径为0.5-50mm、壁厚为0.05-2mm，涂层为分子量为5-15万的高分子材料与抗增殖药物的混合物；高分子材料与抗增殖药物的混合物的质量 比例为1∶0.2至1∶1.5；所述的高分子材料为可生物降解脂肪族聚碳酸酯的共聚/共混物或由可生物降解脂肪族聚碳酸酯与环酸酐、内酯、交酯、磷酸酯、二氧六环酮、氨基酸、聚醚中的一种或多种的共聚/共混物，其中聚碳酸酯的质量分数不低于50％。 

所述的可生物降解脂肪族聚碳酸酯与环酸酐、内酯、交酯、磷酸酯、二氧六环酮、氨基酸共聚物的分子量5-15万。 

抗增殖药物由西罗莫司、他克莫司、艾罗莫司、免疫抑制剂ABT-578、地塞米松、咪唑立宾、紫杉醇及其衍生物、放线菌素、长春新碱及其衍生物、他汀类药物、2-氯去氧腺苷、核酶、巴马司他、溴氯哌喹酮、C-蛋白酶抑制剂、普罗布可、雌二醇类活性药物中的一种或多种组成。 

制备高分子材料支架的技术方案包括： 

方案一： 

1)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料用螺杆挤出机熔融挤出成型成管材，管子直径为0.5-50mm、壁厚为0.05-2mm。 

2)用激光刻蚀机根据设计图形将管材刻蚀成网状结构支架。 

3)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料按重量比1∶0.2～1.5比例混合药物，用四氢呋喃、氯仿、丙酮、二氧六环、二氧五环等有机溶剂的其中一种配制成浓度为0.1％～10％的涂层溶液。 

4)将刻蚀好的支架重复进行浸在涂层液中-取出-干燥的步骤5～50次，制备载药涂层。 

方案二： 

1)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料用螺杆挤出机熔融挤出成型成管材，管子直径为0.5-50mm、壁厚为0.05-2mm。 

2)用激光刻蚀机根据设计图形将管材刻蚀成网状结构支架。 

3)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料按重量比1∶0.2～1.5比例混合药物，用四氢呋喃、氯仿、丙酮、二氧六环、二氧五环等有机溶剂的其中一种配制成浓度为0.1％～10％的涂层溶液。 

4)将涂层溶液用高压气体或超声波雾化后喷涂在刻蚀好的支架上，制备载药涂层。 

方案三： 

1)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料用静电纺丝技术制备直径为0.05-2mm的丝。 

2)用获得的丝在特定模具上进行编织加工成型，得到直径为0.5-50mm、壁厚为0.05-2mm的网状结构支架。 

3)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料按重量比1∶0.2～1.5比例混合药物，用四氢呋喃、氯仿、丙酮、二氧六环、二氧五环等有机溶剂的其中一种配制成浓度为0.1％～10％的涂层溶液。 

4)将编织好的支架重复进行浸在涂层液中-取出-干燥的步骤5～50次，制备载药涂层。 

方案四： 

1)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料用静电纺丝技术制备直径为0.05-2mm的丝。 

2)用获得的丝在特定模具上进行编织加工成型，得到直径为0.5-50mm、壁厚为0.05-2mm的网状结构支架。 

3)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料按重量比1∶0.2～1.5比例混合药物，用四氢呋喃、氯仿、丙酮、二氧六环、二氧五环等有机溶剂的其中一种配制成浓度为0.1％～10％的涂层溶液。 

4)将涂层溶液用高压气体或超声波雾化后喷涂在编织好的支架上，制备载药涂层。 

方案五： 

1)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料用熔融纺丝技术制备直径为0.05-2mm的丝。 

2)用获得的丝在特定模具上进行编织加工成型，得到直径为0.5-50mm、壁厚为0.05-2mm的网状结构支架。 

3)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料按重量比1∶0.2～1.5比例混合药物，用四氢呋喃、氯仿、丙酮、二氧六环、二氧五环等有机溶剂的其中一种配制成浓度为0.1％～10％的涂层溶液。 

4)将编织好的支架重复进行浸在涂层液中-取出-干燥的步骤5～50次，制备载药涂层。 

方案六： 

1)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料用熔融纺丝技术制备直径为0.05-2mm的丝。 

2)用获得的丝在特定模具上进行编织加工成型，得到直径为0.5-50mm、壁厚为0.05-2mm的网状结构支架。 

3)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料按重量比1∶0.2～1.5比例混合药物，用四氢呋喃、氯仿、丙酮、二氧六环、二氧五环等有机溶剂的其中一种配制成浓度为0.1％～10％的涂层溶液。 

4)将涂层溶液用高压气体或超声波雾化后喷涂在编织好的支架上，制备载药涂层。 

方案七： 

1)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料用四氢呋喃、氯仿、丙酮、二氧六环、二氧五环等有机溶剂的其中一种配制成0.1％～20％的溶液，将溶液进行旋转涂层获得厚度为0.05-2mm的高分子膜。 

2)将获得的膜进行裁减，获得宽度为0.05-2mm的丝材。 

3)用获得的丝在特定模具上进行编织加工成型，得到直径为0.5-50mm、壁厚为0.05-2mm的网状结构支架。 

4)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料按重量比1∶0.2～1.5比例混合药物，用四氢呋喃、氯仿、丙酮、二氧六环、二氧五环等有机溶剂的其中一种配制成浓度为0.1％～10％的涂层溶液。 

5)将编织好的支架重复进行浸在涂层液中-取出-干燥的步骤5～50次，制备载药涂层。 

方案八： 

1)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料用四氢呋喃、氯仿、丙酮、二氧六环、二氧五环等有机溶剂的其中一种配制成0.1％～10％的溶液，将溶液进行旋转涂层获得厚度为0.05-1mm的高分子膜。 

2)将获得的膜进行裁减，获得宽度为0.05-2mm的丝材。 

3)用获得的丝在特定模具上进行编织加工成型，得到直径为0.5-50mm、壁厚为0.05-5mm的网状结构支架。 

4)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料按重量比1∶0.2～1.5比例混合药物，用四氢呋喃、氯仿、丙酮、二氧六环、二氧五环等有机溶剂的其中一种配制成浓度为0.1％～10％的涂层溶液。 

5)将涂层溶液用高压气体或超声波雾化后喷涂在编织好的支架上，制备载药涂层。 

方案九： 

1)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料熔融后注入特制模具中，冷却后将模具取出获得网状结构支架。 

2)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料按重量比1∶0.2～1.5比例混合药物，用四氢呋喃、氯仿、丙酮、二氧六环、二氧五环等有机溶剂的其中一种配制成浓度为0.1％～10％的涂层溶液。 

3)将成型好的支架重复进行浸在涂层液中-取出-干燥的步骤5～50次，制备载药涂层。 

方案十： 

1)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料熔融后注入特制模具中，冷却后将模具取 出获得网状结构支架。 

2)将一定分子量(Mn＝5-15万)的高分子材料按重量比1∶0.2～1.5比例混合药物，用四氢呋喃、氯仿、丙酮、二氧六环、二氧五环等有机溶剂的其中一种配制成浓度为0.1％～10％的涂层溶液。 

3)将涂层溶液用高压气体或超声波雾化后喷涂在编织好的支架上，制备载药涂层。 

以上所述的高分子材料为脂肪族聚碳酸脂：如聚碳酸亚乙酯(PEC)、聚碳酸亚丙酯(PPC)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚(2，2)-二甲基-三亚甲基碳酸酯(PDTC)的一种或多种类之间的共聚/共混物或者为脂肪族聚碳酸脂与环酸酐：如马来酸酐、环丁二酸酐、癸二酸酐，内酯：如丁内酯、己内酯，交酯：如乙交酯、丙交酯，磷酸酯，二氧六环酮，氨基酸，聚醚：如聚乙二醇中一种或多种的共聚/共混物，其中聚碳酸酯的质量分数不低于50％。。 

本发明所涉及支架可用于血管支架，神经支架，腔静脉支架，胆道支架，尿道支架等用于保持管腔通畅的支架。支架的高分子材料为可生物降解的脂肪族聚碳酸酯及其与环酸酐、内酯、交酯等的共聚/共混物，它们具有无毒、生物相容性好等特点，并且降解方式为表面溶蚀型，降解过程中可有效避免聚乳酸类材料的崩塌现象。本发明所涉及的支架可被人体降解、吸收，降解产物无毒。 

具体实施方式

实施例1 

1)将分子量为15万的聚碳酸亚乙酯(PEC)、聚碳酸亚丙酯(PPC)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚(2，2)-二甲基-三亚甲基碳酸酯(PDTC)与马来酸酐、环丁二酸酐、癸二酸酐，丁内酯、己内酯，乙交酯、丙交酯，磷酸酯，二氧六环酮，氨基酸，聚醚的共聚物或他们之间的共混物，其中聚碳酸酯的质量分数不低于50％，用螺杆挤出机挤出成型成直径为3mm，壁厚为0.2mm的管材。 

2)将管材根据设计图形用激光刻蚀机刻蚀成网状结构的支架。 

3)将分子量为5万的聚碳酸亚乙酯、聚碳酸亚丙酯(PPC)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚(2，2)-二甲基-三亚甲基碳酸酯(PDTC)的共聚/共混物1g用100ml四氢呋喃溶解，加入0.2g的紫杉醇药物，配制成溶液。 

4)将溶液用超声雾化后喷涂在支架表面，获得载药涂层。 

实施例2 

1)将分子量为15万的聚碳酸亚乙酯、聚碳酸亚丙酯(PPC)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、 聚(2，2)-二甲基-三亚甲基碳酸酯(PDTC)共聚/共混物进行熔融纺丝，获得直径为1mm的丝材。 

2)用该丝材在特制模具上进行编织获得直径为5mm，壁厚为1mm的网状支架。 

3)将分子量为5万的聚碳酸亚乙酯、聚碳酸亚丙酯(PPC)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚(2，2)-二甲基-三亚甲基碳酸酯(PDTC)共聚/共混物1g用100ml四氢呋喃溶解，加入0.2g的雷帕霉素药物，配制成溶液。 

4)将溶液用浸涂方法涂在支架表面，获得载药涂层。 

实施例3 

1)将分子量为15万的聚碳酸亚丙酯与己交酯的共聚物，其中聚碳酸酯的质量分数为70％，熔融后注入特制模具中，冷却后将模具取出获得网状结构支架，支架的直径为3mm，壁厚为0.5mm。 

2)将分子量为5万的聚碳酸亚乙酯1g用100ml二氧五环溶解，加入0.8g的长春新碱，配制成溶液。 

3)将溶液用高压气体雾化后喷涂在支架表面，获得载药涂层。 

实施例4 

1)将分子量为15万的聚碳酸亚乙酯(PEC)、聚碳酸亚丙酯(PPC)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚(2，2)-二甲基-三亚甲基碳酸酯(PDTC)与马来酸酐、环丁二酸酐、癸二酸酐，丁内酯、己内酯，乙交酯、丙交酯，磷酸酯，二氧六环酮，氨基酸、聚醚的共聚物或他们之间的共混物，其中聚碳酸酯的质量分数不低于50％，用螺杆挤出机挤出成型成直径为50mm，壁厚为2mm的管材。 

2)将管材根据设计图形用激光刻蚀机刻蚀成网状结构的支架。 

3)将分子量为5万的聚碳酸亚乙酯、聚碳酸亚丙酯(PPC)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚(2，2)-二甲基-三亚甲基碳酸酯(PDTC)的共聚/共混物1g用100ml二氧五环溶解，加入0.8g的药物，配制成溶液。 

4)将溶液用高压气体雾化后喷涂在支架表面，获得载药涂层。 

实施例5 

1)将分子量为10万的聚碳酸亚乙酯(PEC)、聚碳酸亚丙酯(PPC)、聚三亚甲基碳酸酯 (PTMC)、聚(2，2)-二甲基-三亚甲基碳酸酯(PDTC)与马来酸酐共聚物，其中聚碳酸酯的质量分数为80％，用螺杆挤出机挤出成型成直径为0.5mm，壁厚为0.05mm的管材。 

2)将管材根据设计图形用激光刻蚀机刻蚀成网状结构的支架。 

3)将分子量为8万的聚碳酸亚乙酯、聚碳酸亚丙酯(PPC)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚(2，2)-二甲基-三亚甲基碳酸酯(PDTC)的共聚/共混物1g用100ml氯仿溶解，加入1.5g的药物，配制成溶液。 

4)将溶液用浸涂方法涂在支架表面，获得载药涂层。 

实施例6 

1)将分子量为15万的聚碳酸亚乙酯(PEC)、聚碳酸亚丙酯(PPC)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚(2，2)-二甲基-三亚甲基碳酸酯(PDTC)与马来酸酐、环丁二酸酐、癸二酸酐，丁内酯、己内酯，乙交酯、丙交酯，磷酸酯，二氧六环酮，氨基酸、聚醚的共聚物或他们之间的共混物，其中聚碳酸酯的质量分数不低于50％进行熔融纺丝获得直径为1mm的丝材。 

2)将丝材编织成直径为30mm网状结构的支架。 

3)将分子量为5万的聚碳酸亚乙酯、聚碳酸亚丙酯(PPC)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚(2，2)-二甲基-三亚甲基碳酸酯(PDTC)的共聚/共混物，1g用10ml四氢呋喃溶解，加入0.8g的药物，配制成溶液。 

4)将溶液用超声雾化后喷涂在支架表面，获得载药涂层。 

Claims (10)

1.一种可生物降解载药高分子材料支架，其特征在于：高分子材料支架由支架架体、载药涂层组成；支架架体为高分子材料的网状环型结构，涂层为高分子材料与抗增殖药物的混合物；所述的高分子材料为可生物降解脂肪族聚碳酸酯的共聚/共混物或由可生物降解脂肪族聚碳酸酯与环酸酐、内酯、交酯、磷酸酯、二氧六环酮、氨基酸或聚醚中的一种或多种的共聚/共混物，其中聚碳酸酯的质量分数不低于50％。

2.如权利要求1所述的高分子材料支架，其特征在于：所述的可生物降解脂肪族聚碳酸酯、环酸酐、内酯、交酯、磷酸酯、二氧六环酮、氨基酸和聚醚的分子量为5-15万。

3.如权利要求1所述的高分子材料支架，其特征在于：所述的支架架体直径为0.5-50mm，壁厚为0.05-2mm。

4.如权利要求1所述的高分子材料支架，其特征在于：所述的高分子材料与抗增殖药物的混合物的质量比例为1∶0.2至1∶1.5。

5.如权利要求1或4所述的高分子材料支架，其特征在于：所述的抗增殖药物由西罗莫司、他克莫司、艾罗莫司、免疫抑制剂ABT-578、地塞米松、咪唑立宾、紫杉醇及其衍生物、放线菌素、长春新碱及其衍生物、他汀类药物、2-氯去氧腺苷、核酶、巴马司他、溴氯哌喹酮、C-蛋白酶抑制剂、普罗布可或雌二醇类活性药物中的一种或多种组成。

6.一种可生物降解载药高分子材料支架的制备方法，其特征在于：制备方法包括支架架体的制备、涂层液的制备、载药涂层的制备三个步骤；

所述的支架架体的制备过程为以下a、b、c过程中的一种：

a、取高分子材料加入单螺杆或双螺杆挤出机中，并通过喷丝板制成直径为0.5-50mm、壁厚为0.05-2mm的管材，将管材用激光刻蚀机进行切割、镂空，制成网状结构支架；

b、取高分子材料熔融，注入模具成型，制成直径为0.5-50mm、壁厚为0.05-2mm的网状结构支架；

c、取高分子材料通过静电纺丝或熔融纺丝技术获得直径为0.05-2mm的丝材，或者通过溶解成膜、裁剪成丝获得厚度为0.05-2mm，宽度为0.05-2mm的丝材，对丝材进行编织加工，获得直径为0.5-50mm、壁厚为0.05-2mm的网状结构支架；

所述的涂层液的制备步骤：将高分子材料与抗增殖药物按1∶0.2至1∶1.5的质量比例混合，加入有机溶剂，配制成浓度为0.1％～10％的涂层液；

所述的载药涂层的制备步骤：将涂层液用高压气体或超声波雾化后喷涂在支架上面或通过浸涂方式将涂层液涂在支架上面，从而获得载药涂层。

7.如权利要求6所述的支架的制备方法，其特征在于：所述的高分子材料为可生物降解脂肪族聚碳酸酯的共聚/共混物或由可生物降解脂肪族聚碳酸酯与环酸酐、内酯、交酯、磷酸酯、二氧六环酮、氨基酸或聚醚中的一种或多种的共聚/共混物，其中聚碳酸酯的质量分数不低于50％。

8.如权利要求6所述的支架的制备方法，其特征在于：所述的浸涂方式为将所述的网状结构支架浸在涂层液中重复取出-干燥的过程5～50次，制备载药涂层。

9.如权利要求6所述的支架的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为四氢呋喃、氯仿、丙酮、二氧六环或二氧五环中的一种。

10.如权利要求6或7所述的支架的制备方法，其特征在于：所述的高分子材料的分子量为5-15万。