CN105722480A - 具有混合构型的连接体的血管支架 - Google Patents

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Abstract

本发明提供可径向张开的支架，其具有优良的强度和降低的垂直变形性。该支架具有直线形和弓形连接体区段的混合构型，这有助于连接构成支架主体的环状区段。令人吃惊地，所述混合构型提供了对翻动变形的良好抵抗，同时保持了所需的弹性。

Description

具有混合构型的连接体的血管支架
发明背景
本发明提供可径向张开的支架，其具有优良的强度和降低的垂直变形性。该支架具有直线和弓形的连接体区段的混合构型，所述连接体区段用于连接构成支架主体的环状区段。令人吃惊地，具有三个连接体的所述混合构型提供对翻转变形和纵向挤压的优良抵抗力，并同时保持所需的弹性。
发明简述
本发明提供用于插入身体血管的可径向张开的支架，其具有具备远末端和近末端的管体(tubularbody)，所述管体包含：
多个限定纵轴的环状区段，其中每个环状区段具有基本上为之字形的形状，形成一系列峰和谷，其中所述多个环状区段分别包含远端和近端的环状末端区段，其限定了管体的远末端和近末端，并且在两个末端环状区段之间至少有两个环状区段位于内部；和
多个连接体区段，其与纵轴平行放置并将环状区段进行连接，其中末端区段和与其相邻的内部区段之间的连接体区段是直的，数量上是至少3个，并且内部环状区段之间的连接体区段至少90％是弓形的。
支架还可包含这样的构型：其中环状区段的峰和谷和与其相邻的环状区段是180°异相的构型，以便第一个和第三个环状区段的峰向着放置在第一个和第三个区段之间的第二个环状区段伸展并且与第二个环状区段的谷纵向对齐。或者，可设计支架以便环状区段的峰和谷和与其相邻的环状区段是同相的，以便第一个和第三个环状区段的峰向着放置在第一个和第三个区段之间的第二个环状区段伸展并且与第二个环状区段的峰纵向对齐。
此外，可设计本发明支架，以便远端环状末端区段与随后两个位于内部的环状区段之间的连接体区段是直的。
优选地，环状末端区段和与其相邻的环状内部区段之间的直线连接体区段在数量上是3个，并且可任选地沿管体的圆周将它们互相等距放置。
优选地，本文所述支架具有大于0.2牛顿的发生支架的灾难性变形所需的翻转力。
文中所述的支架可由金属管体例如钴铬合金形成。
文中所述的支架还可包含药物洗脱涂层。该涂层可包含雷帕霉素或雷帕霉素40-O衍生物。
此外，本发明提供生产用于插入身体血管的可径向张开的支架的方法，所述支架具有上述的构型和性质。
附图说明
图1(A-C)提供每个环状环具有3个连接体区段的本发明钴铬合金支架的概貌。图1A是扁平化透视。图1B是环状透视。图1C是顶部透视。
图2(A和B)提供图1中连接体的放大图，其中图2A说明直线连接体，且图2B说明弓形连接体。
图3(a-c)提供适合于测试本文所述支架的物理性质的拉力测验机的概貌。图2(a)是改良的拉力测验机。图2(b)是支架变形之前的针；图2(c)是支架变形之后。
发明详述
本发明提供改良的支架设计，其提高支架的径向刚度，降低不期望的垂直变形，并允许必需的纵向弹性。改进之处是连接支架区段的连接体的混合构型。更具体地讲，本发明的支架提供了支架的增强的机械强度，并解决支架扭曲的问题，这个问题可发生在展开期间支架的末端。支架扭曲可发生在远末端和近末端。当支架通过动脉系统时，它会遇到外部阻碍例如伤口，并且冠部有在各末端扭曲或翻转的趋势。对翻转的抵抗主要取决于支架设计及其材料。支架张开后，近末端受损尤其常见，并且医生试图用导丝穿过支架或者用引导导管敲击支架。扭曲支架的恢复可能需要急救外科手术。
此外，本发明提供具有改善的径向刚度的支架。由于血管反冲和其他机械事件，径向刚度是支架用于抵抗直径丧失方面的作用。径向刚度定义为有弹性地改变支架直径所需要的每单位长度的环向力。
本发明的支架还具有比现有技术支架更小的垂直变形，现有技术支架具有一致的连接体构型。垂直变形指支架张开或支架打开导致支架几何学缩短的现实。将垂直变形定义为L-L负载/L，其中L是负载前的长度，L负载是张开后的长度。垂直变形可导致大的不准确性，并且其是支架设计中的已知问题。对于该问题，有许多解决方法。参见例如：标题为“Balloon-StentInteractionToHelpReduceForeshortening”的美国专利号6,761,731和标题为“Non-foreshorteningStent.”的美国专利公开号2003/0105517。
机械设计
本发明的支架主体是由生物相容的材料制成的。所述材料包括钴铬合金、镍、镁、钽、钛、不锈钢、镍钛诺、金、铂、铬镍铁合金、铱、银、钨和/或其他生物相容的金属或者任何所述金属的合金；碳或碳纤维；醋酸纤维、硝酸纤维、硅树脂、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氨酯、聚酰胺、聚酯、聚原酸酯、聚酐、聚醚砜、聚碳酸酯、聚丙烯、高分子量聚乙烯、聚四氟乙烯或另外的生物相容的聚合物材料，或者所述材料的混合物或共聚物；聚-L-乳酸、聚-DL-乳酸、聚乙醇酸或其共聚物、聚酐、聚己内酯、聚羟基丁酸戊酯或其他生物可降解的聚合物，或其混合物或共聚物；蛋白质、细胞外基质组分、胶原、纤维蛋白或另外的生物物质；或者任何所述物质的合适混合物。
一般来讲，本发明支架包括互相连接的细丝形成的可张开的支架主体(1)。细丝形成通过连接体区段或接头(3)互相连接的径向区段(2)。连接体区段或接头(3)是直线或弓形的。将直线连接体区段置于限定支架的近端和远端的末端径向区段(2)之间。近端和远端的径向区段之间的径向区段(2)通过弓形连接体区段(3)互相连接。径向区段(2)能够具有可张开的之字形、锯齿状、螺旋带状线圈或正弦波结构，并且连接体区段可以是彼此一致或交错排列的。
连接体区段通常是0.1mm-0.5mm。参见图1和2。连接体(3，4)的数量和间距影响支架的机械性能。径向区段(4)之间可存在任何数量的连接体区段；但是，通常存在环绕支架径向线的均匀间隔的2-6个。它们可以是相对于彼此呈线形排列或交错排列的。根据长度和所需的弹性，直线连接体可用于支架远末端和近末端之内的第一对环状区段之间。
支架的收缩状态直径是约0.5mm-2.0mm，优选0.71mm-1.65mm，并且长度是5mm-100mm。张开的支架直径是收缩状态的支架直径的至少两倍，并且至多8-9倍，例如具有0.7mm-1.5mm收缩直径的支架可径向张开至2.0-8.0mm或更大的所选择的张开状态。具有连接的可张开的管状部件的该常规支架主体结构的支架是已知的，例如PCT公开号WO99/07308中所述的，WO99/07308一般性地属于本申请，并清楚地引入本文作为参考。
支架的尺寸将根据其所被递送的体腔而变化。例如，支架可具有约0.5mm-约25.0mm的直径，并且长度是约4mm至约100mm、200mm或更长。预期用于冠脉血管系统的支架通常是直径1.5mm-6mm，并且长度5mm-60mm。预期用于外周脉管系统的支架可以是直径1.5mm-12mm和长度5mm-200mm。冠脉支架测量的示例描述于共同拥有的美国专利号6,939,376中，其一般性地属于本申请，并清楚地引入本文作为参考。
生产
用于生产本发明支架的技术方面是众所周知的，并且对于理解本发明的实施不是关键的。在一般意义上，支架通常是具有壁上有开口的管状外壳的主体。将三种基本方法用于生产支架。一种是从可切割成单个支架的连续管状毛坯形成支架。形成细丝的壁上的开口是通过技术例如激光切割、照相雕刻、电子放电、切削加工等形成。或者，可从条状主体生产支架，其中例如通过上述技术形成具有开口的区域，随后将条状元件闭合以形成管，并且最终可由金属线形成支架，所述金属线是由连续连接的线圈通过例如微焊、铜焊、粘合、卷曲操作等成形。
上述的第一种解决方案是目前优选用于生产根据本文所述实施方案的支架。具体地讲，关于形成支架所述特征的能力，发现激光束切割是最灵活的方法。市售的支架激光切割机是可得到的。参见例如来自中国THETAKunshanThetaMicroCo,Ltd的TLS-HT1100和来自位于奥地利Rofin(德国)的Trotec的SCS100DH。
对于镍钛诺焊接的支架，将支架的样式和连接设计为计算机引导的激光切割器或车床。车床以密切控制支架外部直径和壁厚度的方式将镍钛诺管切成径向区段和连接体区段的细丝。切割步骤后，镍钛诺支架逐渐张开，直到其达到完全张开状态。可通过内部扩张设备完成所述张开，但也可使用其他膨胀装置和方法。一旦张开至其完全张开状态，将支架热处理，以将镍钛诺材料的形状记忆“设定”在完全张开的尺寸，然后清洗和电抛光。
随后，将支架压缩成能够经皮递送或通过最小侵入性外科手术而递送至脉管的尺寸。具体地讲，将支架压成更小的状态，以便其可通过递送装置递送至脉管的所需位置。可使用任何常规递送装置，例如但不限于管、导管或套管。压缩在低温下完成，并包括径向和纵向挤压，以维持所需(相同的)长度。通过将支架40冷却至低温例如0摄氏度并在保持所述温度的同时压缩支架以保证支架可插入到递送装置的内部，从而完成所述压缩。一旦插入到递送装置内部，通过递送装置将支架保持于室温下的压缩状态。
有纹理的(textured)支架表面经常是需要的。参见美国专利6,805,898。在一个实施方案中，方法包括使用掩蔽物防止至少一部分支架被磨损。优选地，掩蔽物是碳氢化合物膜，例如然而，应当理解，任何适当的防磨损的屏障都适合用于这些方法中。
因此，在一个优选实施方案中，至少支架的腔表面不被磨损或有纹理。在一个实施方案中，将一张约5mm×60mm的掩蔽物围绕心轴例如1.4mm的玻璃毛细管的直径卷绕。将支架放置在心轴上，并手压到碳氢化合物掩蔽物上。可使用设定为10X和40X的立体显微镜来保证掩蔽物覆盖未磨损的支架部分。在一个优选实施方案中，碳氢化合物膜层掩蔽所有表面上至少80％的支架壁厚度。在一个实施方案中，然后利用微型鼓风系统例如Comco公司的MICRO和或等同的设备来处理支架表面5。
在一个实施方案中，使用25μm研磨剂例如氧化铝来使支架表面粗糙。将压力调至40psi±5psi，并将喷嘴置于距支架表面约2.5μm-5.0μm，在支架上通过多次。在另一个实施方案中，通过任何适当的方法例如用溶剂或者通过超声清洗来除去掩蔽物。
由于支架表面的粗糙化，不同的元素可在金属表面上呈现，其可增加对腐蚀的易感性。因此，通常将处理过的支架根据30ASTM标准进行钝化，并在一系列溶剂例如氯仿、丙酮和/或异丙醇中清洗。
在另一个实施方案中，以受控方式通过喷丸处理将支架表面均匀地磨损。利用大小为约1-5微米并由至少43g/mol重量的原子元素制成的称作喷丸的金属颗粒，来完成支架表面的粗糙化。例如，喷丸可以是微粒钽、微粒钨、微粒铂、微粒铱、微粒金、微粒铋、微粒钡的形式。
优选的纹理是特征为至少约20μin(0.5μm)的表面粗糙度和约300-700μin(7.5-17.5μm)的表面粗糙度范围。在支架细丝的糙化区域携带的是雷帕霉素类(limus)药物的无聚合物涂层，其具有大于糙化支架表面的表面粗糙度范围的涂层厚度。
虽然上文已描述了一些生产方法，但本领域技术人员应该理解，在不背离本发明主旨和范围的条件下，可使用其他生产方法。
药物涂层
本发明的支架可用本领域普通技术人员已知的聚合物或者治疗物质或者含有一种或多种治疗物质的聚合物涂覆。通过将所述治疗物质溶解或混合于溶剂中并将治疗物质或溶剂混合物施用于支架的表面，可将一种或多种治疗物质加到本发明的支架上。所述涂层可以是近腔的或共形的。
一般来讲，用含有治疗物质的聚合物涂覆支架需要将聚合物物质的溶液与一种或多种治疗物质混合，通常用溶剂混合，并将聚合物混合物施用至支架。适当的第一溶剂的示例包括但不限于丙酮、乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃和乙酸乙酯。
用于涂层的优选聚合物是成膜聚合物，其具有足够高的分子量，以至于不是蜡状或发粘的。聚合物还必须粘附到支架上，且沉积在支架上之后不太容易变形而能被血液动力学压力移位。聚合物的分子量必须足够高以提供足够韧度，以便在支架处理或展开期间，不会将聚合物擦掉，并且在支架张开期间，聚合物一定不破裂。用于本发明的聚合物的熔点应该具有至少40℃并优选高于50℃的熔点温度。
可植入装置还可以是顶层涂覆不含治疗物质的聚合物，例如形成了在潜在层以上的封闭层，该封闭层不包含治疗物质。
聚合物的选择取决于所需的释放速率或者所需的聚合物稳定性。用于涂层的聚合物可以是可生物吸收或生物稳定的。可生物吸收的聚合物在体内生物降解或分解，并且植入后不存在足够长的时间，以免引起不良的局部反应。通过水解、代谢过程、膨胀或表面侵蚀，身体逐渐吸收或清除可生物吸收的聚合物。由于降低了任何慢性局部反应或者聚合物从支架分离的可能性，可生物吸收的聚合物通常是优选的。
可生物吸收、可生物降解物质的示例包括但不限于脂肪族聚酯类、共聚(醚-酯类)、聚草酸亚烷基酯类、聚酰胺类、聚(亚氨基碳酸酯类)、聚原酸酯类、聚氧杂酯类、聚酰胺酯类、含酰胺基的聚氧杂酯类、聚(酐类)、聚磷腈类、生物分子以及其混合物。
用于本发明的共聚(醚-酯类)包括Cohn和Younes的JournalofBiomaterialsResearch，22卷，993-1009页，1988，和Cohn，PolymerPreprints(ACSDivisionofPolymerChemistry)，30(1)卷，498页，1989(例如PEO/PLA)中所述的共聚醚-酯类。
脂肪族聚酯类包括以下物质的同聚物和共聚物：丙交酯(其包括乳酸d-、l-和内消旋丙交酯)、ε-己内酯、乙交酯(包括羟基乙酸)、羟基丁酸酯、羟基戊酸酯、对二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯(及其烷基衍生物)、1,4-二氧杂环庚烷-2-酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮、6,6-二甲基-1,4-二氧杂环己烷-2-酮，以及其聚合物的混合物。
用于本发明的聚草酸亚烷基酯包括美国专利号4,208,511；4,141,087；4,130,639；4,140,678；4,105,034和4,205,399(引入本文作为参考)。
聚磷腈类，基于共聚-、三聚-和更高级混合单体的由L-丙交酯、D,L-丙交酯、乳酸、乙交酯、羟基乙酸、对二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯和ε-己内酯制成的聚合物例如描述于Allcock的TheEncyclopediaofPolymerScience，13卷，31-41页，WileyIntersciences，JohnWiley&Sons，1988和Vandorpe、Schacht、Dejardin和Lemmouchi的theHandbookofBiodegradablePolymers，Domb、Kost和Wisemen编辑，HardwoodAcademicPress，1997，161-182页(将其引入文中作为参考)中。
用于本发明的聚(亚氨基碳酸酯)包括Kemnitzer和Kohn的theHandbookofBiodegradablePolymers，Domb、Kost和Wisemen编辑，HardwoodAcademicPress，1997，251-272页中所述的。
由HOOC—C6H4--O--(CH2)m--O—C6H.4–COOH形式的二酸类形成的聚酐类，其中m是2-8的整数，以及其与至多12个碳的脂肪族α-ω二酸类的共聚物。
聚氧杂酯类、聚氧杂酰胺类和含有胺类和/或酰胺基类的聚氧杂酯类描述于Andejelic等人的小综述(2007)Thepolyoxaesters，PolymerInternational56(9):1063-1077，以及随后的美国专利5,464,929；5,595,751；5,597,579；5,607,687；5,618,552；5,620,698；5,645,850；5,648,088；5,698,213和5,700,583中，将其引入文中作为参考。
用于本发明的聚原酸酯类是Heller的HandbookofBiodegradablePolymers，Domb、Kost和Wisemen编辑，HardwoodAcademicPress，1997，99-118中所述的那些(将其引入文中作为参考)。
用于本发明的成膜聚合物生物分子包括天然存在的物质，其可以是在人体内酶降解的或者在人体中是水解不稳定的，例如纤维蛋白、纤维蛋白原、胶原、弹性蛋白、肝素，以及可吸收的生物相容的多糖类如壳聚糖，淀粉，脂肪酸类(及其酯类)，葡聚糖类和透明质酸。
优选的聚合物涂层是聚己内酯(PCL)、聚-D,L-乳酸(DL-PLA)、聚-L-乳酸(L-PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二氧杂环己酮、聚原酸酯、聚酐、聚(羟基乙酸)、聚(羟基乙酸-共-三亚甲基碳酸酯)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸乙酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯类、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯类)、聚草酸亚烷基酯类、聚磷腈类、聚亚氨基碳酸酯类和脂肪族聚碳酸酯类。
用于该用途的优选涂层是可生物吸收的弹性体，更优选脂肪族聚酯弹性体。以适当比率，脂肪族聚酯共聚物是弹性体。弹性体呈现趋向于良好粘附至金属支架并可经受严重变形而不断裂的优点。当涂覆的支架张开时，高的伸张度和良好粘附提供了优于其他聚合物涂层的性能。
根据25℃下在0.1克/分升(g/dL)聚合物的六氟异丙醇(HFIP)溶液中测定的，优选的可生物吸收的弹性聚合物应具有约1.0dL/g至约4dL/g的固有粘度，优选约1.0dL/g至约2dL/g的固有粘度，并最优选约1.2dL/g至约2dL/g的固有粘度。可将快速水解和缓慢水解的聚合物混合物用于调整强度保持时间。
更具体地讲，适当的可生物吸收弹性体的示例描述于美国专利号5,468,253中，在此引入作为参考。优选地，基于脂肪族聚酯的可生物吸收的生物相容弹性体包括但不限于那些选自下述的聚合物：ε.-己内酯和乙交酯(优选ε-己内酯与乙交酯具有约35:65至约65:35，更优选45:55至35:65的摩尔比率)的弹性共聚物；ε.-己内酯和丙交酯(包括L-丙交酯、D-丙交酯、其混合物或乳酸共聚物)(ε-己内酯与丙交酯优选具有约35:65至约90:10，并更优选约35:65至约65:35，并最优选约45:55至约30:70或者约90:10至约80:20的摩尔比率)的弹性共聚物；对二氧杂环己酮(1,4-二氧杂环己烷-2-酮)与丙交酯(包括L-丙交酯、D-丙交酯和乳酸)(对二氧杂环己酮与丙交酯优选具有约40:60至约60:40的摩尔比率)的弹性共聚物；ε-己内酯与对二氧杂环己酮(ε-己内酯与对二氧杂环己酮优选具有约30:70至约70:30的摩尔比率)的弹性共聚物；对二氧杂环己酮与三亚甲基碳酸酯(对二氧杂环己酮与三亚甲基碳酸酯优选具有约30:70至约70:30的比率)的弹性共聚物；三亚甲基碳酸酯和乙交酯(三亚甲基碳酸酯与乙交酯优选具有约30:70至约70:30的摩尔比率)的弹性共聚物；三亚甲基碳酸酯和丙交酯(包括L-丙交酯、D-丙交酯、其混合物或乳酸共聚物)(三亚甲基碳酸酯与丙交酯优选具有约30:70至约70:30的摩尔比率)的弹性共聚物，以及其混合物。如本领域众所周知的，所述脂肪族聚酯共聚物具有不同的水解速率，因此，弹性体的选择可部分地基于对涂层吸收的需求。
最优选的是聚D,L-乳酸的共聚物，以及聚乳酸的共聚物例如与聚羟基乙酸或ε-己内酯的共聚物。
生物稳定的聚合物示例包括聚氨基甲酸酯(例如分段的聚氨基甲酸酯类如)、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、乙烯乙酸乙烯酯、硅酮和聚氧化乙烯。
具有相对低的慢性组织反应的合适的成膜的生物稳定聚合物包括聚氨基甲酸酯类、聚硅酮类、聚(甲基)丙烯酸酯类、聚酯类、聚烷基氧化物(聚氧化乙烯)、聚乙烯醇类、聚乙烯二醇类和聚乙烯吡咯烷酮，以及水凝胶类例如交联聚乙烯吡咯烷酮形成的那些，并还可使用聚酯类。还可使用其他聚合物，如果该聚合物可溶解、固化或聚合在支架上。所述这些包括聚烯烃类、聚异丁烯和乙烯-α烯烃共聚物；丙烯酸聚合物(包括甲基丙烯酸酯)和共聚物，卤乙烯聚合物和共聚物例如聚氯乙烯；聚乙烯醚类例如聚乙烯基甲基醚；聚偏二卤乙烯例如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯酸腈，聚乙烯酮类；聚乙烯芳族化合物例如聚苯乙烯；聚乙烯酯类例如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体彼此的和与烯烃的共聚物，例如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，丙烯腈-苯乙烯共聚物，ABS树脂类和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；聚酰胺类，例如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂；聚碳酸酯类；聚甲醛类；聚酰亚胺类；聚醚类；环氧树脂类，聚氨基甲酸酯类；人造丝；三乙酸人造丝；纤维素；醋酸纤维素；醋酸纤维素；丁酸酯；塞璐玢；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚类(即羧甲基纤维素和羟基烷基纤维素)；及其组合。用于所述用途的聚酰胺类还包括-NH--(CH2)n--CO--和NH--(CH2)x--NH--CO--(CH2)y--CO形式的聚酰胺类，其中n优选是6-13的整数；x是6-12的整数；且y是4-16的整数。上面提供的列表是说明而非限制性的。
治疗物质
治疗物质可包括但不限于抗肿瘤、抗有丝分裂、抗炎、抗血小板、抗凝、抗纤维蛋白、抗凝血酶、抗增殖、抗生素的、抗氧化和抗变应性的物质，及其组合。
抗肿瘤药和/或抗有丝分裂物质的示例包括紫杉醇(例如Bristol-MyersSquibbCo.,Stamford,Conn.的)；多西他塞(例如AventisS.A.,Frankfurt，德国的)；甲氨喋呤；硫唑嘌呤；长春新碱；长春碱；氟尿嘧啶；盐酸多比柔星(例如购自Pharmacia&Upjohn,PeapackN.J.的)；和丝裂霉素(例如购自Bristol-MyersSquibbCo.,Stamford,Conn.的)。
所述抗血小板药、抗凝血药、抗纤维蛋白药和抗凝血酶药的示例包括肝素钠、低分子量肝素、类肝素类、水蛭素、阿加曲班、福司柯林、伐哌前列素、前列环素和前列环素类似物、葡聚糖、D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲基酮(合成的抗凝血酶)、双嘧达莫、糖蛋白IIb/IIIa血小板膜受体拮抗剂抗体、重组水蛭素和凝血酶抑制剂例如Angiomax.TM.(Biogen公司，剑桥，马萨诸塞州)。
所述细胞生长抑制物质或抗增殖物质的示例包括血管肽素、血管紧张素转化酶抑制剂例如卡托普利(例如购自Bristol-MyersSquibbCo.,Stamford,Conn.的和)，西拉普利或赖诺普利(例如购自Merck&Co.,Inc.,WhitehouseStation,N.J.的和)，钙通道阻滞药(例如硝苯地平)，秋水仙碱，成纤维细胞生长因子(FGF)拮抗剂，鱼油(ω3-脂肪酸)，组胺拮抗药，洛伐他汀(HMG-CoA还原酶抑制剂，一种降胆固醇药，购自Merck&Co.,Inc.,WhitehouseStation,N.J.的商品名)，单克隆抗体(例如那些对血小板衍生生长因子(PDGF)受体特异性的抗体)，硝普钠，磷酸二酯酶抑制剂，前列腺素抑制剂，舒拉明，血清素阻断剂，甾类，硫蛋白酶抑制剂，三唑并嘧啶(PDGF拮抗剂)和一氧化氮。
另外的抗增殖/抗有丝分裂物质包括天然产物例如长春花生物碱类(即长春碱、长春新碱和长春瑞滨)，紫杉醇，表鬼臼毒素类(即依托泊苷、替尼泊苷)，抗生素类(更生霉素(放线霉素D)、柔红霉素，多柔比星和伊达比星)，蒽环类，米托蒽醌，博莱霉素，普利霉素(光辉霉素)和丝裂霉素，酶类(L-天冬酰胺酶，其系统代谢L-天冬酰胺并剥夺不能自身合成天冬酰胺的细胞)。此外，抗增殖/抗有丝分裂烷化剂如氮芥类(氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺及其类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)，氮丙啶类和甲基蜜胺类(六甲蜜胺和硫替派)，烷基磺酸盐类-白消安，亚硝基脲类(卡莫司汀(BCNU)和类似物，链尿菌素)，三氮烯类-达卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢药例如叶酸类似物(甲氨喋呤)，嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)，嘌呤类似物和相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他汀和2-氯脱氧腺苷{克拉屈滨})；铂配合物(顺铂，卡铂)，丙卡巴肼，羟基脲，米托坦，氨鲁米特；激素类(即雌激素)。
抗凝药物的示例包括肝素、合成的肝素盐类，以及其他凝血酶抑制剂。
纤维蛋白溶解药的示例包括组织型纤维蛋白溶酶原激活剂，链激酶和尿激酶)。
抗血小板药物的示例包括阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和阿昔单抗。
抗炎药物的示例包括那些例如肾上腺皮质类固醇(皮质醇、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)，以及非甾体物质(水杨酸衍生物即阿司匹林；对氨基苯酚衍生物即对乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸类(吲哚美辛、舒林酸和依托度酸)，杂芳基乙酸类(托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)，芳基丙酸类(布洛芬和衍生物)，邻氨基苯甲酸类(甲芬那酸和甲氯芬那酸)，烯醇酸类(吡洛昔康、替诺昔康、保泰松和Oxyphenthatrazone)，萘丁美酮，金化合物(金诺芬、金硫葡糖、金硫苹果酸钠)；免疫抑制剂：(环孢菌素，他克莫司(FK-506)，西罗莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌呤，吗替麦考酚酯)。
在其他实施例中，治疗物质是用于放疗操作的可植入装置的放射性同位素。放射性同位素的示例包括但不限于磷酸(H3P32O4)、钯(Pd103)、铯(Cs131)和碘(I125)。虽然上述治疗物质的预防和治疗性质是本领域普通技术人员众所周知的，但是提供所述物质是用于举例而并不旨在限制。其他治疗物质同样地可适用于公开的方法和组合物的用途。
优选的治疗物质是雷帕霉素衍生物。最优选的是42-O-(2-乙氧基乙基)雷帕霉素(BA9)；依维莫司和西罗莫司。
应用所述治疗物质或聚合物或者两者组合的方法是本领域技术人员已知的。方法包括但不限于用刷子的手动施加、从进料系统直接施加涂层的电脑化涂层设备、物理浸渍、喷涂、溅射和气相聚合。
选择溶剂，以便实现粘度、聚合物沉积水平、药物溶解度、支架润湿、以及溶剂蒸发速率的适当平衡，从而适当地涂覆支架。在优选的实施方案中，选择溶剂，以便药物和聚合物都溶解于溶剂中。在一些情况下，必须选择溶剂，以便涂层聚合物溶解于溶剂中，并且以便药物分散于在溶剂中的聚合物溶液中。在所述情况下，选择的溶剂必须能悬浮小颗粒药物，而不引起其聚合或聚结成颗粒聚集物，当施用时该聚集物会阻塞支架的槽。处理期间，尽管目标是完全干燥涂层中的溶剂，但是很有利的是溶剂是无毒、非致癌和环境友好的。还可将混合溶剂系统用于控制粘度和蒸发速率。在所有情况下，溶剂必须不与药物反应或者不使药物失活或者不与涂层聚合物反应。优选的溶剂包括但不限于丙酮、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,1,2-三氯乙烷(TCE)、各种氟利昂、二氧杂环己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺(DMAC)。
通常施用成膜的生物相容聚合物涂层，以降低流经支架的血流的局部扰动以及不良的组织反应。还可将涂层用于将药物活性物质施用至支架放置的位点。一般来讲，要放置在支架上的聚合物涂层的量将随聚合物和支架设计和涂层的所需作用而变化。作为指导，涂层的量可以是涂层后支架总重的约0.5％至约20％，并优选将是约1％至约15％。可将聚合物涂层在一个或多个涂层步骤中施用，这取决于要施用的聚合物的量。还可将不同的聚合物用于支架涂层的不同层。事实上，非常有利的是利用稀的第一种涂层溶液作为底料，以促进随后的涂层层的粘附，随后的涂层层可包含药物活性物质。
另外，可应用顶层涂覆，以延缓药物的释放或者用作不同药物活性物质递送的基质。支架上顶层涂覆的量可以变化，但通常将是低于约2000μg，优选地，顶层涂覆的量将是约10μg至约1700μg，并最优选是约300μg至约1600μg。可使用快和慢水解的共聚物涂层分层涂覆用于阶段释放药物或者用于控制置于不同层的不同物质的释放。可将聚合物混合物用于控制不同物质的释放速率或者用于提供涂层的所需平衡(即弹性、韧度等)和药物递送性质(释放曲线)。可将在溶剂中具有不同溶解度的聚合物用于构建不同的聚合物层，所述聚合物层可用于递送不同药物或者控制药物的释放特性。例如，ε-己内酯-共-丙交酯弹性体可溶解于乙酸乙酯中，而ε-己内酯-共-乙交酯弹性体不溶于乙酸乙酯中。可利用以乙酸乙酯作为溶剂制成的涂层溶液，在含有药物的第一层ε-己内酯-共-乙交酯弹性体的上面涂覆ε-己内酯-共-乙交酯弹性体。此外，共聚物内不同的单体比率、聚合物结构或者分子量可导致不同的溶解度。例如，室温下，45/55ε-己内酯-共-乙交酯溶解于丙酮中，而在4重量％的溶液中，相似分子量的35/65ε-己内酯-共-乙交酯共聚物基本不溶。可将第二涂层(或多个另外的涂层)用作顶部涂层，以延缓包含在第一层中的药物的药物递送。或者，第二层涂层可包含不同药物，以提供顺序的药物递送。通过改变第一种聚合物、然后另一种聚合物的层，可提供多层不同的药物。本领域技术人员容易理解，可将多个分层策略用于提供所需的药物递送。
通过将一种或多种治疗物质与涂层聚合物混合于涂层混合物中，可配制涂层。治疗物质可以以液体、精细粉碎的固体或任何其他适当的物理形式存在。任选地，混合物可包括一种或多种添加剂，例如无毒的辅助物质诸如稀释剂、载体、赋形剂、稳定剂等。可将其他合适添加剂与聚合物和药学活性物质或化合物一起配制。例如，可将亲水聚合物添加到生物相容的疏水涂层中以调整释放性质，所述亲水聚合物选自上文所述的生物相容的成膜聚合物系列(或者可将疏水聚合物加入到亲水涂层中，以调整释放性质)。一个实例是可将亲水聚合物加入到脂肪族聚酯涂层中以调整释放性质，所述亲水聚合物选自聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素，及其组合。通过监测治疗物质的体外和/或体内释放性质，可确定合适的相对量。
涂层应用的最佳条件是当聚合物和药物物质具有共同的溶剂时。这提供了湿涂层，该湿涂层是真溶液。虽不期望、但仍可使用的是含有作为在聚合物(在溶剂中)的溶液中的固体分散液形式的药物的涂层。在分散液条件下，必须小心确保分散的药物粉末的粒度(无论是原始粉末大小还是其聚集物和团聚物)足够小，以便不产生不规则的涂层表面或者不阻塞我们需要保持无涂层的支架的槽。在将分散液施加至支架并且我们需要改善涂层表面的光滑度或者保证所有药物颗粒完全被聚合物包裹的情况下，或者在我们可能需要延缓贮存于分散液或溶液中的药物释放速率的情况下，我们可应用同一聚合物的空白(仅有聚合物)顶部涂层，用于提供药物的缓释，或者应用另一种聚合物，其进一步限制药物向涂层外的扩散。通过上文所述的用心轴的浸渍涂层或者通过喷涂(对于空白的顶部涂层，喷雾施用期间涂层的损失是小问题，因为不包含昂贵的药物)，可施加顶部涂层。如果药物比聚合物更易溶于涂层溶剂中并且空白涂层再次溶解先前沉积的药物，那么顶部涂层的浸涂可能是有问题的。在浸浴上花费的时间需要限制，以便不将药物提取到无药物的浴中。干燥应当快速，以便先前沉积的药物不会完全扩散到顶部涂层中。
治疗物质的量将取决于要用的具体药物和要治疗的医疗病症。通常，药物的量占涂层重量的约0.001％至约70％，更通常是约0.001％至约60％，最通常是约0.001％至约45％.
用于含有药物的涂层层的聚合物的量和类型将根据所需的释放性质和所用的药物的量而变化。产品可含有具有不同分子量的相同或不同聚合物的混合物，从而为指定的制剂提供所需的释放性质或者一致性。
一旦与包括血液等的体液接触，可吸收的聚合物经历逐渐的降解(主要通过水解)，并伴随分散药物的释放，其持续或延长一定时间(与等渗盐溶液中的释放相比)。非吸收和可吸收的聚合物可通过扩散释放分散的药物。这可产生有效量(例如0.001μg/cm2–min至100μg/cm2-min)的药物的延长递送(历经1到2,000小时，优选2到800小时)。剂量可根据要治疗的个体、痛苦的严重性、处方医生的判断等设计。
可用适当的体外和体内模型，测试药物和聚合物的单个制剂，以实现所需的药物释放性质。例如，可将药物与聚合物配制(或混合)，涂覆在支架上，并置于搅动或循环的液体系统(例如PBS4％牛白蛋白)中。可采集循环液体的样品，以测定释放性质(例如通过HPLC)。药物化合物从支架涂层向腔内壁的释放可用适当的猪系统建模。然后，通过适当的方法例如通过在特定时间采样并测量样品的药物浓度(利用HPLC检测药物浓度)，可检测药物释放性质。利用Hanson和Harker，Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:3184-3188(1988)所述的111In-血小板成像法，可在动物模型中模拟血栓形成。根据该方法或类似方法，本领域技术人员能配制各种支架涂层制剂。
展开(deployment)
可利用多种递送系统和递送方法，展开本发明的支架。所述递送系统和方法将根据支架是通过自身扩张还是通过径向扩张力张开而变化。设计本发明方法以使患者的再狭窄风险和/或程度最小化，所述患者已受到局部血管损伤或者患者由于存在晚期动脉粥样硬化疾病而具有血管阻塞风险。
通常，在打开部分闭塞的血管例如冠状或外周动脉血管的血管造影术操作期间产生血管损伤。或者，可将支架引入到变窄并用气囊扩张的血管位点，以直接撑开血管的窄部(即血管损伤疾病位点)。在首先提到的血管造影操作中，将气囊导管首先置于栓塞位点，并且将远端气囊充气和放气一次或多次，以强迫闭塞的血管打开。所述血管扩张，特别是涉及可能移除斑块的在血管壁上的表面创伤，通常产生足够定位的损害，即，血管随时间由植入支架附近的细胞增殖和再闭塞而产生反应。不令人吃惊地，再狭窄的发生或严重性通常与血管成形术中血管拉胀的程度相关。
本发明意欲无限制的用于治疗学上治疗血管位点的任何具体方法中，并可与任何一种上述技术或者与已知的用于血管疾病和损伤的替代技术一起使用。在实施本发明的过程中，支架通常以其收缩状态置于导管的远末端，或者在导管腔内或者以收缩状态在远末端气囊上。然后，将导管远末端引导到损伤位点或者潜在栓塞位点，并从导管释放，释放的方式例如：如果支架能自我张开，则通过拉回盖住支架的鞘，以释放支架到位点上，或者通过气囊充气来张开气囊上的支架，直到支架与血管壁接触，从而实现将支架植入到该位点的组织壁中。
当支架沿着患者的脉管系统移动时，为了更好地观察支架，可将造影剂包括到支架上或者到支架里。所述材料包括但不限于包含例如碘或碘衍生物的材料；例如碘海醇(iohexyl)和碘帕醇，其可通过x-射线探测。
将本说明书中提到的所有出版物和专利申请引入文中作为参考，就如同具体地和分别地将每个出版物或专利申请引入作为参考一样。
尽管为了清楚理解的目的，已利用举例说明和实施例较详细地描述了本发明，但是对于本领域普通技术人员来说，根据本发明的教导，在不背离所附的权利要求书的精神或范围的情况下，显而易见地可对本发明进行一些变更和修改。
实施例
实施例1.新支架的制造
由钴铬合金(MP35N)制造支架。将支架自钴铬管上激光切割，其ID从1.2mm至1.8mm变化。为了适应大范围的张开直径，支架具有6或9个冠。可将6-冠支架(SV)扩张到至多3.0mm，并且可将9-冠支架(MV)扩张到至多4.0mm，支架的长度可从9.5mm至36.5mm变化。各模式包含一系列沿共同纵轴排列的波纹环。各环通过纵向排列的3个连接物/连接体连接到相邻的环。所述支架的独特特征是末端连接体是直线形的，并且其他连接体是S曲线形的。
实施例2.翻转力测量的描述以及与具有一致的连接体的支架的比较
研发新的测试方法，以评价不同支架设计对翻转的抵抗。图3a-c描述测试设备和测试方法。将支架卷曲到心轴上，支架的末端冠自心轴伸出。将支架放在拉力测验机上，并将连接在测力仪上的针头(5)放置在支架露出的冠上。使用将冠移动指定距离所需的力来比较不同设计的翻转力。
发现：通过用直线形连接体替换末端的s-连接体，显著改善对翻转的抵抗，并因此改善纵向变形。下表显示两种设计的重复结果。并且，因为大多数连接体还是s-连接体，所以未牺牲支架的灵活性和轨道。与用3个s-形连接体区段将末端环状区段与相邻的内部环状区段连接的支架相比，利用实施例1的支架，得到的翻转/扭曲强度增加52％。参见表1。
设计Rev 平均翻转力(N)
末端具有s-连接体的翻转力(Rev 13结果) 0.150
末端具有直线形连接体的翻转力(Rev 16结果) 0.228
表1.
实施例3.使支架的垂直变形最小化
当从卷曲(小直径)状态张开成较大直径时，支架趋向于缩短。支架的末端先张开，并可沿轴向向内推动支架，导致支架缩短。随着支架变得更富弹性，具有更小的轴向力，该问题恶化。在本发明支架研发过程中，一个出乎意料的发现是，通过在末端带上引入直线形连接体，并将末端连接体的数目从2增加至3，可显著降低垂直变形。下述结果显示，通过将使用三个连接体与在末端使用直线形连接体进行组合，垂直变形可被降低数倍。参见表2。
表2.
实施例4.使支架的纵向挤压最小化
除了垂直变形，当支架变得更薄时，纵向挤压越来越成为问题。纵向挤压是在抽出操作过程中或者在随后的介入过程中，当导丝、导管和气囊抓住支架的边缘(靠近患者一侧)时出现的扭曲变形。
在本发明支架研发过程中，一个出乎意料的发现是，通过在末端带引入直线形连接体，显著降低垂直变形。三个直线形连接体抵抗支架张开期间的变形，并还阻止内部s-连接体的断裂/缩短。利用在2.6mm直径的心轴上张开的支架(3mm)，得到下面表1的结果。在Instron(Norwood，Mass)的材料测试设备中，利用2.65mm管腔的环形部件，将0.5牛顿的力施加至支架上。下表比较了组件(2个连接体)与我们现在用的BiomatrixFlex(2个连接体)以及与本发明的“混合连接体设计”的纵向强度。本发明的混合连接体(具有3个连接体)构型令人吃惊地显示出优于其他测试品的对纵向挤压的抵抗。
尽管上文提到本发明的具体实施方案，但是应该理解，在不背离其精神的情况下，可以进行很多修改。所附的权利要求书意欲涵盖所述修改，因为它们应当落在本发明真正的范围和主旨内。

Claims (26)

1.用于插入身体血管的可径向张开的支架，所述支架具有具备圆周、远末端和近末端的管体，其中所述管体包含：
多个限定纵轴的环状区段，其中每个环状区段具有基本上为之字形的形状，形成一系列峰和谷，其中所述多个环状区段分别包含远端和近端的环状末端区段，其限定了管体的远末端和近末端，并且在两个末端环状区段之间至少有两个环状区段位于内部；和
多个连接体区段，其与纵轴平行放置并将环状区段进行连接，其中环状末端区段和与其相邻的环状内部区段之间的连接体区段是直的，数量上是至少3个，并且内部环状区段之间的连接体区段至少90％是弓形的。
2.权利要求1的支架，其中环状区段的峰和谷和与其相邻的环状区段是180°异相，以便第一个和第三个环状区段的峰向着放置在第一个和第三个区段之间的第二个环状区段伸展并且与第二个环状区段的谷纵向对齐。
3.权利要求1的支架，其中环状末端区段和与其相邻的环状内部区段之间的直线形连接体区段是3个。
4.权利要求1的支架，其中环状末端区段和与其相邻的环状内部区段之间的直线形连接体区段沿着管体的圆周互相等距放置。
5.权利要求3的支架，其中环状末端区段和与其相邻的环状内部区段之间的直线形连接体区段沿着管体的圆周互相等距放置。
6.权利要求1的支架，其中环状区段的峰和谷和与其相邻的环状区段是同相的，以便第一个和第三个环状区段的峰向着放置在第一个和第三个区段之间的第二个环状区段伸展并且与第二个环状区段的峰纵向对齐。
7.权利要求1的支架，其中远端环状末端区段和相邻两个内部放置的环状区段之间的连接体区段是直线形的。
8.权利要求1的支架，其中使支架发生灾难性变形所需的翻转力大于0.2牛顿。
9.权利要求1的支架，其中管体是金属的。
10.权利要求1的支架，其中金属是钴铬合金。
11.权利要求1的支架，其还包含药物洗脱涂层。
12.权利要求11的支架，其还包含雷帕霉素或雷帕霉素40-O衍生物。
13.权利要求1的支架，其中支架具有支撑冠状动脉的尺寸。
14.权利要求1的支架，其中支架具有支撑外周动脉的尺寸。
15.生产用于插入身体血管的可径向张开的支架的方法，其中所述支架具有具备圆周、远末端和近末端的管体，该方法包含：
使支架的管体形成多个限定纵轴的环状区段，其中每个环状区段具有基本上为之字形的形状，形成一系列峰和谷，其中所述多个环状区段分别包含远端和近端的环状末端区段，其限定了管体的远末端和近末端，并且在两个末端环状区段之间至少有两个环状区段位于内部；和
多个连接体区段，其与纵轴平行放置并将环状区段进行连接，其中末端区段和与其相邻的内部区段之间的连接体区段是直的，数量上是至少3个，并且内部环状区段之间的连接体区段至少90％是弓形的。
16.权利要求15的方法，其中环状区段的峰和谷和与其相邻的环状区段是180°异相，以便第一个和第三个环状区段的峰向着放置在第一个和第三个区段之间的第二个环状区段伸展并且与第二个环状区段的谷纵向对齐。
17.权利要求15的方法，其中环状末端区段和与其相邻的环状内部区段之间的直线形连接体区段是3个。
18.权利要求15的方法，其中环状末端区段和与其相邻的环状内部区段之间的直线形连接体区段沿着管体的圆周互相等距放置。
19.权利要求15的方法，其中环状末端区段和与其相邻的环状内部区段之间的直线形连接体区段沿着管体的圆周互相等距放置。
20.权利要求15的方法，其中环状区段的峰和谷和与其相邻的环状区段是同相的，以便第一个和第三个环状区段的峰向着放置在第一个和第三个区段之间的第二个环状区段伸展并且与第二个环状区段的峰纵向对齐。
21.权利要求15的方法，其中远端环状末端区段和相邻两个内部放置的环状区段之间的连接体区段是直线形的。
22.权利要求15的方法，其中使支架发生灾难性变形所需的翻转力大于0.2牛顿。
23.权利要求15的方法，其中管体是金属。
24.权利要求13的方法，其中金属是钴铬合金。
25.权利要求15的方法，其还包含药物洗脱涂层。
26.权利要求15的方法，其还包含雷帕霉素或雷帕霉素40-O衍生物。
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