ES2694006T3 - Un stent vascular con una configuración mixta de conectores - Google Patents

Abstract

Un stent radialmente expandible para su inserción en un vaso corporal con un cuerpo tubular (1), con una circunferencia, un extremo distal y un extremo proximal donde el cuerpo tubular comprende: una pluralidad de segmentos anulares (2) que definen un eje longitudinal donde cada segmento anular tiene una forma esencialmente en zigzag formando una serie de picos y valles donde la pluralidad de segmentos anulares comprende un segmento de extremo anular proximal y distal definiendo respectivamente los extremos distales y proximales del cuerpo tubular y al menos dos segmentos anulares posicionados internamente entre los dos segmentos anulares extremos; y, una pluralidad de segmentos conectores (3, 4) colocados paralelos al eje longitudinal y puenteando los segmentos anulares donde los segmentos conectores (3) entre los segmentos extremos anulares y sus segmentos internos anulares adyacentes son rectos, y al menos el 90% de los segmentos conectores (4) entre los segmentos anulares internos son arqueados; caracterizado porque los segmentos de conector entre los segmentos extremos anulares y sus segmentos internos anulares adyacentes son exactamente tres en número.

Description

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Un stent vascular con una configuracion mixta de conectores Antecedentes de la invencion

[0001] Esta invencion proporciona un stent radialmente expandible con una resistencia superior y propiedades reducidas de acortamiento. Los stents tienen una configuracion mixta de segmentos de conectores rectos y arqueados que sirven para unir segmentos anulares que forman el cuerpo del stent. Sorprendentemente, la configuracion mixta descrita con tres enlaces proporciona una resistencia superior a la deformacion por vuelco y la compresion longitudinal al tiempo que mantiene la flexibilidad deseada.

El documento WO 00/71053 describe un stent radialmente expandible que comprende una pluralidad de elementos anulares en zigzag interconectados flexiblemente mediante elementos de flexion. Los elementos anulares estan conectados a al menos otro elemento anular a traves de al menos un elemento de flexion que esta compuesto por un par de elementos de conexion curvados.

Breve resumen de la invencion

[0002] Siempre que el termino "invencion" y/o "realizacion" se utilicen a continuacion, y/o las caracterfsticas se presentan como opcionales, esto debe interpretarse de tal manera que la unica proteccion buscada sea la de la invencion tal y como se reivindica. Esta invencion proporciona un stent radialmente expansible como se define en las reivindicaciones adjuntas, para la insercion en un vaso corporal con un cuerpo tubular con extremos distal y proximal, el cuerpo tubular comprende: una pluralidad de segmentos anulares que definen un eje longitudinal donde cada segmento anular tiene una forma sustancialmente en zigzag que forma una serie de picos y valles en los que la pluralidad de segmentos anulares comprende un segmento extremo anular distal y uno proximal que definen respectivamente los extremos distal y proximal del cuerpo tubular y al menos dos segmentos anulares situados internamente entre los dos segmentos anulares extremos; y, una pluralidad de segmentos de conector colocados paralelos al eje longitudinal y puenteando los segmentos anulares donde los segmentos de conector entre los segmentos extremos y sus segmentos internos adyacentes son rectos, son exactamente tres en numero, y al menos el 90% de los segmentos de conector entre los segmentos anulares internos son arqueados.

[0003] Los stents pueden incluir ademas una configuracion donde los picos y valles de los segmentos anulares estan desfasados 180° con el segmento anular adyacente a el de tal manera que los picos de un primer y un tercer segmento anular se extiendan hacia un segundo segmento anular posicionado entre el primer y tercer segmentos y estan alineados longitudinalmente con los valles del segundo segmento anular. Alternativamente, los stents pueden configurarse de tal forma que los picos y valles de los segmentos anulares esten en fase con el segmento anular adyacente a el de tal manera que los picos de un primer y un tercer segmento anular se extiendan hacia un segundo segmento anular posicionado entre el primer y el tercer segmento y estan alineados longitudinalmente con los picos del segundo segmento anular.

[0004] Ademas, los stents de esta invencion pueden configurarse de tal modo que los segmentos de conector entre el segmento final anular distal y los siguientes dos segmentos anulares posicionados internamente sean rectos.

[0005] Los segmentos de conector rectos entre los segmentos extremos anulares y sus segmentos internos anulares adyacentes son tres en numero y, opcionalmente, pueden colocarse equidistantes entre si a lo largo de la circunferencia del cuerpo tubular.

[0006] Se prefiere que los stents descritos en el presente documento tengan una fuerza de giro necesaria para deformar catastroficamente el stent de mas de 0,2 newtons.

[0007] Los stents descritos en el presente documento pueden estar formados por un cuerpo tubular metalico como una aleacion de cromo cobalto.

[0008] Los stents descritos en el presente documento pueden comprender ademas un recubrimiento liberador de farmaco. El recubrimiento puede incluir rapamicina o un derivado 40-O de rapamicina.

[0009] Ademas, esta invencion proporciona un metodo para fabricar un stent expandible radialmente para su insercion en un vaso corporal con las configuraciones y propiedades descritas anteriormente.

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Breve descripcion de los dibujos

[0010] La Figura 1 (A-C) proporciona una vision general de un stent de cromo cobalto de esta invencion con tres segmentos de conector por anillo anular. La figura 1A es una perspectiva plana. La figura 1B es una perspectiva circular. La Figura 1C es una cabeza en perspectiva.

[0011] La Figura 2 (A y B) proporciona una ampliacion de los conectores en la Figura 1 donde la Figura 2A ilustra el conector recto y la Figura 1B ilustra el conector arqueado.

[0012] Las Figuras 3 (a-c) proporcionan una vision general del medidor de traccion adaptado para probar las propiedades ffsicas de los stents descritos en el presente documento. La Figura 2 (a) es el medidor de traccion modificado. La Figura 2 (b) es la aguja antes de la deformacion del stent; y, la Figura 2 (c) es posterior a la deformacion del stent.

Descripcion detallada de la invencion

[0013] Esta invencion proporciona un diseno de stent mejorado que potencia la rigidez radial de un stent, disminuye el acortamiento no deseado y permite la flexibilidad longitudinal necesaria. Siendo la mejora una configuracion mixta de conectores que unen segmentos del stent. Mas concretamente, los stents de esta invencion proporcionan una resistencia mecanica mejorada de los stents y resuelven el problema de la distorsion del stent que puede ocurrir en cualquier extremo del stent durante el despliegue. Las distorsiones del stent pueden ocurrir en los extremos distal y proximal. Cuando se rastrea un stent a traves del sistema arterial, puede encontrar obstaculos externos, como lesiones, y hay una tendencia a que las coronas en ambos extremos se distorsionen o se vuelquen. La resistencia al vuelco depende principalmente del diseno del stent y su material. El dano del extremo proximal es especialmente comun despues de que el stent se expanda y el medico intente atravesarlo con un a alambre gufa o golpee el stent con un cateter gufa. La recuperacion de un stent distorsionado puede requerir cirugfa de emergencia.

[0014] Ademas, esta invencion proporciona stents con rigidez radial mejorada. La rigidez radial es la efectividad del stent para resistir la perdida de diametro debido al retroceso del vaso y otros eventos mecanicos. La rigidez radial se define como la fuerza de bucle por unidad de longitud requerida para cambiar elasticamente el diametro del stent.

[0015] Los stents de esta invencion tambien tienen menos acortamiento que los stents de la tecnica anterior con configuraciones uniformes de conectores. El acortamiento se refiere al hecho de que la expansion del stent o su apertura de lugar a un acortamiento geometrico del stent. El acortamiento se define como L-Lcarga / L donde L es la longitud antes de la carga y Lcarga es la longitud despues de la expansion. El acortamiento puede llevar a grandes imprecisiones y es un conocido problema en el diseno del stent. Existen numerosas soluciones a este problema. Ver por ejemplo: Patente de EEUU Numero 6.761.731 titulada, "Balloon-Stent Interaction To Help Reduce Foreshortening' [Interaccion del stent con globo para ayudar a reducir el acortamiento] y la Patente de EE.UU. Publ. Num 2003/0105517 titulada: "Non-foreshortening Stent" [Stent sin acortamiento].

Diseno mecanico

[0016] Los cuerpos del stent de esta invencion estan fabricados de un material biocompatible. Estos materiales incluyen cobalto cromo, nfquel, magnesio, tantalio, titanio, acero inoxidable, nitinol, oro, platino, inconel, iridio, plata, tungsteno y/u otro metal biocompatible, o aleaciones de cualquiera de estos; carbono o fibra de carbono; acetato de celulosa, nitrato de celulosa, silicona, polietilenftalato de polietileno, poliuretano, poliamida, poliester, poliortoester, polianhfdrido, polietersulfona, policarbonato, polipropileno, polietileno de alto peso molecular, politetrafluoroetileno u otro material polimerico biocompatible o mezclas de estos compuestos; acido poli-L-lactico, acido poli-DL-lactico, acido poliglicolico o copolfmeros de los mismos, un polianhfdrido, policaprolactona, polihidroxibutirato valerato u otro polfmero biodegradable, o mezclas o copolfmeros de los mismos; una protefna, un componente de la matriz extracelular, colageno, fibrina u otro agente biologico; o una mezcla adecuada de cualquiera de estos.

[0017] En general, los stents de esta invencion incluyen un cuerpo de stent expandible (1) formado por filamentos interconectados. Los filamentos forman segmentos radiales (2) unidos entre sf por segmentos conectores o enlazadores (3). Los segmentos conectores o enlazadores (3) son rectos o arqueados. Los segmentos de conector rectos se colocan entre los segmentos radiales extremos (2) que definen los extremos proximal y distal de los stents. Los segmentos radiales (2) internos a los segmentos radiales proximales y distales estan conectados entre sf mediante segmentos de conector arqueado (3). Los segmentos radiales (2) pueden tener un zigzag expandible, diente de sierra, bobina de cinta helicoidal o estructura de onda sinusoidal, y los segmentos del conector pueden estar alineados entre sf o escalonados.

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[0018] Los segmentos del conector estan generalmente entre 0,1 mm y 0,5 mm. Ver Figuras 1 y 2. El numero y la separacion de los conectores (3,4) afectan el rendimiento mecanico del stent. Puede haber cualquier numero de segmentos de conector entre los segmentos radiales (4); pero, tfpicamente hay entre 2 y 6 espaciados uniformemente alrededor del radio del stent. Pueden estar en lfnea o en una disposicion escalonada entre si. Segun la longitud y la flexibilidad deseada, los conectores rectos pueden usarse entre el primer par de segmentos anulares internos a los extremos distal y proximal del stent.

[0019] El diametro del estado contrafdo del stent es de aproximadamente 0,5 mm a 2,0 mm, preferiblemente de 0,71 a 1,65 mm, y una longitud de entre 5 a 100 mm. El diametro del stent expandido es al menos dos veces y hasta 8-9 veces el del stent en su estado contrafdo, por ejemplo, un stent con un diametro contrafdo de 0,7 a 1,5 mm puede expandirse radialmente hasta un estado expandido seleccionado de entre 2,0 y 8,0 mm o mas. Son conocidos los stents que tienen esta arquitectura general de cuerpo de stent de miembros tubulares expandibles enlazados, por ejemplo, como se describe en la publicacion PCT No. WO 99/07308

[0020] Las dimensiones de un stent variaran dependiendo del lumen del cuerpo en el que se van a administrar. Por ejemplo, un stent puede tener un diametro que varfe de aproximadamente 0,5 mm a aproximadamente 25,0 mm, y una longitud que varfa de aproximadamente 4 mm a aproximadamente 100 mm, 200 mm o mas. Los stents disenados para su uso en la vasculatura coronaria suelen tener un diametro de 1,5 mm a 6 mm y una longitud de 5 mm a 60 mm. Los stents destinados a la vasculatura periferica pueden oscilar entre 1,5 mm y 12 mm de diametro y entre 5 mm y 200 mm de longitud. Un ejemplo de las mediciones del stent coronario se describe en la Patente Num. 6.939.376 copropiedad de EE.UU.

Fabricacion

[0021] Los aspectos tecnologicos para la fabricacion de stents vasculares de esta invencion son bien conocidos y no son crfticos para la comprension de la implementacion de la invencion. En terminos generales, los stents son simplemente cuerpos con envolturas tubulares que tienen paredes con aperturas. Se utilizan tres enfoques basicos para fabricar los stents. Se puede formar el stent a partir de un vacfo tubular continuo cortado en stents individuales. La apertura en las paredes formando los filamentos formados por tecnicas tales como corte por laser, foto-grabado, descarga de electrones, mecanizado, etc. Alternativamente, los stents se pueden producir a partir de un cuerpo en forma de tira donde se forman las regiones con aperturas, por ejemplo, mediante las tecnicas mencionadas anteriormente, con vistas al posterior cierre del elemento en forma de tira para formar un tubo, y por ultimo, los stents se pueden formar a partir de un alambre de metal conformado por la conexion sucesiva de bucles de alambre, por ejemplo, por medio de micro-soldadura, soldadura fuerte, encolado, engarzado, etc.

[0022] La primera solucion descrita anteriormente se prefiere en la actualidad para producir stents segun las realizaciones descritas en el presente documento. En concreto, se ha encontrado que el corte con rayo laser es la solucion mas flexible con respecto a la capacidad de formar las caracterfsticas citadas de los stents. Maquinas de corte con laser del stent disponibles: Ver por ejemplo: TLS-HT1100 de THETA Kunshan Theta Micro Co, Ltd, PR China y SCS 100 DH de Trotec ubicada en Austria, Rofin (Alemania).

[0023] Para los stents fabricados a partir de Nitinol, el patron del stent y la conexion se programa en un cortador laser o un torno guiado por ordenador. El torno corta en un tubo de Nitinol filamentos de segmentos radiales y segmentos de conexion de una manera que controle estrechamente el diametro exterior y el espesor de la pared del stent. Despues del paso de corte, el stent de nitinol se expande progresivamente hasta que alcanza su estado de expansion completa. La expansion puede realizarse mediante un dispositivo de expansion interno, aunque se pueden usar otros aparatos y metodos de expansion. Una vez expandido a su estado completamente expandido, el stent se trata con calor para "ajustar" la memoria de forma del material de Nitinol a las dimensiones totalmente expandidas, luego se limpia y se electropule.

[0024] Despues, el stent se comprime a un tamano que permite su administracion en un vaso, ya sea mediante administracion percutanea o mediante procedimientos quirurgicos mfnimamente invasivos. Concretamente, el stent se comprime a un estado mas pequeno para que pueda ser entregado por un dispositivo de entrega a la ubicacion deseada del vaso. Se podrfa usar cualquier dispositivo de administracion convencional, como, por ejemplo, un tubo, un cateter o una funda. La compresion se realiza a bajas temperaturas e implica compresion radial y longitudinal para mantener la longitud deseada (la misma). Esta compresion se logra enfriando el stent 40 a una temperatura baja, por ejemplo, cero grados Centfgrados, y mientras se mantiene esta temperatura, se comprime el stent para permitir que el stent se inserte dentro del dispositivo de entrega. Una vez dentro del dispositivo de entrega, el dispositivo de entrega mantiene el stent en estado comprimido a temperatura ambiente.

[0025] A menudo, se desea una superficie texturizada del stent. Ver Patente de EEUU Num. 6.805.898. En una realizacion, el metodo incluye el uso de una mascara para evitar que al menos una parte del stent se raspe. Preferentemente, la mascara es una pelfcula de hidrocarburo, como PARAFILM®, sin embargo, se apreciara que cualquier barrera adecuada contra la abrasion es adecuada para su uso en estos metodos.

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[0026] En consecuencia, en una realizacion preferente, al menos la superficie luminal del stent no esta desgastada ni texturizada. En una realizacion, una lamina de la mascara de aproximadamente 5 mm por 60 mm se enrolla alrededor del diametro de un mandril, tal como un tubo capilar de vidrio de 1,4 mm. El stent se coloca en el mandril y se engarza a mano en la mascara de hidrocarburo. Se puede usar un microscopio estereoscopico entre 1 OX y 40X para asegurar que la parte del stent que no se debe desgastar este cubierta por la mascara. En una realizacion preferente, al menos el 80% del espesor de la pared del stent en todas las superficies esta enmascarado por la capa de pelfcula de hidrocarburo. En una realizacion, la superficie del stent 5 se trata luego utilizando sistemas de microblasting, como el MICRO BLASTER © y PROCENTER® de Comco, Inc. o un equivalente.

[0027] En una realizacion, se usan 25 pm de un abrasivo, tal como oxido de aluminio, para raspar la superficie del stent. La presion se ajusta a 276 kPa +/- 34 kPa (40 psi ± 5 psi), y una boquilla rociadora se coloca aproximadamente a 2,5 pm a 5,0 pm desde la superficie del stent, lo que hace que multiples pases sobre el stent. En otra realizacion, la mascara se elimina por cualquier medio apropiado, como con un disolvente o mediante limpieza ultrasonica.

[0028] Debido a la rugosidad de la superficie del stent, pueden expresarse diferentes elementos sobre la superficie del metal que pueden aumentar la susceptibilidad a la corrosion. Como resultado, el stent tratado generalmente se pasiva segun los estandares de 30 ASTM y se limpia en una serie de disolventes como cloroformo, acetona y/o alcohol isopropflico.

[0029] En otra realizacion, la superficie del stent se raspa uniformemente de una manera controlada a traves del granallado. El desbaste de la superficie del stent se realiza utilizando partfculas metalicas llamadas "shot" que varfan en tamano desde aproximadamente 1 a 5 micrones y estan fabricadas con un elemento atomico que tiene al menos un peso de 43 g/mol. Por ejemplo, la inyeccion puede estar en forma de tantalio particulado, tungsteno particulado, platino particulado, iridio particulado, oro particulado, bismuto particulado, bario particulado.

[0030] Una textura preferida se caracteriza por una rugosidad superficial de al menos aproximadamente 20 pin (0,5 pm), y un rango de rugosidad de la superficie de entre aproximadamente 300-700 pin (7,5-17,5 pin). Llevado en las regiones rugosas de los filamentos del stents es un recubrimiento libre de polfmeros de un arrastre de limus con un espesor del recubrimiento mayor que el rango de rugosidad de la superficie del stent rugoso.

[0031] A pesar de que anteriormente se han descrito ciertos metodos de fabricacion, los expertos en la tecnica apreciaran que se pueden utilizar otros metodos de fabricacion sin apartarse de la esencia y alcance de la presente invencion.

Recubrimientos con farmacos

[0032] Los stents de esta invencion se pueden recubrir con un polfmero o con una sustancia terapeutica o con un polfmero que contenga una o mas sustancias terapeuticas conocidas por los expertos en la materia. Se pueden anadir una o mas sustancias terapeuticas a los stents de esta invencion disolviendo o mezclando las sustancias terapeuticas en un disolvente y aplicando la sustancia terapeutica y la mezcla de disolventes a la superficie del stent. El recubrimiento puede ser abluminal o conformal.

[0033] En general, el recubrimiento de un stent con un polfmero que contiene la sustancia terapeutica requiere que se mezcle una solucion del material polimerico y una o mas sustancias terapeuticas, a menudo con disolvente, y la mezcla de polfmeros se aplica al stent. Los ejemplos de primeros disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, acetona, etanol, metanol, isopropanol, tetrahidrofurano y acetato de etilo.

[0034] Los polfmeros preferidos usados para recubrimientos son polfmeros formadores de pelfcula con un peso molecular suficientemente alto como para no ser cerosos o pegajosos. Los polfmeros tambien deben adherirse al stent y no deben ser tan facilmente deformables despues de la deposicion sobre el stent para poder desplazarlos por tensiones hemodinamicas. El peso molecular de los polfmeros debe ser lo suficientemente alto como para proporcionar suficiente tenacidad para que los polfmeros no se froten durante el manejo o despliegue del stent y no se agrieten durante la expansion del stent. El punto de fusion del polfmero utilizado en la presente invencion debe tener una temperatura de fusion de al menos 40 °C y preferiblemente superior a 50 °C.

[0035] Un dispositivo implantable tambien puede recubrirse por la parte superior con un polfmero que no contiene una sustancia terapeutica, por ejemplo, para formar una capa sellante sobre una capa subyacente, que contiene una sustancia terapeutica.

[0036] El polfmero de eleccion depende de la velocidad de liberacion deseada o del grado deseado de estabilidad del polfmero. El polfmero utilizado para el recubrimiento puede ser bioabsorbible o bioestable. Un polfmero bioabsorbible se biodegrada o se descompone en el cuerpo y no esta presente durante el tiempo suficiente despues de la implantacion para causar una respuesta local adversa. Los polfmeros bioabsorbibles son absorbidos o eliminados gradualmente por el cuerpo por hidrolisis, proceso metabolico, masa o erosion de la superficie. A menudo se prefiere un polfmero

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bioabsorbible debido a una reduccion en la posibilidad de cualquier respuesta local cronica o separacion del polfmero del stent.

[0037] Los ejemplos de materiales bioabsorbibles y biodegradables incluyen, entre otros: poliesteres alifaticos, copoli (eter-esteres), polialquilenos oxalatos, poliamidas, poli (irmnocarbonatos), poliortoesteres, polioxaesteres, poliamidoesteres, polioxaesteres que contienen grupos amido, poli (anhfdridos), polifosfazenos, biomoleculas y mezclas de los mismos.

[0038] Copoli(eter-esteres) para los fines de esta invencion incluyen aquellos copoliesteres-eteres descritos en la revista Biomaterials Research, vol. 22, paginas 993-1009, 1988 por Cohn y Younes y Cohn, Polymer Preprints (Division de Qufmica de Polfmeros de ACS) vol. 30 (1), pagina 498, 1989 (por ejemplo, PEO/PLA).

[0039] Los poliesteres alifaticos incluyen homopolfmeros y copolfmeros de lactida (que incluye acido lactico d-,1- y mesolactida), £-caprolactona, glicolido (incluido el acido glicolico), hidroxibutirato, hidroxivalerato, para-dioxanona, trimetilcarbonato (y sus derivados de alquilo), 1,4-dioxepan-2-ona, 1,5-dioxepan-2-ona, 6,6-dinietil-1, 4-dioxan-2-ona y sus mezclas de polfmeros.

[0040] Los oxalatos de polialquileno para los fines de esta invencion incluyen las patentes de EE.UU numeros 4,208,511; 4,141,087; 4,130,639; 4,140,678; 4,105,034; y 4,205,399.

[0041] Polifosfazenos, polfmeros basados en monomeros mixtos de orden superior y superior, compuestos de L-lactida, D, L-lactida, acido lactico, glicolido, acido glicolico, para-dioxanona, carbonato de trimetileno y .epsilon.-caprolactona, como se describen por Ailcock en The Encyclopedia of Polymer Science, vol. 13, paginas 31-41, Wiley Intersciences, John Wiley & Sons, 1988 y por Vandorpe, Schacht, Dejardin y Lemmouchi en el Handbook of Biodegradable Polymers, editado por Domb, Kost and Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, paginas 161-182.

[0042] El poli(iminocarbonato) para los fines de esta invencion incluye lo descrito por Kemnitzer y Kobn, en el Handbook of Biodegradable Polymers, editado por Domb, Kost y Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, paginas 251-272.

[0043] Polihidruros a partir de diacidos de la forma HOOC—C6 H4 -0-(CH2)m -O— C6 H4 — COOH donde m es un numero entero en el rango de 2 a 8 y sus copolfmeros con diacidos alfa-omega alifaticos de hasta 12 carbonos.

[0044] Los polioxaesteres, las polioxaamidas y los polioxaesteres que contienen aminas y/o grupos amido se describen en una mini revision de Andejelic et al., (2007) The Polyoxaesters in Polymer International 56(9): 1063-1077 y las siguientes Patentes U.S. de EE.UU. numeros 5.464.929; 5.595.751; 5.597.579; 5.607.687; 5.618.552; 5.620.698; 5.645.850; 5.648.088; 5.698,213 y 5.700.583.

[0045] Los poliortoesteres de uso en esta invencion son los descritos por Heller en Handbook of Biodegradable Polymers, editado por Domb, Kost y Wisemen, Hardwood Academic Press, 1997, paginas 99-118.

[0046] Las biomoleculas polimericas formadoras de pelfcula para el proposito de esta invencion incluyen materiales naturales que pueden degradarse enzimaticamente en el cuerpo humano o son hidrolfticamente inestables en el cuerpo humano como la fibrina, el fibrinogeno, el colageno, la elastina, la heparina y los polisacaridos biocompatibles absorbibles, como quitosano, almidon, acidos grasos (y sus esteres), glucosa-glucanos y acido hialuronico.

[0047] Los recubrimientos polimericos preferidos son policaprolactona (PCX), poli-D, acido L-lactico (DL-PLA), acido poli-L-latico (L-PLA), poli (lactida-co-glicolido), poli (hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), polidioxanona, poliortoester, polianhfdrido, poli(acido gicolico), poli(carbonato de acido gicolico-cotrimetieno), polifosfoester, polifosfoester uretano, poli(aminoacidos), cianoacrilatos, poli(acetato de etileno), poli(iminocarbonato), copoli(eter- esteres), polialquileno oxalatos, polifosfazenos, poliiminocarbonatos y policarbonatos alifaticos.

[0048] Los recubrimientos preferibles para usar en esta aplicacion son elastomeros bioabsorbibles, mas preferiblemente elastomeros de poliester alifaticos. En proporciones adecuadas de copolfmeros de poliester alifatico son elastomeros. Los elastomeros presentan la ventaja de que tienden a adherirse bien a los stents metalicos y pueden soportar una deformacion significativa sin agrietarse. El alto alargamiento y la buena adherencia proporcionan un rendimiento superior a otros recubrimientos de polfmeros cuando se expande el stent recubierto.

[0049] Los polfmeros elastomericos bioabsorbibles preferidos deben tener una viscosidad inherente de aproximadamente 1,0 dL/g a aproximadamente, 4 dL/g, preferiblemente una viscosidad inherente de aproximadamente 1.0 dL/g a aproximadamente 2 dL/g, y lo mas preferiblemente una viscosidad inherente de desde aproximadamente 1.2 dL/g hasta aproximadamente, 2 dL/g segun lo determinado a 25°C en una solucion de 0,1 gramos por decilitro (g/dL) de polfmero en hexafluoroisopropanol (HFIP).

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Se pueden utilizar mezclas de polfmeros de hidrolizacion rapida y de hidrolizacion lenta para ajustar el tiempo de retencion de la resistencia.

[0050] Mas concretamente, ejemplos de elastomeros bioabsorbibles adecuados se describen en la patente de EE.UU. num. 5.468.253. Preferiblemente, los elastomeros biocompatibles bioabsorbibles basados en poliester alifatico, incluidos, entre otros, los seleccionados del grupo que consiste en copokmeros elastomericos de £-caprolactona y glicolida (preferiblemente con una relacion molar de £-caprolactona a glicolida de aproximadamente 35:65 a aproximadamente 65:35, mas preferiblemente 45:55 a 35:65); copolfmeros elastomericos de epsilon-caprolactona y lactida, incluidas las mezclas de L-lactida, D-lactida de los mismos o copolfmeros de acido lactico (preferiblemente con una relacion molar de £-caprolactona a lactida de aproximadamente 35:65 a aproximadamente 90:10, y mas preferiblemente de aproximadamente 35:65 a aproximadamente 65:35 y lo mas preferiblemente de aproximadamente 45:55 a 30:70, o de aproximadamente 90:10 a aproximadamente 80:20); copolfmeros elastomericos de p-dioxanona (1,4-dioxan-2-ona) y lactida que incluyen L-lactida, D-lactida y acido lactico (preferiblemente con una relacion molar de p-dioxanona a lactida de aproximadamente 40:60 a aproximadamente 60:40); copolfmeros elastomericos de £ - caprolactona y p-dioxanona (preferiblemente con una relacion molar de £-caprolactona a p-dioxanona de aproximadamente 30:70 a aproximadamente 70:30); copolfmeros elastomericos de p-dioxanona y carbonato de trimetileno (preferiblemente con una relacion molar de p-dioxanona a carbonato de trimetileno de aproximadamente 30:70 a aproximadamente 70:30); copolfmeros elastomericos de carbonato de trimetileno y glicolido (preferiblemente con una relacion molar de carbonato de trimetileno a glicolido de aproximadamente 30:70 a aproximadamente 70:30); Copolfmero elastomerico de carbonato de trimetileno y lactida que incluye L-lactida, D-lactida, mezclas de los mismos o copolfmeros de acido lactico (preferiblemente con una relacion molar de carbonato de trimetileno a lactida de aproximadamente 30:70 a aproximadamente 70:30) y mezclas de los mismos. Como es bien sabido en la tecnica, estos copolfmeros de poliester alifaticos tienen diferentes velocidades de hidrolisis, por lo tanto, la eleccion del elastomero puede basarse en parte en los requisitos para la adsorcion de recubrimientos.

[0051] Los mas preferidos son los homopolfmeros de poli D, el acido L-lactico y los copolfmeros de acido polilactico, como el acido poliglicolico o la £-caprolactona.

[0052] Los ejemplos de polfmeros bioestables incluyen Parylene®, Parylast®, poliuretano (por ejemplo, poliuretanos segmentados tales como Biospan®), polietileno, poli (tereftalato de etileno), etileno vinil acetato, silicona y oxido de polietileno.

[0053] Polfmeros bioestables formadores de pelfcula adecuados con una respuesta tisular cronica relativamente baja incluyen poliuretanos, siliconas, poli(met)acrilatos, poliesteres, oxidos de poliaiquilo (oxido de polietileno), alcoholes de polivinilo, polietilenglicoles y polivinilpirrolidona, asf como hidrogeles tales como los formados por Polivinilpirrolidinona reticulada y poliesteres tambien podrfan usarse. Tambien se podrfan usar otros polfmeros si se pueden disolver, curar o polimerizar en el stent. Estos incluyen poliolefinas, poliisobutileno y copolfmeros de etileno-alfaolefina; polfmeros acrflicos (incluido el metacrilato) y copolfmeros, polfmeros de haluro de vinilo y copolfmeros, tales como cloruro de polivinilo; eteres de polivinilo, tales como polivinil metil eter; haluros de polivinilideno tales como fluoruro de polivinilideno y cloruro de polivinilideno; poliacrilonitritis, polivinil cetonas; aromaticos de polivinilo tales como poliestireno; esteres de polivinilo tales como acetato de polivinilo; copolfmeros de monomeros de vinilo entre sf y olefinas, tales como copolfmeros de etileno-metacrilato de metilo, copolfmeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS y copolfmeros de etileno- acetato de vinilo; poliamidas, tales como Nylon 66 y policaprolactama; resinas alqufdicas; policarbonatos; polioximetilenos; poliimidas; polieteres; epoxyresinas, poliuretanos; seda artificial; triacetato de rayon; celulosa; acetato de celulosa; acetato de celulosa; butirato celofan; nitrato de celulosa; propionato de celulosa; eteres de celulosa (es decir, carboximetilcelulosa e hidroxialquil celulosas); y combinaciones de los mismos. Las poliamidas para el proposito de esta solicitud tambien incluirfan poliamidas de la forma -NH--(CH2)n -CO-- y NH--(CH2)x --NH—CO--(CH2)y --CO, en donde n es preferiblemente un numero entero en el rango de 6 a 13; x es un numero entero en el rango de 6 a 12; e y es un numero entero en el rango de 4 a 16. La lista proporcionada anteriormente es ilustrativa pero no limitativa.

Agentes terapeuticos

[0054] Las sustancias terapeuticas pueden incluir, entre otras, sustancias antineoplasicas, antimitoticas, antiinflamatorias, antiplaquetarias, anticoagulantes, antifibrina, antitrombina, antiproliferativas, antibioticas, antioxidantes y antialergicas, asf como sus combinaciones.

[0055] Los ejemplos de dichos antineoplasicos y/o antimitoticos incluyen paclitaxel (por ejemplo, TAXOL® de Bristol- Myers Squibb Co., Stamford, Connecticut); docetaxel (por ejemplo, Taxotere® de Aventis S.A., Frankfort, Alemania); metotrexato; azatioprina; vincristina; vinblastina; fluorouracilo; clorhidrato de doxorubicina (por ejemplo, Adriamycin® de Pharmacia. & Upjohn, Peapack N.J.): y mitomicina (por ejemplo., Mutamycin® de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Conn.).

[0056] Los ejemplos de tales antiplaquetarios, anticoagulantes, antifibrina y antitrombinas incluyen heparina sodica, heparinas de bajo peso molecular, heparinoides, hirudina, argatroban, forskolina, vapiprost, prostaciclina y analogos de

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prostaciclina, dextrano,D-phe-pro-arg-clorometilcetona (antitrombina sintetica), dipiridamol, glucoprotefna Ilb/IIIa anticuerpo antagonista del receptor de la membrana de las plaquetas, hirudina recombinante e inhibidores de la trombina como AngiomaxTM. (Biogen, Inc., Cambridge, Mass.).

[0057] Los ejemplos de tales agentes citostaticos o antiproliferativos incluyen angiopeptina, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina tales como captopril (por ejemplo, Capoten® y Capozide® de Bristol-Myers Squibb Co., Stamford, Connecticut), cilazapril o lisinopril (por ejemplo, Prinivil®) y Prinzide® de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ,), bloqueadores de los canales de calcio (como nifedipina), colchicina, antagonistas del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), aceite de pescado (acidos grasos omega 3), antagonistas de histamina, lovastatina (un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un farmaco para reducir el colesterol, marca Mevacor® de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ), anticuerpos monoclonales (como los especfficos para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) (receptores), nitroprusiato, inhibidores de la fosfodiesterasa, inhibidores de la prostaglandina, suramina, bloqueadores de la serotonina, esteroides, inhibidores de la tioproteasa, triazolopirimidina (un antagonista de PDGF) y oxido nftrico.

[0058] Agentes antiproliferativos/antimicoticos adicionales que incluyen productos naturales tales como alcaloides de la vinca (es decir, vinblastina, vincristina y vinorelbina), paclitaxel, epidipodofilotoxinas (es decir, etoposido, teniposide), antibioticos (dactinomicina (actinomicina D)), mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina) y mitomicina, enzimas (L-asparaginasa, que metaboliza de manera sistemica la L-asparagina y priva a las celulas que no tienen la capacidad de sintetizar su propia asparagina). Ademas, agentes alquilantes antiproliferativos/antimitoticos, como mostazas nitrogenadas (mecloretamina, ciclofosfamida y analogos, melfalan, clorambucil), etileniminas y metilmelaminas (hexametilmelamina y tiopeta), alquilsulfonatos-busulfan, nirtosoureas (carmustina (BCNU) y analogos, estreptozocina), trazenes-daearbazinina (DTIC); Antimetabolitos antimicoticos/antiproliferativos, como analogos de acido folico (metotrexato), analogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina y citarabina), analogos de purina e inhibidores relacionados (mercaptopurina, tioguanina, pentostatina y 2-clorodeoxiadenosina); complejos de coordinacion de platino (cisplatino, carboplatino), procarbazina, hidroxiurea, mitotano, aminoglutetimida; hormonas (es decir, estrogeno).

[0059] Ejemplos de farmacos anticoagulantes incluyen heparina, sales de heparina sinteticas y otros inhibidores de la trombina.

[0060] Los ejemplos de agentes fibrinolfticos incluyen activador de plasminogeno tisular, estreptoquinasa y uroquinasa.

[0061] Los ejemplos de farmacos antiplaquetarios incluyen aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y abciximab.

[0062] Ejemplos de farmacos antiinflamatorios incluyen los esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6.alfa-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona y dexametasona) y agentes no esteroideos (derivados del acido salicflico, es decir, aspirina, derivados de paraaminofenol, acetaminofeno, indol y acidos indenoaceticos (indometacina, sulindac y etodalac), acidos heteroarilaceticos (tolmetin, diclofenac y ketorolac), acidos arilpropionicos (ibuprofeno y derivados), acidos antranilflicos acido mefenamico y acido meclofenamico, acidos enolicos (piroxicam, tenoxicam, fenilbutazona y oxifentatrazona), nabumetona, compuestos de oro (auranofin, aurotioglucosa), inmunosupresores: (ciclosporina, tacrolimus (FK-506), sirolimus (rapamicina), azatioprina, micofenolato mofetil).

[0063] En otros ejemplos, la sustancia terapeutica es un isotopo radioactivo para el uso de dispositivos implantables en procedimientos radioterapeuticos. Los ejemplos de isotopos radiactivos incluyen, pero no estan limitados a, acido fosforico (H3P32O4), paladio (Pd103), cesio (Cs131) y yodo (I125). Aunque las propiedades preventivas y de tratamiento de las sustancias o agentes terapeuticos anteriores son bien conocidas por los expertos en la tecnica, las sustancias o agentes se proporcionan a modo de ejemplo y no pretenden ser limitantes. Otras sustancias terapeuticas son igualmente aplicables para su uso con los metodos y composiciones descritos.

[0064] Las sustancias terapeuticas preferidas son los derivados de rapamicina. La mas preferida es 42-O-(2-etoxietil) rapamicina (BA9): everolimus y sirolimus

[0065] Los expertos en la tecnica conocen los metodos de aplicacion de la sustancia terapeutica o el polfmero, o la combinacion de los dos. Los metodos incluyen, pero no se limitan a la aplicacion manual utilizando dispositivos de recubrimiento computarizados impetuosos que aplican directamente el recubrimiento de un sistema de alimentacion, inmersion ffsica, recubrimiento por pulverizacion, pulverizacion catodica y polimerizacion en fase gaseosa.

[0066] El disolvente se elige de modo que exista un equilibrio adecuado de viscosidad, nivel de deposicion del polfmero, solubilidad del agente farmaceutico, humectacion del stent vascular y tasa de evaporacion del disolvente para recubrir adecuadamente los stents. En la realizacion preferente, el disolvente debe elegirse de tal forma que el agente farmaceutico y el polfmero sean ambos solubles en el disolvente. En algunos casos, el disolvente debe elegirse de modo que el polfmero de recubrimiento sea soluble en el disolvente y de tal manera que el agente farmaceutico se disperse en la solucion de polfmero en el disolvente. En ese caso, el disolvente elegido debe poder suspender

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pequenas partfculas del agente farmaceutico, lo que hace que se agreguen o aglomeren en colecciones de partfculas que obstruyan las ranuras del stent cuando se apliquen. Aunque el objetivo es secar completamente el disolvente del recubrimiento durante el procesamiento, es una gran ventaja que el disolvente sea no toxico, no carcinogeno y benigno para el medioambiente. Los sistemas de disolventes mixtos tambien se pueden usar para controlar la viscosidad y las tasas de evaporacion. En todos los casos, el disolvente no debe reaccionar o inactivar el agente farmaceutico o reaccionar con el polfmero de recubrimiento. Los disolventes preferidos incluyen, entre otros, acetona, N-metilpirrolidona (NMP), dimetilsulfoxido (DMSO), tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, 1,1,2-tricloroetano (TCE), varios freones, dioxano, acetato de etilo, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamicina (DMF) y dimetilacetamida (DMAC).

[0067] Los recubrimientos de polfmeros biocompatibles formadores de pelfcula se aplican generalmente para reducir la turbulencia local en el flujo sangufneo a traves del stent, asf como las reacciones tisulares adversas. El recubrimiento tambien se puede usar para administrar un material farmaceuticamente activo al sitio de colocacion de los stents. En general, la cantidad de recubrimiento de polfmero que se colocara sobre el stent variara con el polfmero y el diseno del stent y el efecto deseado del recubrimiento. Como gufa, la cantidad de recubrimiento puede variar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 como porcentaje del peso total del stent despues del recubrimiento y preferiblemente oscilara de aproximadamente 1 a aproximadamente el 15 por ciento. Los recubrimientos de polfmero pueden aplicarse en una o mas etapas de recubrimiento dependiendo de la cantidad de polfmero a aplicar. Tambien se pueden usar diferentes polfmeros para diferentes capas en el recubrimiento del stent. De hecho, es muy ventajoso usar una primera solucion de recubrimiento diluida como imprimacion para promover la adhesion de capas de recubrimiento posteriores que pueden contener materiales farmaceuticamente activos.

[0068] Adicionalmente, puede aplicarse un recubrimiento superior para retrasar la liberacion del agente farmaceutico, o usarse como la matriz para el suministro de un material farmaceuticamente activo diferente. La cantidad de recubrimientos superiores en el stent puede variar, pero generalmente sera menor que aproximadamente 2000pg, preferiblemente, la cantidad de recubrimiento superior estara en el rango de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 1700 pg g, y lo mas preferiblemente en el rango de aproximadamente 300 pg a aproximadamente 1600 pg. La estratificacion del recubrimiento de copolfmeros de hidrolisis rapida y lenta se puede usar pa ra liberar por etapas el farmaco o para controlar la liberacion de diferentes agentes colocados en diferentes capas. Las mezclas de polfmeros tambien se pueden usar para controlar la velocidad de liberacion de diferentes agentes o para proporcionar un equilibrio deseable de recubrimiento (es decir, elasticidad, tenacidad, etc.) y caracterfsticas de administracion del farmaco (perfil de liberacion). Se pueden usar polfmeros con diferentes solubilidades en disolventes para construir diferentes capas de polfmeros que se pueden usar para administrar diferentes arrastres o controlar el perfil de liberacion de un farmaco. Por ejemplo, los elastomeros de £-caprolactona-co-lactida son solubles en acetato de etilo y los elastomeros de £-caprolactona-co-glicolida no son solubles en acetato de etilo. Una primera capa de elastomero de £- caprolactona-co-glicolido que contiene un farmaco se puede recubrir con elastomero de £ -caprolactona-co-glicolida usando una solucion de recubrimiento hecha con acetato de etilo como disolvente. Ademas, diferentes proporciones de monomeros dentro de un copolfmero, estructura del polfmero o pesos moleculares pueden dar lugar a diferentes solubilidades. Por ejemplo, 45/55 £-caprolactona-co-glicolida a temperatura ambiente es soluble en acetona, mientras que un copolfmero de peso molecular similar de 35/65 £-caprolactona-co-glicolida es sustancialmente insoluble dentro de una solucion de 4 por ciento en peso. El segundo recubrimiento (o multiples recubrimientos adicionales) puede usarse como un recubrimiento superior para retrasar la administracion del farmaco del farmaco contenido en la primera capa. Alternativamente, la segunda capa podrfa contener un farmaco diferente para proporcionar la administracion secuencial de farmacos. Se podrfan proporcionar multiples capas de farmacos diferentes alternando capas de primero un polfmero y luego el otro. Como apreciaran facilmente los expertos en la tecnica, pueden usarse numerosos enfoques de estratificacion para proporcionar el suministro de farmaco deseado.

[0069] El recubrimiento puede formularse mezclando uno o mas agentes terapeuticos con los polfmeros de recubrimiento en una mezcla de recubrimiento. El agente terapeutico puede presentarse como un lfquido un solido dividido finamente o cualquier otra forma ffsica adecuada. Opcionalmente, la mezcla puede incluir uno o mas aditivos, por ejemplo, sustancias auxiliares no toxicas tales como diluyentes, transportadores, excipientes, estabilizantes o similares. Otros aditivos adecuados pueden formularse con el polfmero y el agente o compuesto farmaceuticamente activo. Por ejemplo, los polfmeros hidrofflicos seleccionados de las listas descritas anteriormente de polfmeros formadores de pelfcula biocompatibles se pueden agregar a un recubrimiento hidrofobico biocompatible para modificar el perfil de liberacion (o se puede agregar un polfmero hidrofobico a un recubrimiento hidrofflico para modificar el perfil de liberacion). Un ejemplo serfa agregar un polfmero hidrofflico seleccionado del grupo que consiste en oxido de polietileno, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, carboxiximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa y una combinacion de los mismos, a un recubrimiento de poliester alifatico para modificar el perfil de liberacion. Las cantidades relativas apropiadas pueden determinarse controlando los perfiles de liberacion in vitro y/o in vivo para los agentes terapeuticos.

[0070] Las mejores condiciones para la aplicacion de recubrimiento son cuando el polfmero y el agente farmaceutico tienen un disolvente comun. Esto proporciona un recubrimiento humedo que es una verdadera solucion. Menos deseables, pero todavfa utilizables, son los recubrimientos que contienen el producto farmaceutico como una dispersion solida en una solucion del polfmero en disolvente. Bajo las condiciones de dispersion, se debe tener cuidado para asegurar que el tamano de partfcula del polvo farmaceutico dispersado, tanto el tamano del polvo primario como sus agregados y aglomerados, sea lo suficientemente pequeno como para no causar una superficie de recubrimiento

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irregular o para obstruir las ranuras del stent que tenemos que mantener sin recubrimiento. En los casos en los que se aplica una dispersion al stent y queremos mejorar la suavidad de la superficie del recubrimiento o asegurarnos de que todas las partfculas del farmaco esten completamente encapsuladas en el polfmero, o en los casos en que deseamos reducir la velocidad de liberacion del farmaco, depositado ya sea por dispersion o solucion, podemos aplicar una capa superior transparente (solo polfmero) del mismo polfmero utilizado para proporcionar una liberacion sostenida del farmaco u otro polfmero que restrinja aun mas la difusion del farmaco fuera del recubrimiento. La capa superior se puede aplicar mediante recubrimiento por inmersion con mandril como se describio anteriormente o mediante recubrimiento por pulverizacion (la perdida de recubrimiento durante la aplicacion por pulverizacion es menos problematica para la capa superior transparente, ya que no se incluye el farmaco costoso). El recubrimiento por inmersion del recubrimiento superior puede ser problematico si el farmaco es mas soluble en el disolvente del recubrimiento que el polfmero y el recubrimiento transparente redisuelve el farmaco previamente depositado. Es posible que deba limitarse el tiempo empleado en el bano de inmersion para que el farmaco no se extraiga al bano libre de farmacos. El secado debe ser rapido para que el farmaco previamente depositado no se difunda completamente en la capa superior.

[0071] La cantidad de agente terapeutico dependera del farmaco concreto empleado y de la afeccion medica que se este tratando. Normalmente, la cantidad de farmaco representa aproximadamente 0,001% a aproximadamente 70%, mas normalmente aproximadamente 0,001% a aproximadamente 60%, mas normalmente aproximadamente 0,001% a aproximadamente 45% en peso del recubrimiento.

[0072] La cantidad y el tipo de polfmeros empleados en la capa de recubrimiento que contiene el agente farmaceutico variaran dependiendo del perfil de liberacion deseado y la cantidad de farmaco empleado. El producto puede contener mezclas de polfmeros iguales o diferentes que tienen diferentes pesos moleculares para proporcionar el perfil de liberacion o la consistencia deseados para a. formulacion dada.

[0073] Los polfmeros absorbibles en contacto con fluidos corporales que incluyen sangre o similares, experimentan una degradacion gradual (principalmente a traves de hidrolisis) con la liberacion concomitante del farmaco dispersado durante un penodo sostenido o prolongado (en comparacion con la liberacion de una solucion salina isotonica). Los polfmeros no absorbibles y absorbibles pueden liberar el farmaco dispersado por difusion. Esto puede dar como resultado un suministro prolongado (durante, por ejemplo, de 1 a 2.000 horas, preferiblemente de 2 a 800 horas) de cantidades efectivas (por ejemplo, 0,001 pg/cm2-min a 100 .mu.g/cm2-min) del farmaco. La dosis se puede adaptar al individuo que se esta tratando, la gravedad de la afliccion, la opinion del medico que prescribe, y similares.

[0074] Las formulaciones individuales de farmacos y polfmeros se pueden probar en modelos in vitro e in vivo apropiados para lograr los perfiles de liberacion de farmaco deseados. Por ejemplo, un farmaco podna formularse con un polfmero (o mezcla), recubrirse con un stent y colocarse en un sistema de fluido en circulacion o en circulacion (como la PBS al 4% de albumina bovina). Se podnan tomar muestras del fluido en circulacion para determinar el perfil de liberacion (como por HPLC). La liberacion de un compuesto farmaceutico a partir de un recubrimiento de stent en la pared interior de un lumen podna modelarse en un sistema porcino apropiado. El perfil de liberacion del farmaco podna luego controlarse por medios apropiados, como tomar muestras en momentos espedficos y analizar las muestras para determinar la concentracion del farmaco (utilizando HPLC para detectar la concentracion del farmaco). La formacion de trombos puede modelarse en modelos animales utilizando los metodos de imagen 111 In-platelet descritos por Hanson y Barker, Proc. Natl. Acad. Sci, USA 85:3184-3188 (1988). Despues de este o de otros procedimientos similares, los expertos en la tecnica podran formular una variedad de formulaciones de recubrimiento del stent.

Despliegue

[0075] El stent de esta invencion se puede implementar mediante una serie de sistemas y metodos de administracion. Estos sistemas y metodos de administracion dependeran de si el stent se expande mediante autoexpansion o fuerzas de expansion radial. Los metodos de la invencion estan disenados para minimizar el riesgo y/o el grado de reestenosis en un paciente que ha sufrido una lesion vascular localizada, o que esta en riesgo de oclusion vascular debido a la presencia de enfermedad aterosclerotica avanzada.

[0076] Normalmente, la lesion vascular se produce durante un procedimiento angiografico para abrir un vaso parcialmente ocluido, como una arterial vascular periferica o coronaria. Alternativamente, el stent puede introducirse en un sitio de estrechamiento vascular y expandirse usando el globo para abrir directamente la porcion estrechada del vaso (es decir, el sitio de la enfermedad de lesion vascular). En el primer procedimiento angiografico mencionado, primero se coloca un cateter con globo en el sitio de oclusion, y se infla y desinfla un globo del extremo distal una o mas veces para forzar la apertura del vaso ocluido. Esta expansion del vaso, que en particular involucra traumas superficiales en la pared del vaso donde la placa puede desprenderse, a menudo produce una lesion suficientemente localizada para que el vaso responda con el tiempo por la proliferacion y reoclusion de las celulas cerca del stent implantado. No es sorprendente que la aparicion o la gravedad de la reestenosis a menudo este relacionada con la extension del estiramiento del vaso involucrado en el procedimiento de angioplastia.

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[0077] Se pretende que la presente invencion se use sin limitaciones para cualquier metodo particular de tratamiento terapeutico de un sitio vascular, y se puede usar con cualquiera de las tecnicas descritas anteriormente, o con tecnicas alternativas para enfermedades vasculares y lesiones, como se conoce. Al poner en practica la presente invencion, el stent se coloca en su estado contrafdo normalmente en el extremo distal de un cateter, ya sea dentro del lumen del cateter, o en un estado contrafdo en un globo del extremo distal. Luego, el extremo del cateter distal se gufa al sitio de la lesion o al sitio de la oclusion potencial, y se libera del cateter, por ejemplo, tirando de una funda que cubre el stent para liberar el stent en el sitio, si el stent es auto-expandible o expandiendo el stent en un globo mediante inflado del globo, hasta que el stent haga contacto con las paredes del vaso, en efecto, implantando el stent en la pared del tejido en el sitio.

[0078] Para ver mejor el stent a medida que se desplaza a lo largo de la vasculatura del paciente, se pueden incluir materiales radiopacos sobre o dentro del stent. Estos materiales incluyen, pero no se limitan a, materiales que comprenden yodo o derivados de yodo, tales como; por ejemplo, iohexil y iopamidol, que son detectables por rayos x.

[0080] Aunque la invencion anterior se ha descrito con cierto detalle a modo de ilustracion y ejemplo con fines de claridad de comprension, sera facilmente evidente para los expertos en la tecnica a la luz de las ensenanzas de esta invencion que ciertos cambios y se pueden hacer modificaciones al mismo sin apartarse del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

EJEMPLOS

Ejemplo 1. Fabricacion del nuevo Stent

[0081] Un stent se fabrica a partir de aleacion de cromo-cobalto (MP35N). Se corta con laser a partir de tubos de cromo- cobalto cuya ID varfa de 1,2 mm a 1,8 mm. Para acomodar una amplia gama de diametros de expansion, el stent tiene 6 o 9 coronas. El stent de 6 coronas (SV) se puede expandir hasta 3,0 mm, y el stent de 9 coronas (MV) se puede expandir hasta 4,0 mm, la longitud del stent puede variar de 9,5 mm a 36,5 mm. Cada patron se compone de una serie de anillos corrugados alineados a lo largo de un eje longitudinal comun. Cada anillo esta conectado al anillo adyacente por tres enlaces/conectores alineados en la direccion longitudinal (consulte la Figura I). La caracterfstica unica de este stent es que los enlaces finales son rectos, mientras que el resto de los enlaces son serpentinos.

Ejemplo 2. Una descripcion de la medicion de la fuerza de giro y la comparacion con el stent con Conectores Uniformes.

[0082] Se desarrollo un nuevo metodo de prueba para evaluar la resistencia al vuelco de diferentes disenos del stent. Las figuras 3 a-c representan el dispositivo de prueba y el metodo de prueba. El stent se enrosco en un mandril con la corona final del stent sobresaliendo del mandril. Se coloco en un probador de traccion y se coloco una aguja (5) unida a un medidor de fuerza sobre la corona expuesta del stent. La fuerza requerida para desplazar la corona a una distancia dada se uso para comparar la fuerza de giro de los diferentes disenos.

[0083] Se descubrio que, la resistencia al vuelco, y por lo tanto, a la distorsion longitudinal, se mejoro considerablemente al reemplazar los enlaces-s de los extremos con enlaces rectos. La siguiente tabla muestra los resultados de las dos iteraciones de diseno. Ademas, como la mayorfa de los conectores siguen siendo enlaces-s, la flexibilidad del stent y el rastreo no se sacrificaron. Se obtuvo un aumento del 52% en la resistencia al giro/distorsion utilizando un stent del Ejemplo 1 en comparacion con un stent con tres segmentos de conector en forma de s que unen el segmento anular terminal con un segmento anular interno adyacente. Ver Tabla 1.

Rev. del diseno

Fuerza de vuelco promedio (N)

Fuerza de vuelco con enlace-s en el extremo (Rev 13 resultados)

0,150

Fuerza de vuelco con enlace-recto en el extremo (Rev 16 resultados)

0,228

Tabla 1.

Ejemplo 3. Minimizar el acortamiento de los stents

[0084] Los stents tienden a cortocircuitarse cuando se expanden desde un estado plegado (diametro pequeno) a un diametro mayor. Los extremos de los stents se expanden primero y pueden empujar los enlaces hacia adentro en la direccion axial, lo que provoca el acortamiento del stent. El problema se agrava a medida que los stents se vuelven mas

flexibles con menos fuerza axial. Durante el desarrollo del stent de esta invencion, un hallazgo inesperado fue que el acortamiento se redujo considerablemente al incorporar enlaces rectos en las bandas de los extremos e incrementar el numero de enlaces de extremos de dos a tres. Los resultados a continuacion muestran que al combinar enlaces triples con enlaces rectos al final, el acortamiento puede reducirse varios pliegues. Ver Tabla 2.

Rev. del diseno

Acortamiento maximo para un stent de 9,5mm (%)

Enlace de 2 cuerpos con diseno de pico a valle (Rev 16 resultados)

13,70

Enlace de 3 cuerpos con diseno pico a pico (Rev 19 resultados)

3,35

5 Tabla 2.

Ejemplo 4. Minimizacion de la compresion longitudinal de stents

[0085] Ademas del acortamiento, la compresion longitudinal se esta convirtiendo en un problema creciente a medida que el stent se vuelve mas fino. La compresion longitudinal es una distorsion que surge cuando los alambres de gufa,

10 los cateteres y los globos quedan atrapados en el borde (proximal al paciente) del stent durante los procedimientos de extraccion o durante las intervenciones posteriores.

[0086] Durante el desarrollo del stent de esta invencion, un hallazgo inesperado fue que el acortamiento se redujo considerablemente al incorporar enlaces rectos en las bandas de los extremos. Los tres enlaces rectos resistieron la deformacion durante la expansion del stent e impidieron que los enlaces-s tambien colapsaran/se acortaran. Los

15 resultados de la Tabla 1 a continuacion se obtuvieron utilizando stents expandidos (3 mm) en un mandril de 2,6 mm de diametro. Se aplico una fuerza de 0,5 newtons a los stents utilizando un componente en forma de donut con un lumen de 2,65 mm en un dispositivo de prueba de materiales de Instron (Norwood, Massachusetts). La siguiente tabla compara la resistencia longitudinal de Element (2 conectores) frente a nuestro Biomatrix Flex actual (2 conectores) y con el "diseno de conector mixto" de esta invencion. La configuracion de conector mixto (con 3 enlaces) de esta invencion dio 20 una resistencia sorprendentemente superior a la compresion longitudinal sobre el otro sometido a ensayo.

Modelo de Stent (3,0 x 19mm)

Aplastamiento longitudinal (%)

BioMatrix Flex

28,6

Conector mixto (2 enlaces)

19,2

Conector mixto (3 enlaces)

3J3

Xience V

12,9

Promus Element

33,8

Integridad resuelta

17,7

[0087] Si bien la descripcion anterior se refiere a realizaciones concretas de la presente invencion, se entendera que pueden realizarse muchas modificaciones sin apartarse del espfritu de la misma. Las reivindicaciones siguientes estan destinadas a cubrir las modificaciones dentro del verdadero alcance y espfritu de la presente invencion.

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1. Un stent radialmente expandible para su insercion en un vaso corporal con un cuerpo tubular (1), con una circunferencia, un extremo distal y un extremo proximal donde el cuerpo tubular comprende:

una pluralidad de segmentos anulares (2) que definen un eje longitudinal donde cada segmento anular tiene una forma esencialmente en zigzag formando una serie de picos y valles donde la pluralidad de segmentos anulares comprende un segmento de extremo anular proximal y distal definiendo respectivamente los extremos distales y proximales del cuerpo tubular y al menos dos segmentos anulares posicionados internamente entre los dos segmentos anulares extremos; y,

una pluralidad de segmentos conectores (3, 4) colocados paralelos al eje longitudinal y puenteando los segmentos anulares donde los segmentos conectores (3) entre los segmentos extremos anulares y sus segmentos internos anulares adyacentes son rectos, y al menos el 90% de los segmentos conectores (4) entre los segmentos anulares internos son arqueados;

caracterizado porque los segmentos de conector entre los segmentos extremos anulares y sus segmentos internos anulares adyacentes son exactamente tres en numero.

2. El stent de la reivindicacion 1, donde los picos y valles de los segmentos anulares estan desfasados 180° con el

segmento anular adyacente a el de tal manera que los picos de un primer y un tercer segmento anular se

extiendan hacia un segundo segmento anular posicionado entre el primer y tercer segmentos y estan alineados

longitudinalmente con los valles del segundo segmento anular.

3. El stent de la reivindicacion 1, en donde los segmentos de conector recto entre segmentos extremos anulares y sus segmentos internos anulares adyacentes estan situados equidistantes entre si a lo largo de la circunferencia del cuerpo tubular.

4. El stent de la reivindicacion 1, en donde los picos y valles de los segmentos anulares estan en fase con el

segmento anular adyacente a el de tal manera que los picos de un primer y un tercer segmento anular se

extiendan hacia un segundo segmento anular posicionado entre el primer y el tercer segmento y estan alineados longitudinalmente con los picos del segundo segmento anular.

5. El stent de la reivindicacion 1, en donde los segmentos de conector entre el segmento final anular distal y los siguientes dos segmentos anulares posicionados internamente son rectos.

6. El stent de la reivindicacion 1, en donde la fuerza de giro requerida para deformar catastroficamente el stent es mayor que 0,2 newtons.

7. El stent de la reivindicacion 1, en donde el cuerpo tubular es un metal.

8. El stent de la reivindicacion 7, en donde el metal es una aleacion de cromo cobalto.

9. El stent de la reivindicacion 1, que comprende ademas un recubrimiento que eluye el farmaco.

10. El stent de la reivindicacion 9 que comprende rapamicina o un derivado 40-O de rapamicina.

11. El stent de la reivindicacion 1, en donde el stent tiene dimensiones para soportar una arteria coronaria.

12. El stent de la reivindicacion 1, en donde el stent tiene dimensiones para soportar una arteria periferica.

13. Un metodo para fabricar un stent expandible radialmente para su insercion en un vaso corporal, en el que el stent es como se define en cualquier reivindicacion precedente, el metodo incluye:

formar un cuerpo tubular del stent para tener una pluralidad de segmentos anulares que definen un eje longitudinal donde cada segmento anular tiene una forma esencialmente en zigzag formando una serie de picos y valles donde la pluralidad de segmentos anulares comprende un segmento de extremo anular proximal y distal definiendo respectivamente los extremos distales y proximales del cuerpo tubular y al menos dos segmentos anulares posicionados internamente entre los dos segmentos anulares extremos; y,

una pluralidad de segmentos de conector colocados paralelos al eje longitudinal y puenteando los segmentos anulares donde los segmentos de conector entre los segmentos extremos anulares y sus segmentos internos

anulares adyacentes son rectos y son exactamente tres en numero, y al menos el 90% de los segmentos de conector entre los segmentos anulares internos estan arqueados.