CN107184592A - 吉西他滨在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用 - Google Patents

吉西他滨在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107184592A
CN107184592A CN201710347539.8A CN201710347539A CN107184592A CN 107184592 A CN107184592 A CN 107184592A CN 201710347539 A CN201710347539 A CN 201710347539A CN 107184592 A CN107184592 A CN 107184592A
Authority
CN
China
Prior art keywords
gemcitabine
rheumatoid arthritis
pharmaceutical composition
medicine
treatment
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
CN201710347539.8A
Other languages
English (en)
Inventor
单磊
周宝珠
乔志平
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangdong Xtem Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Guangdong Xtem Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangdong Xtem Biotechnology Co Ltd filed Critical Guangdong Xtem Biotechnology Co Ltd
Priority to CN201710347539.8A priority Critical patent/CN107184592A/zh
Publication of CN107184592A publication Critical patent/CN107184592A/zh
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了吉西他滨在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用，吉西他滨的结构式如下：并提供了含有所述的吉西他滨或其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物。所述吉西他滨在药物组合物中的重量配比为5‑95％。通过体内外RA相关因子(类风湿因子(RF‑IgM)、抗环状瓜氨酸(CCP)抗体、类风湿因子IgG及IgA、抗核周因子、抗角蛋白抗体，以及抗核抗体、抗ENA抗体)用药前后测定，结果显示，吉西他滨有较好的体内外治疗类风湿性关节炎活性。因此，可用于制备治疗类风湿性关节炎的药物，有较大的临床应用价值。

Description

吉西他滨在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及吉西他滨的医药新用途，具体涉及吉西他滨在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用，以及吉西他滨或其药学可接受的盐作为活性成分与药用载体制成的药物组合物。
背景技术
类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis，RA)习惯称类风湿。我国以前的教科书和文献上曾称为偻麻质斯、慢性风湿病、畸形性关节炎、增殖性关节炎和萎缩性关节炎，以后多称伪风湿性关节炎和类风湿性关节炎，二十世纪六十年代以后的文献统一采用类风湿性关节炎的名称。类风湿性关节炎是一种病因不明的慢性、消耗性、反复发作、以关节症状为主的自身免疫性疾病。该病多发于女性，其发病率国内尚无精确的统计，估计在1.08％左右，欧美国家的发病率较高，约为0.5～3％。其典型的临床表现为反复发作的对称的多发性小关节炎，以手、腕、足、膝等关节最常受累。早期可有红、肿、热、痛和关节功能障碍。晚期关节可出现不同程度的强直和畸形，并有骨腐蚀和骨骼肌的萎缩，严重影响日常生活和工作，是一种致残率较高的疾病。
吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，被用于治疗不能手术的晚期或转移性胰腺癌及治疗局部进展性或转移性非小细胞肺癌，治疗中、晚期非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体肿瘤等。
吉西他滨通过破坏细胞的DNA复制，导致DNA断裂，细胞死亡，研究表明，其作用对机体免疫细胞同样有效，通过作用于免疫活性淋巴细胞，从而改善T，B细胞及巨噬细胞和自然杀伤细胞功能，对由自身抗体引起的类风湿性关节炎有明显的调节和治疗作用，其作用相当于生物制剂，能在难治性类风湿关节炎的治疗中发挥了重要作用。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于研究设计吉西他滨在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。
吉西他滨的结构式如下：
本发明的目的是提供一种吉西他滨在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用。
通过体内外RA相关因子(类风湿因子(RF-IgM)、抗环状瓜氨酸(CCP)抗体、类风湿因子IgG及IgA、抗核周因子、抗角蛋白抗体，以及抗核抗体、抗ENA抗体)用药前后测定，结果显示，吉西他滨有较好的体内外治疗类风湿性关节炎活性。因此，可用于制备治疗类风湿性关节炎的药物，有较大的临床应用价值。
本发明的另一目的是提供以吉西他滨或其药学可接受的盐作为活性成分，用于制备治疗类风湿性关节炎的药物组合物，尤其用于制备治疗难治性类风湿关节炎药物组合物。
本发明的吉西他滨可按照常规方法制备为其药学接受的盐的形式。包括其无机酸盐和有机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等；有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。
本发明所述吉西他滨或其药学可接受的盐作为活性成分在药物组合物中的重量配比为5-95％。
本发明药物组合物可通过口服和注射给药的方式施用于需要这种治疗的患者。用于口服时，可将其职称常规的固体制剂如片剂、颗粒剂、胶囊等或制成液体制剂如水或油悬浮剂、糖浆等；用于注射给药时，可将其制成针剂和经皮给药的剂型等。
本发明药物组合物的各种剂型可以按照药学领域的常规生产方法制备。例如使吉西他滨进行合成，然后将其制成所需的剂型。
附图说明
图1是LPS刺激的RAW264.7细胞生成NO的影响图。
图1中，1为空白对照组，2为模型组，3为阳性药物对照组，4、5、6、7、8为吉西他滨组(浓度分别为10、3、1、0.3、0.1μm/L)*P<0.05**P<0.01。
图2是吉西他滨对LPS刺激的RAW264.7炎症细胞TNF-α的影响图。
图2中，1为空白对照组，2为模型组，3为阳性药物对照组，4为1μm/L吉西他滨组，*P<0.05**P<0.01。
图3是吉西他滨对LPS刺激的RAW264.7炎症细胞IL-1β的影响图。
图3中，1为空白对照组，2为模型组，3为阳性药物对照组，4为1μm/L吉西他滨组，*P<0.05**P<0.01。
图4是吉西他滨体外抗类风湿性关节炎的作用(大鼠后足关节病变程度)。
图4中，1为模型组，2为甲氨蝶呤组，3为吉西他滨低剂量组，4为吉西他滨高剂量组，*P<0.05**P<0.01。
具体实施方式
本发明公开了一种吉西他滨在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用，下文将以具体实施方式的形式阐述本发明。应理解，这些具体实施例仅仅是阐述性的，而非限制性的。在不偏离本发明精神和范围的情况下，可对本发明做出适当的修改和变动。这些修改和变动都在本发明的范围之内。实验中使用的各种试剂都可从市场上购得，其用量除非另有说明否则按照常规的量使用。
实施例1：基于剌激的炎症细胞模型的吉西他滨的筛选
RAW264.7细胞(购自中科院生科院细胞库)轻轻吹打下来后，加入DMEM培养基(gibco)调整细胞浓度至5*10^5细胞/ml，以200μl每孔的量接种至96孔板中，于5％CO2和37℃条件下培养过夜后，去除100μl培养上清后，加入50μl含不同浓度(10μm/L、3μm/L、1μm/L、0.3μm/L、0.1μm/L)吉西他滨的磷酸盐缓冲液，反应1小时后，再加入50μl含1μg/ml的LPS(sigma)的磷酸盐缓冲液，于CO2培养箱(thermo)培养24小时。吸取100μl培养上清液于1.5ml离心管保存，放至冰箱中保存备用。各孔加入10μl MTT(5mg/ml)(sigma)，37℃孵育4小后，小心去除上清，每孔加入150μlDMSO(sigma)，酶标仪(perkin elmer)570nm检测各孔的吸光值。
结果说明：MTT结果表明，当浓度为10μm/L时，吉西他滨对LPS刺激的RAW264.7细胞增殖无明显抑制作用，所以本专利选取吉西他滨的实验浓度为10、3、1、0.3、0.1μm/L。
实施例2：对LPS刺激的RAW264.7细胞生成NO的影响
取出收集好的培养上清，梯度解冻，加入样品50μl到96孔板，然后再加入格里斯试剂1 50μl，再加入格里斯试剂2 50μl，涡旋震荡均匀后，于540nm处检测各孔吸光值。
结果说明：LPS刺激后，RAW264.7细胞NO浓度明显升高，药物处理后结果显示，吉西他滨在浓度为10、3、1、0.3、0.1μm/L时可明显降低RAW264.7细胞上清液NO水平，且成剂量效应关系。
实施例3：吉西他滨对LPS刺激的RAW264.7炎症细胞IL-1β和TNF-α水平的影响
RAW264.7细胞轻轻吹打下来后，加入DMEM培养基调整细胞浓度至5*10^5细胞/ml，以200μl每孔的量接种至96孔板中，于5％CO2和37℃条件下培养过夜后，去除100μl培养上清后，加入50μl含1μm/L吉西他滨的磷酸盐缓冲液，反应1小时后，再加入50μl含1μg/ml的LPS的磷酸盐缓冲液，于CO2培养箱培养24小时。吸取培养上清液，稀释后，根据试剂盒(碧云天)说明书进行操作，终止反应后，用酶标仪检测450nm下各孔的吸光度。
结果说明：正常RAW264.7细胞上清TNF-α和IL-1β含量低，经过LPS刺激后，TNF-α和IL-1β的含量明显增加。1μm/L吉西他滨对RAW264.7细胞分泌TNF-α和IL-1β有明显的抑制作用。
实施例4：吉西他滨体外抗类风湿性关节炎的作用
将30只实验大鼠(广东省实验动物中心)按随机数字表法分为正常组、模型组、阳性药组(甲氨蝶呤)、吉西他滨高剂量组(42mg/kg)、吉西他滨低剂量组(10mg/kg)，每组6只。将所有大鼠适应性饲养1周后，在大鼠(正常组除外)左后足跖部皮内注射完全弗氏佐剂0.1ml/只致炎，并于第二天进行预防性给药，吉西他滨高低剂量组分别为42mg/kg，10mg/kg，阳性对照组为3mg/kg。模型组、正常组给予等剂量蒸馏水。给药途径为灌胃法，灌胃体积每只1ml，每日1次，给药28天。致炎后第二天开始观察并记录各组大鼠后足关节病变程度，每3天1次。每只足爪的关节炎指数评分标准：0＝正常，无肿胀；1＝踝关节轻微肿胀并出现红斑；2＝踝关节到跖关节或掌关节轻微肿胀并出现红斑；3＝踝关节到跖趾关节或掌关节中毒肿胀并出现红斑；4＝踝关节到跖关节重度肿胀并出现红斑。致炎后7天开始，没隔一周用游标卡尺测量出足趾踝关节宽度，直到处死动物。
结果说明：实验前各组大鼠之间足爪踝关节欢度差异无统计学意义。模型组、各剂量吉西他滨组及甲氨蝶呤组大鼠足爪踝关节宽度均于造模后7天开始增高，与正常组相比，有统计学意义，于造模后14、21天，各剂量吉西他滨及甲氨蝶呤组与模型组比较，均能显著性将降低大鼠的足肿胀程度，且呈剂量依赖性。
由上可知，通过实施例1-4的实验结果表明，吉西他滨具有较好的体内外抗类风湿性关节炎药物活性，因此可以证实吉西他滨可用于制备治疗类风湿性关节炎的药物。

Claims (5)

1.吉西他滨在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用，其特征在于，吉西他滨的结构式如下：
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为治疗由自身抗体引起的类风湿性关节炎的药物。
3.一种治疗类风湿性关节炎的药物组合物，其特征在于，所述药物为由吉西他滨或其药学可接受的盐作为活性成分与药用载体制成的药物组合物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、分散片、含片、口崩片、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、颗粒剂、注射剂、粉针剂或气雾剂。
5.根据权利要求3或4任一项所述的药物组合物，其特征在于，吉西他滨或其药学可接受的盐在药物组合物中的重量配比为5-95％。
CN201710347539.8A 2017-05-17 2017-05-17 吉西他滨在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用 Withdrawn CN107184592A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710347539.8A CN107184592A (zh) 2017-05-17 2017-05-17 吉西他滨在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710347539.8A CN107184592A (zh) 2017-05-17 2017-05-17 吉西他滨在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107184592A true CN107184592A (zh) 2017-09-22

Family

ID=59873947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710347539.8A Withdrawn CN107184592A (zh) 2017-05-17 2017-05-17 吉西他滨在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107184592A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1312719A (zh) * 1998-04-14 2001-09-12 伊莱利利公司 药物组合物
WO2006098628A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Clavis Pharma As Oral dosage forms of gemcitabine derivatives
CN104337828A (zh) * 2014-09-18 2015-02-11 张领兵 吉西他滨及其盐在制备治疗恶病质药物中的应用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1312719A (zh) * 1998-04-14 2001-09-12 伊莱利利公司 药物组合物
WO2006098628A1 (en) * 2005-03-18 2006-09-21 Clavis Pharma As Oral dosage forms of gemcitabine derivatives
CN104337828A (zh) * 2014-09-18 2015-02-11 张领兵 吉西他滨及其盐在制备治疗恶病质药物中的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10624938B2 (en) Total flavone extract of flower of abelmoschus manihot L. medic and preparation method thereof
JP5057987B2 (ja) 薬草組成物ｐｈｙ９０６及びその化学療法における使用
EA027296B1 (ru) Композиции и способы лечения вирусного гепатита c
CN105878322B (zh) 一种结晶酶解法制备的葵花盘提取物及其制备方法
Koskoff et al. Paraplegia as a complication of gout
CN103179967B (zh) 抗肿瘤药物组合物
CN101194984B (zh) 一种治疗早、中期慢性肾功能衰竭的中药组合物
CN103479635A (zh) 一种用于预防和治疗非酒精性脂肪肝的药物组合物及其用途
CN101926844B (zh) 瑞香狼毒提取物及其抗肿瘤作用
CN101658519B (zh) 用于治疗高尿酸血症的药物组合物
Fabbriciani et al. Efavirenz and bone health
CN101658520A (zh) 用于治疗高尿酸血症的药物组合物
CN104161762B (zh) 一种用于治疗化疗后骨质疏松症的药物组合物及其用途
CN107184592A (zh) 吉西他滨在制备治疗类风湿性关节炎药物中的应用
CN107158019A (zh) 阿扎胞苷的新医药用途及其药物组合物
WO2009145411A2 (ko) 조각자 가시 추출물을 포함하는 대장암 예방 또는 치료용 조성물
CN104000877A (zh) 一种降糖组合物及其应用
CN104997843A (zh) 一种夏枯草提取物在制备降低血尿酸的药物或食品中的应用
CN107519430A (zh) 一种治疗原发性胆汁性肝硬化的中药组合物及其制备方法和应用
CN107007609A (zh) 8‑氮鸟嘌呤的新医药用途及其药物组合物
CN107412282B (zh) 黑虎掌菌提取物在制备抗前列腺癌药物中的应用
CN104189346A (zh) 一种新型促胃肠动力的药物组合物及其制备方法
CN110433226A (zh) 一种用于治疗痛风性关节炎或高尿酸血症的中药组合物和制剂及其制备方法和应用
CN107213323B (zh) 一种滋阴化痰、散结解毒的中药复方制剂及其用途
CN106266002B (zh) 一种治疗高尿酸血症的中药组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

Application publication date: 20170922

WW01 Invention patent application withdrawn after publication