JP5057987B2 - 薬草組成物phy906及びその化学療法における使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2005年4月7日出願の米国特許出願第11/100,433号明細書、及び2004年11月9日出願の米国仮出願第60/625,943号明細書の利益を主張するが、これらは参照によりその全体が本明細書で援用される。
本発明は、疾患、特にウイルス感染及び癌の新生物の治療において使用されるものを含む薬剤の治療指数を増大させるために有用な薬草組成物および薬草抽出物に関する。本発明の方法を使用し、化学療法を受ける個人の生活の質を改善することができる。具体的には、本発明は、薬草組成物PHY906による化学療法薬の治療指数を増大させることによる疾患の治療に関する。さらに具体的には、本発明は、薬草組成物PHY906による癌化学療法薬の治療指数の増大による癌の治療に関する。
本明細書におけるすべての刊行物および特許出願は、個々の刊行物又は特許出願の各々が具体的かつ個別に参照により援用されるべきことが示されているかのごとくある程度参照により援用される。
薬草医薬は何世紀もの間アジア及びヨーロッパの人々によって使用されている。米国(US)においては、薬草は栄養補助食品工業及びホリスティック医学において商業的に重要となった。米国人口のおよそ3分の1は何らかの代替医療を少なくとも1回試みている(アイゼンベルク(Eisenberg)ら、N.Engl.J.Med.、328:246−252頁(1993年))。植物学でも疾患を治療する新しい活性剤の同定が焦点となった。植物抽出物由来の活性化合物は、製薬工業の継続的な関心である。例えば、西洋イチイの樹皮から得られる抗新生物薬タクソールは、乳癌の治療において有用であることがわかっている(ゴメス・エスプッフ(Gomez−Espuch)ら、Bone Marrow Transplant、25(3):231−235頁(2000年))。
西洋医学では、一般に、主に単一の生理的標的を対象とする天然又は合成のいずれかの精製化合物を使用する。しかし、TCMにおいて使用される組成物は通常、独自及びホリスティックなコンセプトに基づく体内の複数の標的を対象とする複数の薬草及び化合物からなる。TCMでは主に加工された生の天然物をさまざまな組合せおよび製剤とともに使用し、種々のコンホメーションを治療し、副作用をもたらすことが少ない。世界の人口の大多数のためのTCMの大きな可能性は未だ実現されていない。
米国特許は、ヒトを含む哺乳類を苦しめるさまざまな疾患および他の健康関連性問題の治療に使用される薬草組成物について発行されている。例えば、Paeonia suffuticosaを含む薬草組成物は、ヘルペス及びポリオウイルスからの感染を含むウイルス感染の治療に有用であることがわかっている(米国特許第5,411,733号明細書)。
癌は、依然として米国における死亡の第2の全体的原因である。その高い発生率のためではなく、むしろ、特に膵癌及び肝癌患者の高い死亡率のため結腸直腸癌、肝癌、及び膵癌を含む胃腸癌を治療するための方法に関心がある(ベルグスランド(Bergsland)ら、Current Opinion in Oncology、12:357−361頁(2000年)、フェルナンデス(Fernandez)ら、Curr Opin Gastroenterol、18:563−567頁(2002年)、ジェマール(Jemal)ら、Cancer J Clin、52:23−47頁(2002年)、スコルニック(Skolnick)ら、The Journal of the American Medical Association、276:1457−1458頁(1996年))。1992−1999年の試験では、結腸直腸癌の5年相対生存率は62.3%であったが、肝癌のそれは6.9%であり、膵癌では4.4%であったことが示された。肝癌の平均生存は3.5週間〜6か月であったが、膵癌では4〜6か月であった(ジェマール(Jemal)ら、Cancer J Clin、52:23−47頁(2002年))。きわめて不十分な化学療法投薬計画しか利用できないことにより、膵癌は、米国におけるすべての癌の中で死亡率が最も高く、診断からの5年の生存率は5%未満である(ジェマール(Jemal)ら、Cancer J Clin、52:23−47頁(2002年))。一部の治療方は、現在、肝細胞癌の臨床試験において使用されているが、入手可能なFDA承認化学療法剤はない。膵癌及び肝細胞癌の低い生存率は、診断が困難であるためであり、腫瘍増殖はきわめて悪性であり、腫瘍の外科的除去は可能性が低く、腫瘍は高い化学療法耐性率を有する。
本発明の発明者は、薬草組成物PHY906が、1つ又はそれ以上の化学療法化合物の治療指数を増大させるために、かつ造血活性を調節するためにさまざまな方法において使用されうることを意外にも発見した。本明細書で開示された方法を使用し、それらがPHY906と共に投与されると化学療法剤の有効性を増大させ、かつ薬剤の毒性を減少させることによって化学療法患者の生活の質を改善させることができる。
i)薬剤として許容される担体と、
ii)以下の薬草属、すなわち、スクテラリア(Scutellaria)、グリキリザ(Glycyrrhiza)、ジジフス(Ziziphus)、及びパエオニア(Paeonia)の各々植物種からの材料又は化学物質と
を含む組成物の治療有効量を投与するステップを含む、化学療法又は抗ウイルス療法を受ける哺乳類の生活の質を改善する方法をも提供する。
I.一般の説明
本発明は、部分的に、PHY906が体重減少及び死亡率を含む化学療法誘発毒性を削減し、かつPHY906がインビボ動物モデルにおけるCPT−11、5−FU、VP−16、L−OddC、カペシタビン、ゲムシタビン、オキサリプラチン、ドキソルビシン、サリドマイド、CPT−Il/5−FU/LV、ゲムシタビン/オキサリプラチン、及びオキサリプラチン/5−FU/LVなどの広スペクトルの抗癌剤の抗腫瘍効果も増強したという所見に基づく。PHY906は4種類の薬草からなる漢方植物性製剤であり、約1800年間、その一部は化学療法を受ける癌患者において一般的に確認される副作用である胃腸の病気を治療するために使用されている。
1.種々のマウスモデルにおいて、PHY906は、ヒト膵癌、肝細胞癌、及び結腸直腸癌におけるさまざまな種類の化学療法剤の治療指数を増大させた。具体的には、PHY906は、抗腫瘍活性を増強し、死亡率を減少させ、かつ体重減少に対して保護することによって広スペクトルの化学療法剤の治療指数を増大させた。
2.PHY906は、マウスモデルにおけるこれら化学療法剤の薬物動態を変化させなかった。
3.試験された癌化学療法剤の強化におけるPHY906の薬剤作用の機序は、NF−κB、MMPに対する阻害、又は肝癌類洞の完全性の破壊に関与しうるが、これらに限定されない。
4.4つの薬草すべて(A=スクテラリア(Scutellaria)、B=パエオニア(Paeonia)、C=ジジフス(Ziziphus)、及びD=グリシルヒス(Glycyrrhiz))が、あらゆる種類の確認有効性のPHY906処方に必要であった。すなわち、
・薬草Aは、PHY906処方における体重減少保護及び抗腫瘍強化の両方に寄与した(p<0.05)。
・薬草Bは、PHY906の抗腫瘍活性の増強に寄与した(p<0.05)が、癌化学療法剤誘発体重減少の保護には寄与しなかった。
・薬草C及びDは、癌化学療法剤によって引き起こされる体重減少に対して保護した。
5.種々のバッチのPHY906は、ヒトCYP450阻害および細胞増殖阻害における一貫性を示した。すなわち、
・薬草Aは、ヒトCYP450及び細胞増殖の強力な阻害剤であった。
・薬草Dは、検査した細胞系においてきわめて低い細胞毒性を示し、ヒトCYP450のきわめて弱い阻害剤である。
6.PHY906は、インビトロでヒトCYP450に対する強い阻害活性を示した。しかし、動物データでは、PHY906はCPT−11代謝に影響を及ぼさず、又は化学療法剤の抗癌活性を損なうことはなかった。
別段の規定がない限り、本明細書で使用されるすべての技術及び学術用語は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載されたものと同様または等価の方法および材料はすべて本発明の実施又は試験において使用されうるが、好ましい方法及び材料が記載される。
A.化学療法
一般に、化学療法は、疾患、特に新生物、寄生虫感染、及び微生物疾患の、何らかのやり方で感染生物又は腫瘍に対して作用する化学薬剤による治療を指す。
はじめに:化学療法は引き続き患者における癌を治療するための最も有効な様式の1つである。きわめて有効ではあるが、化学療法剤は患者の生活の質を有害に混乱させることも公知である。一部の一般的に確認される副作用としては、骨髄抑制及び免疫抑制、下痢、末梢神経障害、吐き気及び嘔吐、熱、肝不全、及び心毒性等が挙げられる。(「Physicians Desk Reference」(1999年)メディカル・エコノミックス社(Medical Economics Comany)。多くの場合、これらの有害な副作用は、患者が増量、又はそれによってこれら薬剤の有効性を含む追加の療法コースを受けるのを妨げる。化学療法剤の抗癌活性を含むことなしに、これらの副作用の一部又は全部の軽減は、癌患者の生活の質(QOL)を改善するだけではなく、より積極的な治療プロトコールも可能にし、結果としておそらく臨床的奏功の改善をもたらす。現在、大部分の支持的療法では、制吐剤、抗粘膜炎剤、及びコロニー増殖因子など、個々の副作用を標的とするが、癌化学療法と関連した広範囲の副作用に対処することはない単剤を使用する(ブライベルグ(Bleiberg)Hとクビトコビック(Cvitkovic)E.、Eur J Cancer 32A(補遺3):S18−S23頁(1996年)、ウィルダ(Wierda)D.とマタモロス(Matamoros)M.、Toxicol & Applied Pharmacol 75:25−34頁(1984年)、ゴルバー(Golber)R.M.とエアリッヒマン(Erlichman)C、Oncology 12:59−63頁(1988年))。
寄生原虫は、ヒト及び動物における多種多様の感染の原因であり、寄生原虫によって引き起こされる多くの疾患は宿主の生命を脅かす。例えば、マラリアは、依然として、疾患を根絶する大規模な国際的な試みにもかかわらずヒトに対する重大な健康上の脅威であり、クルーズ・トリパノソーマ(Trypanosoma cruzi)によって引き起こされるシャーガス病などトリパノソーマ症、及びT.ブルセイ(brusei)によって引き起こされるアフリカ睡眠病は、アフリカ及び南米においてまれではなく、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)、トキソプラズマ原虫(Toxoplasma gondii)、クリプトスポリジウム属原虫(Cryptosporidium spp.)によって引き起こされる免疫不全宿主における日和見感染は発展途上国においてますます深刻になっている。
1936年、コールブルック(Colebrook)とケニー(Kenny)及びバトル(Buttle)らによって報告された産褥熱および髄膜炎菌感染症におけるスルファニルアミドを使用する好ましい臨床結果は、医療の専門家を抗菌化学療法の新しい分野へ目覚ませた。1941年、ペニシリンが大量生産され、最初に限定された臨床試験に利用可能となった。現在、全入院患者の少なくとも30%が抗生物質による1つ又はそれ以上の治療コースを受けており、何百万の潜在的に致死的な感染症が治療されている。
1.ウイルス及びウイルス性疾患
ウイルスは、自らによって再生できない微生物である。しかし、宿主細胞の感染と同時に、ウイルスは宿主細胞の代謝機構を利用し、より多くのウイルス物質を産生する。宿主細胞におけるウイルス感染および複製は一般に、宿主が動物又は植物に関係なく疾患をもたらす。ウイルス感染によって引き起こされるヒト疾患としては、例えば、後天性免疫不全症候群(AIDS)及び肝炎が挙げられる。この分野の一般の考察は、Fundamental Virology、第2版(B.N.フィールズ(Fields)、D.M.クニープ(Knipe)、R.M.チャノック(Chanock)、M.S.ヒルシュ(Hirsh)、J.L.メルニック(Melnick)、T.P.モナス(Monath)、及びB.ロイズマン(Roizman)編、ラーベン・プレス社(Raven Press,Ltd.)、New York、ニューヨーク州(N.Y.)、1991年)に示されている。数種類のウイルスの例およびそれらが引き起こす疾患について以下で論じる。
抗ウイルス剤としては、陰部ヘルペスを治療するアシクロビル(ACV)などの薬剤からAIDSを治療する薬剤、例えば、ジドブジン(AZT)及びジオキシノシン(DDI)が挙げられる。数種類の抗ウイルス剤の例について以下で論じる。
はじめに:PHY906は、その各々が4つの薬草群からの1つから選択される4つの薬草からなる伝統的な中国の植物性製剤である。4つの薬草群は一般的に、しばしば角鱗(Scute)と呼ばれるスクテラリア(Scutellaria)、リコリス(Licorice)、ペオニー・アルバ(Peony Alba)、および紅棗(Ziziphi fruit)である(表3)。したがって、1つの植物種は、本発明の所望の薬草組成物を製造するために表3にリストアップされた4つの植物群の各々1つから選択される。リストアップされた植物の特定の組合せは好ましいPHY906製剤の例として示されているが、本発明の組成物および方法は、植物種が表3の4つの群の各々1つから選択される4つの植物種の任意の組合せを包含する。本発明は、本明細書に記載されたPHY906に帰する生物活性または所望の効果の少なくとも1つを有するかかる薬草のかかる組合せを包含する。
本発明の組成物は、非経口、皮下、静脈内、筋内、腹腔内、経皮、又は口腔経路によって投与されうる。あるいは、同時に、投与は経口経路によってありうる。投与される投与量は、レシピエントの年齢、健康状態、及び体重、もしあれば、同時治療の種類、治療頻度、および所望効果の性質によって決まる。
本発明は、さまざまな疾患、状態、又は障害の治療のための治療薬と組合せてPHY906を使用する方法を提供する。
本発明は、癌、具体的には、結腸直腸癌、膵癌、及び肝細胞癌の治療用の1つ又はそれ以上の化合物及びPHY906を含有する組成物を含む併用療法を提供する。好ましくは、化合物は、CPT−11、5−FU、LV、VP−16、L−OddC、カペシタビン、ゲムシタビン、サリドマイド、ドキソルビシン、及びオキサリプラチンなどの化学療法剤である。化合物は、AZT、DDI、3TC、及びD4Tなどの抗ウイルス剤でもありうる。併用療法では、化合物を組成物としてPHY906と共に投与し、又は化合物をPHY906の投与から分離して投与しうる。療法は本発明の組成物のみと、又は別の療法(例えば、手術、放射線、生物学的療法)と共に実行されうる。
CPT−11(イリノテカン、カンプトサール(Camptosar)(登録商標))をファルマシア・アンド・アップジョン社(Pharmacia & Upjohn Co)(Kalamazoo、ミシガン州(MI))から購入した。5−フルオロウラシル(5−FU又はFU)、フォリン酸(ロイコボリン、LV)、ロペラミド、(大腸菌(E.coli)ベータ−グルクロニダーゼ、メチレンブルー、及びフェノールフタレイングルクロニデートをシグマ社(Sigma,Co.)(St.Louis、ミズーリ州)から購入した。MEME培地をエール大学癌センター(Yale University Cancer Center)で標準法に従って調製した。RPMI1640培地をJRH社(JRH Co.)から購入した。カナマイシン、パンクレアチン、及びトリパンブルーをジブコ社(Gibco Co.)(Grand Island、ニューヨーク州(NY)から購入した。PHY906、PHY−915、PHY−14ST、及びPHY−15ST植物性製剤は、サン・テン製薬会社(Sun Ten Inc.)(台北、台湾)によって提供された。PHY−14STは、以前はTJ−14STと呼ばれ、7つの薬草からなる。すなわち、ピネリアエ・テルナタ・ブライト(Pinelliae ternata Breit)、スクエラリア・バイカレンシス・ゲオルギ(Scuellaria baicalensis Georgi)、コプティス・シネンシス・フランチ(Coptis chinensis Franch)、グリキリザ・ウラレンシス・フィッシュ(Glycyrrhiza uralensis Fisch)、フルクツス・ジジフィ(Fructus ziziphi)、パナックス・ジンセング・C.A.・メイ(Panax ginseng C.A.Mey)、及びジンギバー・オフィシナーレ・ロスク(Zingiber officinale Rose)である。PHY−15STは、以前はTJ−15STと呼ばれ、プエラリア・ロバタ・オーウイ(Pueraria lobata Ohwi)、コプティス・シネンシス・フランチ(Coptis chinensis Franch)、スクエラリア・バイカレンシス・ゲオルギ(Scuellaria baicalensis Georgi)、及びグリキリザ・ウラレンシス・フィッシュ(Glycyrrhiza uralensis Fisch)からなる。PHY−915は5つの薬草からなる。すなわち、パナックス・ジンセング・CA.・メイ(Panax ginseng CA.Mey)、ジンギバー・オフィシナーレ・ロスク(Zingiber officinale Rose)、アトラクチローデス・マルコセファラ・コイズ(Atractylodes macrocephala Koidz)、サポシュニコビア・ディバリカタ・シシュク(Saposhnikovia divaricata Schischk)、及びシトルス・レチクラータ・ブランコ(Citrus reticulata Blanco)である。
腫瘍重量(mg)=長さ(mm)×幅(mm)2/2。
(A)FU/LVのみによる治療:LVの第1の用量(50mg/kg、i.p.)、次いで直ちにFUを投与(100mg/kg、i.p.)
(B)FU/LV+PHY906による治療:LVの第1の用量(50mg/kg、i.p.)の後、30分後にPHY906(500mg/kg経口)、その30分後にLVの第2の用量(0mg/kg、i.p.)、次いで直ちにFU用量(100mg/kg、i.p.)
手短に言えば、PHY906の各々バッチの1グラムを水(1mg/ml)10mlと共に添加した。バッチ特性については表6を参照。
動物の体重減少を抗癌化学療法剤によって引き起こされる毒性の指標としてモニタリングした。腫瘍を有さないBDF−1マウスにおける体重減少に対するCPT−11の効果を6種類の投与量、すなわち、100、200、300、400、600、又は800mg/kg体重を使用して試験し、マウスにおける最大耐量を測定した。CPT−11の1回ボーラス量を試験の開始時点で腹腔内(i.p.)投与し、体重減少を12日間、毎日モニタリングした。
Colon38腫瘍細胞を接種したマウスにおける毒性副作用に対するCPT−11療法のモジュレータとしてPHY906を評価した。以前の所見(実施例2)に基づき、400mg/kgCPT−11の1回ボーラス量を選択し、CPT−11の毒性と関係した体重減少に対するPHY906の効果を試験した。PHY906がCPT−11の抗腫瘍効果を損なうかどうか評価するために、マウスに対しColon38腫瘍細胞を皮下移植した。接種後10〜14日にマウスをPHY906の非存在または存在下でCPT−11(400mg/kg i.p.)で処置し、これは1日2回さまざまな用量(125mg/kg、250mg/kg、及び500mg/kg)で経口投与した。PHY906治療を連続8日間、指示用量で継続した。
マウスを実施例3に記載されているように処置し、9日間にわたって腫瘍重量について評価した。結果は、PHY906による治療ではCPT−11の抗腫瘍効果が妨げられず、損なわれないことを明らかに示す(図3)。現に、データは、この薬草医薬がCPT−11抗腫瘍活性を増強しうることを示す。
上記の試験で得られた結果に基づき、500mg/kg/b.i.d.のPHY906は、400mg/kgのCPT−11の最大耐量によって誘発される宿主毒性に対する最良の保護を提供する。この一連の投与量を次の試験のために使用した。CPT−11の1用量(400mg/kg i.p.)で処置したColon38を有するBDF−1マウスに対し4日又は8日間、500mg/kg/b.i.d.PHY906を経口投与した。5匹のマウスを各群で使用し、実験を8回繰り返した。図3は、実験のすべての典型的な結果を示す。腫瘍サイズによって測定されるCPT−11の抗腫瘍活性は、動物モデルにおける同時PHY906療法によって損なわれなかった。現に、腫瘍サイズのわずかな削減が発生し、PHY906がCPT−11の抗腫瘍活性を強化しうることを示す。
マウスをさまざまな治療レジメン(投薬計画)により4群に分けた。すなわち、群(A)溶媒にいる治療、群(B)i.p.注射による400mg/kgのCPT−11の一回量による治療、群(C)PHY906(500mg/kg/b.i.d.)のみによる治療、又は群(D)400mg/kgのCPT−11+500mg/kg/b.i.d.のPHY906の4日又は8日間の一回量による治療。各々の治療レジメン(投薬計画)の順序は材料と方法に見られる。表9に示されているように、A群の腫瘍を有するマウス35匹中35匹(100%)及びC群のマウス15匹中15匹(100%)は、4日又は8日間、溶媒又はPHY906のみのいずれかの治療を生き延び、PHY906の毒性がないか、又はきわめて低いことを示した。対照的に、CPT−11のみ(B群)による治療は結果として腫瘍を有するマスス40匹中33匹(82.5%)が8日後に生き延びた。しかし、この生存率は、CPT−11と組合せたPHY906治療を4日または8日間受けた(D群)後に95%(マウス20匹中19匹)又は100%(マウス24匹中24匹)のいずれかに劇的に改善した。これは、PHY906治療が400mg/kgのCPT−11の一回量によって誘発される死亡率に対してマウスを保護しうることを示す。
FU/LVの組合せは強力な抗腫瘍活性を示し、患者における結腸直腸癌のファーストライン治療として使用されている(ゴールドバー(Goldber)R.M.とエラリッヒマン(Erlichman)C、Oncology 12:59−63頁(1988年)、ザルツ(Saltz)L.B.、コックス(Cox)J.V、ブランケ(Blanke)Cら、New.Eng.J.Med.343:905−914頁(2000年))。したがって、CPT−11治療に対する上記と同様の試験を動物におけるFU/LVで行った。Colon38腫瘍を有するマウスを4群に分けた。すなわち、群(A)溶媒による治療、群(B):PHY906のみによる治療、群(C)FU/LVのみによる治療、およびFU/LV+PHY906による治療。各々の治療レジメン(投薬計画)の順序は材料と方法に見られる。この一連の実験において、FU/LVをマウスに0日目には1回のみ投与したが、PHY906は連続4日間、1日2回投与した。
FDAは、最近、CPT−11+FU/LVの三重療法を進行性結腸直腸癌のファーストライン治療として承認した(ゴールドバー(Goldber)R.M.とエラリッヒマン(Erlichman)C、Oncology 12:59−63頁(1988年)、ザルツ(Saltz)L.B.、コックス(Cox)J.V、ブランケ(Blanke)Cら、New.Eng.J.Med.343:905−914頁(2000年))。このレジメン(投薬計画))は腫瘍増殖の進行及び死亡率を遅らせることが証明されている。しかし、重症の、遅発型の下痢が、しばしば、この三重治療レジメン(投薬計画))を受ける患者において確認される。以前の実験では、Colon38腫瘍を有するBDF−1マウスにおけるCPT−11の治療指数を増大しうることが明らかにされた。したがって、三重化学療法の用量規定毒性の緩和に対するその効果について実施例7と同様のプロトコールを使用してPHY906を評価した。Colon38腫瘍を有するBDF−1マウスを2群に分けた。すなわち、群(A)CPT−11/FU/LVのみによる治療、群(B)CPT−11/FU/LV+PHY906による治療。両群において使用されるFU及びLVの用量は、きわめて低い毒性がこれらの用量で以前の試験で確認されたため、各々100mg/kgであった。CPT−11の用量依存試験はこの三重化学療法レジメン(投薬計画)では行われず、200mg/kg又は300mg/kgのいずれかのCPT−11を使用した。各々の治療レジメン(投薬計画)の順序は材料と方法に見られる。PHY906は化学療法後4日間、1日2回投与された。
PHY906の存在および非存在下にColon38腫瘍を有するBDF−1マウスにおけるCPT−11/FU/LVの薬物動態が図18−20に示されている。PHY906−は、10%賦形剤(でんぷん)を含有するPHY906の臨床バッチである。
上記実施例、具体的には、実施例5、7、及び8の結果は、化学療法剤とのPHY906の組合せは化学療法剤の抗腫瘍効果を強化し、さらに腫瘍増殖を遅らせる。PHY906に含まれる薬草の既知の薬理学的プロフィールに基づき(表1)、この増強効果は正常マウスにおける免疫系及び/又は血液系により作用しうることが考えられる。したがって、実験は、免疫系及び血液系が不足しているヌードマウスにおいてこの仮説を試験するように考えられた。
下痢は、癌化学療法剤で処置した患者における用量規定毒性の1つである。PHY906に加えて、他の下痢止め薬を試験した。これらには、PHY−14ST、PHY−15ST、及びPHY−915などの漢方のほか、CPT−11誘発遅延発症型下痢に対する下痢止め薬として現在推奨されているロペラミドが含まれた。
品質保証の尺度としてインビトロ細胞モデルを評価するために、種々のヒト腫瘍細胞系及びマウスColon38腫瘍細胞系の増殖阻害に対するPHY906の2種類の製剤(PHY906AおよびPHY906B)の効果を試験した。表11に示されているように、PHY906A及びPHY906Bは、細胞系の中で増殖阻害活性における有意差を示さなかった。注目すべきは、HepG2細胞系は、ヒト細胞系以外のPHY906により敏感であることがわかった。
PHY906を、Colon38腫瘍細胞を接種したマウスにおける腫瘍増殖のL−OddC(ベータ−L−ジオキソラン−シチジン)のモジュレータとして評価した。マウスにマウスColon38腫瘍細胞の皮下注射を受けさせた。癌細胞の接種の数日後、マウスをL−OddC(25mg/kg)で腹腔内及びPHY906(500mg/kg b.i.d.)の経口投与で処置した。次いで、動物に対し同じ用量のPHY906のみを実験の残りの間、継続的に投与した。
PHY906を、Colon38腫瘍細胞を接種したマウスにおける腫瘍増殖のVP−16(エトポシド、トポイソメラーゼII阻害剤)療法のモジュレータとして評価した。マウスにマウスColon38腫瘍細胞の皮下注射を受けさせた。癌細胞の接種の数日後、マウスをVP−16(25mg/kg)で腹腔内およびPHY906(500mg/kg b.i.d.)の経口投与で処置した。次いで、動物に対し同じ用量のPHY906のみを実験の残りの間、継続的に投与した。
PHY906を、Colon38腫瘍細胞を接種したマウスにおける腫瘍増殖の5−フルオロウラシル(FU)のモジュレータとして評価した。マウスにマウスColon38腫瘍細胞の皮下注射を受けさせた。癌細胞の接種の数日後、マウスを5−フルオロウラシルで2つの用量(0日目に250mg/kg 1回量、または30mg/kgを毎日、0日から4日目まで投与)で腹腔内、及びPHY906(500mg/kg b.i.d.)を経口投与によって処置した。次いで、動物に対し同じ用量のPHY906のみを実験の残りの間、継続的に投与した。
PHY906を下痢止め薬ロペラミドの存在下にColon38腫瘍細胞を接種したマウスにおける腫瘍増殖のCPT−11療法のモジュレータとして評価した。マウスにマウスColon38腫瘍細胞の皮下注射を受けさせた。癌細胞の接種の数日後、CPT−11(400mg/kg i.p.)を単独で、経口投与されるPHY906(500mg/kg i.d.)の存在下、又はロペラミド(2mg/kg、p.o.、b.i.d.)の存在下にマウスを処置した。
はじめに:いくつかの試験では、7つの薬草からなる漢方薬が、動物におけるCPT−11誘発下痢の発生を予防し、インビボでCPT−11誘発下痢の重篤度を削減することにおいて有効であることが示されている(モリ(Mori)、1998年)。
A.材料と方法
薬剤:ゲムシタビンHCl(ゲムザール(Gemzar)(登録商標))をエリ・リリー・アンド・カンパニー(Eli Lilly and company)(Indianapolis、インディアナ州(IN)から購入した。3H−ゲムシタビン(50%EtOH中14Ci/mmol、1mCi/ml)をモラベック・バイオケミカルズ社(Moravek Biochemicals,Inc.)(Brea、カリフォルニア州(CA))から購入した。テトラヒドロウリジン(THU)をカルビオケム(Calbiochem)(San Diego、カリフォルミア州(CA))から購入した。3’−アジド−3’−デオキシチミジン(AZT)及び5−フルオロウラシル(5−FU)をシグマ・ケミカル社(Sigma Chemical Co.)(St.Louis、ミズーリ州(MO))から購入した。カペシタビン(ゼローダ(Xeloda)(登録商標)、CAP)をロシュ・ラボラトリーズ社(Roche Laboratories Inc.)(Nutley、ニュージャージー州)から購入した。PHY906の臨床パッチ(PHY906−6、FDA 165542)は10%賦形剤とともにサン・テン製薬会社(Sun Ten Inc.)(台北、台湾)によって調製された。PHY906処方は4つの薬草からなる。すなわち、スクテラリア・バイカレンシス・ゲオロギ(Scutellaria baicalensis Georgi)、パエオニア・ラクチフローラ・パル(Paeonia lactiflora Pall)、ジジフス・ジュジュバ・ミル(Ziziphus jujuba Mill)、及びグリキリザ・ウラレンシス・フィッシュ(Glycyrrhizae uralensis Fisch)であり、相対重量比は3:2:2:2である。賦形剤が未知の量の非臨床バッチ906MTをミン・トン製薬会社(Min Tong Pharmacetutical Co.,Ltd)(台中、台湾)から購入した。
腫瘍重量(mm2)=長さ(mm)×幅(mm)2/2。
試験を行い、動物をエール動物施設(Yale Animal Facility)で維持した。
1)溶媒
2)PHY906
3)化学療法剤
4)PHY906+化学療法剤
a)カペシタビン含有試料:血漿(50μl)を内部標準として5−ヨードウラシル(IU)(50μg/ml)10μlの存在下にアセトニトリル200μlで抽出した。遠心分離後、カペシタビン含有試料からの上清をスピードバックによって乾燥させ、0.1M酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.8)50μlで再構成し、水飽和酢酸エチル1.3mlで抽出した。有機層を遠心分離(4℃下10分間10,000g)後に分離し、スピードバックによって乾燥させ、水100μlで再構成した。
b)ゲムシタビン含有血漿:血漿(50μl)を内部標準として0.1mM AZT 5μlの存在下にアセトニトリル(ACN)200μlで抽出した。遠心分離後、上清をスピードバックによって乾燥させ、2.5%ACN及び97.5%の15mM酢酸アンモニウム(pH5.0)を含有する溶液100μlで再構成した。
ここで、k時点でi群(未治療、薬剤のみ、PHY906のみ、及び薬剤+PHY906)のj個人の相対腫瘍サイズであり、tkはk時点、αは基準時間効果(未治療群)、ID及びIPは、薬剤処置とPHY906処置を有するための指標変数、βは薬剤特異的線形時間効果、γはPHY906特異的線形時間効果、δは薬剤−PHY906相乗線形時間効果、及びeijk、は残留(誤差)項である。われわれは、異なる個人からの誤差は独立しており、異なる時点での同じ個人からの誤差は自己回帰モデル、AR(1)に従うと想定し、同じ治療群内の同じ個人からの所見はより相関性であり、より近い時点からの反応は同じ個人内でより関連性であるということを考慮した。SAS 8.01におけるPROC MIXEDを使用し、統計的分析を行った。
1.膵癌
a)マウスPAN02を有するC57/BLマウスにおけるゲムシタビンの種々の用量の抗腫瘍活性におけるPHY906の効果
ゲムシタビンの抗腫瘍活性の改善のためにPHY906とゲムシタビンの併用における最良の投与計画を決定するために、500mg/kgでの固定用量のPHY906と組合せたゲムシタビンの150、300、及び600mg/kgの3種類の用量を、PAN02マウス膵癌を有するC57/BL6マウスにおいて試験した(表14)。図21−23に示されているように、PHY906はPAN02を有するマウスにおけるゲムシタビンの抗腫瘍活性を有意に増強した(ゲムシタビンの3つの用量すべてにおいてp<0.001)。明らかに、600mg/kgでのゲムシタビンで処置したマウスは、低いゲムシタビン用量でよりも優れた抗腫瘍効果を示した。150mg/kgの用量でのゲムシタビンは、PHY906のみではそうであったように、このマウスモデルでは抗腫瘍活性を有することはなかった。
C57/BL6マウスに加えて、PHY906も種々のマウス種におけるゲムシタビンの抗腫瘍活性について試験した。したがって、PAN02膵癌をBDF−1マウスに移植した。図24−25に示されているように、300mg/kgから600mg/kgまでのゲムシタビン投与量の増加により、ゲムシタビンのみとPHY906及びゲムシタビン治療の同時使用との間の腫瘍増殖速度の相違が増大した。結果は、ゲムシタビンの抗腫瘍活性におけるPHY906の強化が、マウスモデルに関係なく明らかであることを示した。また、600mg/kgでのゲムシタビンの用量を、その後の動物実験のために選択した。
PHY906を、ヒトPANC−1を有するヌードマウスにおけるゲムシタビンの抗腫瘍活性について試験した。図26に示されているように、ゲムシタビンとPHY906の組合せは、第1の周期の薬剤治療後にほぼ60%腫瘍サイズを縮ませた。投与周期は1週間と規定されるが、4日のPHY906治療+3日の休息である。腫瘍サイズは、併用薬剤治療の第2の周期後に60%の腫瘍収縮により安定して維持した。マウスは、図27に示されているように、第2の投与周期の開示時に20%までの体重減少を経験した。併用薬剤治療の第3の周期は、腫瘍サイズが21日目に最初のサイズに戻った場合に26日目まで開始しなかった。
異なるメーカーからのPHY906のいくつかの非臨床パッチは、異なる化学的および生物学的反応を明らかに示した。問題は、これらインビトロでの差異が異なるインビボ反応をもたらすかどうかである。PHY906の臨床パッチからのきわめて異なる化学的および生物学的活性を有した906MTを、PAN02を有するBDF−1マウスにおけるゲムシタビンの抗腫瘍活性におけるPHY906と比較した。906MTにおける賦形剤の量は不明であったため、906MTの用量を、粉末の乾燥重量に基づき、1g/kg*で使用した。ゲムシタビンの用量は、1日目及び8日目で300mg/kg bidであった。906MTの投与スケジュールは臨床パッチPHY906と同じであった。
将来の臨床試験のために、PHY906がゲムシタビンの代謝を変化させるかどうか判定するため、膵癌を有するマウスにおける薬物動態分析を行った。マウスを15匹の3つのセットに分けた。すなわち、ゲムシタビンのみ、ゲムシタビン+PHY906、及び溶媒対照である。セットの各々のマウスは2つの異なる時点で2回採血した。血漿を材料と方法に記載した通り処理し、ピーク同一性および定量の放射能確認によりHPLCによって分析した。試験は、図29に示されているように、PHY906の存在若しくは非存在下に循環(dFdU)におけるゲムシタビン又はその代謝産物のレベルにおける劇的な差はないことを示した。血漿におけるゲムシタビン及びdFdUのAUC(曲線下面積)、Cmax(最大薬剤濃度)、Tmax(最大薬剤濃度の時間)、及びT1/2(半減期)の計算結果は、表15に示されているように、単独又はPHY906と組合せて投与されたゲムシタビンの有意差を示すことはなかった。
膵癌におけるゲムシタビンの単剤療法の不十分な反応により、ゲムシタビンとのいくつかの併用療法が臨床試験のさまざまな相で行われている。中でもオキサリプラチンとゲムシタビンの併用療法である。
a)ヒトHepG2腫瘍を有するヌードマウスに対するCPT−11の抗腫瘍活性に対するPHY906の効果
以前の試験では、さまざまな化学療法剤と組合せたPHY906が、結腸直腸および膵癌インビボモデルにおける化学療法剤の抗腫瘍効果を強化することが示された。PHY906が含まれる薬草の既知の薬理学的プロフィールに基づき、増強効果は正常マウスにおける免疫系及び/又は血液系により作用しうることが考えられる。したがって、実験は、免疫系及び血液系が不足しているヌードマウスにおいてこの仮説を試験するように考えられた。ヒト肝細胞癌HepG2細胞をNcrヌードマウスに移植し、CPT−11の抗腫瘍活性に対するPHY906の効果を試験した。以前の実験では、ヌードマウスにおけるCPT−11の最大耐量が、本試験で使用された200mg/kgであったことを示した。CPT−11(200mg/kg/kg i.p.)を0日目に投与した。PHY906を0日目から500mg/kgで1日2回投与し、8日間続けた。31に示されているように、PHY906はヌードマウスにおけるヒトHepG2異種移植片に対するCPT−11の抗腫瘍効果を増強した。しかし、BDF−1マウスにおける所見とは異なり、PHY906は、CPT−11によって引き起こされる体重減少または動物死の予防に対する有利な効果を示さなかった(データを示さず)。PHY906が、正常マウスでは保護されるように、ヌードマウスを体重減少から保護することがないという事実は、PHY906がその効果を、ヌードマウスには欠けている血液系及び免疫系によって発揮することを示す。
カペシタビンは当初、高濃度の活性細胞毒性薬、5−FUを腫瘍組織に送達することが可能な経口利用可能フルオロピリジン類似体として開発された。経口投与後、カペシタビンは肝におけるカルボシキルエステラーゼによって5−デオキシ−5−フルオロシチジン(5’−DFCR)に代謝され、次いで肝又は腫瘍におけるシチジンデアミナーゼによって5’−デオキシ−5−フルオロウリジン(5’−DFUR)に変換される。さらに、5’−DFURは、腫瘍又は肝において豊富である、ピリミジンホスホリラーゼによって5’−フルオロウラシル(5−FU)に触媒活性される(ベルグ(Berg)ら、Semin.Oncol.、25:53−59頁、1998年、シュベッツ(Schwetz)ら、JAMA、286:2085頁、2001年)。カペシタビンはロザノ(Lozano)らによって、切除不可能な肝胆道癌患者55例を治療する試験が行われたが、わずか13%の反応率しか確認されなかった(アグアヨ(Aguayo)ら、Semimars In Oncology、28:503−513頁、2001年、レウン(Leung)ら、Seminas in Oncology、28:514−520頁、2001年、ロザノ(Lozano)ら、Oral Capeccitabine(Xeloda)for the Treatment of Hepatobillary Cancers(Hepatocellular Carcinoma,Cholangiocarcinoma, and Gallbladder Cancer).19.2000年、Proceedings of ASCO。
PHY906が、ドキソルビシンの抗腫瘍活性を増強するかどうか、PHY906(500mg/kg、po、bid)をドキソルビシン(7.5mg/kg、qd、1、4、7日)と共に、1−4及び8−11日にHepG2異種移植片を有するマウスに投与した。図33に示されているように、PHY906は、ドキソルビシンの抗腫瘍活性を増強した。
ヒトHepG2腫瘍を有するマウスを4群に分けた。すなわち、群A)対照群、B)PHY906治療群:マウスにPHY906(500mg/kg)を1−4日目に1日2回経口投与した、C)サリドマイド群:マウスにサリドマイド(1g/kg)を連続14日間1日1回腹腔内投与した、およびD)PHY906およびサリドマイド群:PHY906をサリドマイドの30分前に投与した。PHY906は、図34に示されているように、ヒトHepG2異種移植片マウスモデルにおけるサリドマイドの抗腫瘍活性を増強した。
米国特許第10/220,876号明細書及びPCT出願第PCT/US01/07353号明細書(これらは参照によりその全体が援用される)は、Colon38腫瘍を有するマウスにおけるCPT−11、5−FU、CPT−11/5−FU/LV、L−OddC、VP−16の抗腫瘍活性を増強することを示した。結腸直腸癌におけるオキサリプラチンおよびオキサリプラチン/5−FU/LVなど他の投薬計画も調査した。オキサリプラチンは、合成ジアミノシクロヘキサン白金化合物及びシスプラチンの第3世代薬剤であり、白金−DNA付加体形成をもたらし、DNAの完全性を破壊する。オキサリプラチンは結腸直腸癌における有効性を示す最初の白金化合物である(レイモンド(Raymond)ら、Annals of Oncology、9:1053−1071頁、2004年、マーテ(Mathe)ら、Biomedicine & Pharmacotherapy、43:237−250頁、2004年)。オキサリプラチン/5−FU/LVの併用療法は最近、結腸直腸癌患者におけるファーストライン治療としてFDA承認を受けた。オキサリプラチン/5−FU/LVの反応(〜50%)は、結腸直腸癌患者における5−FU/LVのものよりも優れている。
マウスにおけるオキサリプラチン、5−FU/LV、オキサリプラチン/5−FU/LV、ゲムシタビン/オキサリプラチン、ドキソルビシン、及びサリドマイドの抗腫瘍活性に対するPHY906の効果を検査した。結果は、PHY906が、図30、33、34、35、及び36に示されているように、オキサリプラチン、オキサリプラチン/5−FU/LV、ゲムシタビン/オキサリプラチン、ドキソルビシン、及びサリドマイドの抗腫瘍活性を増強したことを示す。結果もPHY906が死亡率を60%に削減しただけではなく、図37に示されているように、オキサリプラチン/5−FU/LVによって引き起こされる動物死の発生も遅らせることを示す。
4種類の薬草からなる漢方製剤であるPHY906は、下痢、吐き気、及び嘔吐を含む胃腸(GI)病を治療するために約1800年間使用されている。これらの副作用は、癌化学療法を受ける患者においてきわめて一般的であり、それによって、癌患者におけるかかる症状を緩和し、その生活の質を改善するためにPHY906を使用する可能性が生じる。腫瘍を有するマウスモデルにおいて、PHY906は、死亡率及び体重減少を削減することによって、CPT−11ベース及びオキサリプラチンベースの化学療法によって誘発される宿主毒性を有意に減少させた。注目すべきは、PHY906は、結腸直腸、膵、および肝腫瘍マウスモデルにおいて、CPT−11、CPT−11/5−FU/LV、サリドマイド、カペシタビン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、オキサリプラチン、及びゲムシタビン/オキサリプラチンを含むさまざまな化学療法剤の抗腫瘍活性を増強したことである。PHY906は、CPT−11−、CPT−11/5−FU/LV−、もしくはカペシタビン−ベース又はゲムシタビン治療の薬物動態または組織分布を有意に変化させることはなかった。PHY906の作用機序は、さまざまなサイトカインの調節、細胞透過性および活性化学物質の輸送の増強、MMP活性の阻害、及びNF−κB発現の制御を含む多因子性である。化学的および生物学的特徴の包括的パネルが開発され、PHY906の製品の一致性を確実にした。この薬草製剤は、ファーストラインでCPT−11/5−FU/LV(ザルツ(Salz)レジメン投薬計画)で処置された結腸直腸癌患者、又は進行性結腸直腸癌患者のセカンドライン治療におけるCPT−11単独でのI/IIa相臨床試験において潜在的な細胞毒性保護剤として試験された。PHY906が肝細胞癌患者におけるカペシタビンの抗腫瘍活性を増強するかどうか判定するために、第2の臨床試験が進行中である。
Claims (10)
- 哺乳類における癌を治療するための製剤を製造するための、薬草製剤、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンの使用であって、治療有効量の
i)スクテラリア(Scutellaria)、グリキリザ(Glycyrrhiza)、ジジフス(Ziziphus)、及びパエオニア(Paeonia)から本質的になる薬草製剤と、
ii)ゲムシタビンと、
iii)オキサリプラチンと、を併用することを含む、使用。 - 前記癌が膵癌である、請求項1に記載の使用。
- 前記薬草製剤、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンが前記哺乳類に別々に投与される、請求項1又は2に記載の使用。
- 癌治療がされている哺乳類における化学療法の副作用を緩和するための製剤を製造するための、薬草製剤、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンの使用であって、治療有効量の
i)スクテラリア(Scutellaria)、グリキリザ(Glycyrrhiza)、ジジフス(Ziziphus)、及びパエオニア(Paeonia)から本質的になる薬草製剤と、
ii)ゲムシタビンと、
iii)オキサリプラチンと、を併用することを含む、使用。 - 前記癌が膵癌である、請求項4に記載の使用。
- 前記薬草製剤、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンが前記哺乳類に別々に投与される、請求項4又は5に記載の使用。
- ゲムシタビン及びオキサリプラチンの組み合わせで癌治療がされている哺乳類におけるゲムシタビン及びオキサリプラチンの組み合わせの治療指数を増大させるための製剤を製造するための、スクテラリア(Scutellaria)、グリキリザ(Glycyrrhiza)、ジジフス(Ziziphus)、及びパエオニア(Paeonia)から本質的になる薬草製剤の使用。
- 前記癌が膵癌である、請求項7に記載の使用。
- 前記薬草製剤、ゲムシタビン、及びオキサリプラチンが前記哺乳類に別々に投与される、請求項7又は8に記載の使用。
- i)スクテラリア(Scutellaria)、グリキリザ(Glycyrrhiza)、ジジフス(Ziziphus)、及びパエオニア(Paeonia)から本質的になる薬草製剤と、
ii)ゲムシタビンと、
iii)オキサリプラチンと、を含む、薬剤の組合せ。
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