CN107142260A - 沉默内皮细胞生长因子受体2表达的siRNA及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种沉默内皮细胞生长因子受体2表达的siRNA序列，该内皮细胞生长因子受体2是在人体血管中，其正义链的核苷酸序列为5'‑GGUAAAGAUUGAUGAAGAAdTdT‑3'，反义链的核苷酸序列为3'‑dTdTCCAUUUCUAACUACUUCUU‑5'。本发明能够高效抑制人源基因VEGFR2的表达，有效抑制人体病变组织中血管的生成或生长，从而阻止肿瘤等疾病的发生或发展。采用本发明的方法可以设计和制备能够抑制肿瘤中血管生成的药物，预防和治疗多种癌症。
Description
技术领域
本发明属于分子生物学与生物医药技术领域，具体涉及一种siRNA双链的分子结构及其在医药制备上的用途。
背景技术
在基因DNA双链中，转录时作为mRNA（信使RNA，携带遗传信息，在蛋白质合成时充当模板的RNA）合成模板的那条单链叫做模板链或反义链，而转录时不能作为mRNA合成模板的那条单链叫有义链或正义链。
核苷酸是由碱基、核糖（或脱氧核糖）和磷酸构成的。核糖（或脱氧核糖）是五碳糖，根据国际命名法，将连接碱基的碳命名为1号碳，以下顺次命名直至5号碳。其中，3号碳上连接的为羟基，5号碳上连接的为磷酸基团。相邻核苷酸通过磷酸二酯键连接，就是前一个核苷酸的3号碳上的羟基与下一个核苷酸5号碳上的磷酸脱水形成酯键。这样顺次连接形成一条DNA或RNA链。这条链的两个端点的两个核苷酸，其中一个的5号碳上的磷酸未成键，这一端称5'端； 另一个的3号碳上的羟基未成键，这一端称3‘端。正义链中的5′端称之为上游；反义链中的3′’端称之为上游，5′端称之为下游。
Nature,1998,391(6669):806-11介绍了一种RNAi效应（RNA interference，RNA干扰)，它是哺乳动物细胞浆内存在的一种自然现象。RNAi效应的分子为含21-23个核苷的双链小干扰RNA（siRNA）分子，在多蛋白核苷酶复合体 (RNA-induced silencing complex,RISC)介导下, 靶向与其反义链序列互补的mRNA，形成新的较长的双链RNA，然后被一种蛋白降解为新的siRNA片段，靶向的mRNA即被降解或沉默（silence）。一方面，RNAi效应技术可用作基因表达沉默的强有力工具，通过基因沉默技术研究疾病发生机理、鉴定疾病治疗靶点。另一方面，Nat Rev Genet，2007，8(3):173-84介绍了siRNA分子本身也可直接作为药物分子用于人体治疗疾病。治疗用siRNA分子的长度必须为21-23个核苷，（过大数量的核苷酸有可能引起炎症反应和全身范围内的蛋白质表达关闭等副作用），其结构稳定，无须像反义核苷酸那样进行广泛的化学修饰以提高其半衰期，并能在低于反义核苷酸几个数量级的浓度下，把靶基因降至极低的水平甚至完全“敲除”，从而产生缺失突变表型。
RNAi效应的关键取决于靶基因序列的选择，任一错误均会导致RNAi 效应的丧失，这种高度特异性使其对点突变、序列插入和缺失的选择性基因沉默有很重要的药理作用，对治疗某些因基因突变或过度表达引起的疾病具有良好的应用前景。
人体血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2），又名激酶插入区受体( kinasedo2main receptor , KDR) ,是一个分子量为 230 KD 的跨膜糖蛋白，由一个胞外结构域，一个跨膜结构域和一个胞内酪氨酸激酶结构域组成。其与VEGF的信号通路在血管的形成过程中起重要作用，参与由VEGF介导的血管通透性改变。肿瘤中的实体瘤，其发生发展与肿瘤血管生成有着密切的联系。
申请号为2012102135023的发明公开了一种抑制Bcl2基因表达的siRNA双链及其应用，siRNA双链具有如下的核苷酸序列：
正义链：5′-GCCUUGACAUUGAUGGAAUTT-3′；
反义链：3′-TTCGGAACUUUGUAACU ACCUUA-5′。
该发明依据一种在线设计软件分析，采用在绝大多数恶性肿瘤细胞中高表达的抵抗凋亡的Bcl2为靶点，设计靶向Bcl2的siRNA序列，在一些肺癌和宫颈癌细胞内有效抑制Bcl2基因的表达；该发明是针对淋巴细胞的处理，对其它一些肿瘤细胞的影响有限，不具有针对肿瘤治疗的普适性意义。
申请号为2015101721384的发明公开了VEGFR2基因Val297Ile位点的应用方法，具体是用于制备检测帕金森患者对于采用左旋多巴治疗时的药物敏感性的试剂盒。该试剂盒中含有检测VEGFR2基因Val297Ile位点的探针和引物，所述探针和引物能与VEGFR2基因Val297Ile位点前后的基因序列特异性结合并扩增出包含VEGFR2基因Val297Ile位点的基因序列。该发明只能检测VEGFR2基因的有关数据，如何抑制其生长以及能带来的有益作用没有任何介绍。
发明内容
发明目的：
提供一种能够在mRNA水平上高效而稳定地抑制人源基因VEGFR2（人体血管内皮细胞生长因子受体2）表达、并进而可抑制肿瘤细胞生长的高效siRNA双链。
技术方案：
为达上述目的，本发明采用siRNA设计法则并结合计算机辅助设计软件获得抑制人体血管中内皮细胞生长因子受体2 （VEGFR2）基因表达的几种具有不同核苷酸序列的siRNA双链，并通过实验筛选一条高效沉默VEGFR2表达的siRNA双链，所述siRNA靶基因、正义链和反义链中含有的核苷酸序列分别如下：
靶基因：GGTAAAGATTGATGAAGAA；
正义链：5'-GGUAAAGAUUGAUGAAGAAdn-3'；
反义链：3'-ndCCAUUUCUAACUACUUCUU-5'；
正义链的5'端之后的19个核苷酸序列与反义链的5'端之前的19个核苷酸序列互补。
其中，n为A、G、C、U、T、dA、dC、dG、dT中的一种, d为A、G、U、T、dA、dG、dT中的一种。这19个核苷酸序列的排列顺序，使得其沉默人源基因VEGFR2的表达效果比已知的其它核苷酸序列的siRNA靶基因效果更低，抑制作用明显，尤其采用的核苷酸d指代的a或g或t/u，而非与人源基因VEGFR2较亲善或抑制不明显的胞嘧啶c，对翻译多肽链以及合成蛋白质的过程抑制调节更有效。
在此基础上，经过多种试验和分析，优选dn为两个游离且连续的脱氧核苷酸dTdT(dT: 胸腺嘧啶脱氧核苷酸)，这样的siRNA沉默人源基因VEGFR2的表达效果，在已知的实验中抑制作用最显著。此时，
正义链：5'-GGUAAAGAUUGAUGAAGAAdTdT-3'；
反义链：3'-dTdTCCAUUUCUAACUACUUCUU-5'。
由于肿瘤特有的微环境刺激，使人体肿瘤中VEGFR2的表达水平较正常组织中明显增加。因此，通过阻断VEGF/VEGFR2信号通路来抑制肿瘤内部新生血管的生成，是一种有效的抗肿瘤方案。siRNA是RNAi的效应分子，能高效特异性地抑制靶基因的表达，通过本发明上述设计的抗VEGFR2基因的siRNA分子来沉默VEGFR2的表达，能够阻断VEGF／VEGFR2信号通路，尤其在治疗实体瘤中具有重要的应用价值。
本发明的另一目的：是将上述抑制VEGFR2基因表达的siRNA双链，用于设计和制备因人体人体病变组织中血管内皮细胞生长因子受体2过度表达、导致血管内皮细胞过度生长而引起的相关疾病的药物（尤其是抑制肿瘤内血管生成的抗肿瘤药物）。
所述的相关肿瘤疾病为肺癌、肝癌、食管癌、宫颈癌、结直肠癌、胰腺癌、肾癌膀胱癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、口腔上皮癌、卵巢癌、头颈癌、脑瘤、胶质细胞瘤中的任一种或多种。当然，该药物也可以用于预防或治疗其它血管增生性疾病如血管瘤、老年眼睛黄斑病变等疾病。
本发明的试验方法简介如下：
（一）siRNA的设计和合成：利用设计软件设计并分别合成了两个对照序列。
其中有一个序列（编号：siRNA1）如下：
靶序列：GGTAAAGATTGATGAAGAATT (NM_002253.2: 3626-3646)
正义链：5'-GGUAAAGAUUGAUGAAGAAdTdT- 3'
反义链：3'-dTdT CCAUUUCUAACUACUUCUU-5'
另一个对比序列（编号：siRNA2）如下：
靶序列：GCTGACATGTACGGTCTAT (NM_002253.2: 1628-1646)
正义链：5'-GCUGACAUGUACGGUCUAUdTdT- 3’
反义链：3'-dTdT CGACUGUACAUGCCAGAUA- 5'
（二）采用RT-qPCR检测siRNA1和siRNA2在HUVECs（人脐静脉内皮细胞）中对VEGFR2基因的沉默效率：
1. 将GAPDH（甘油醛-3-磷酸脱氢酶）基因作为参照基因，其合成的序列（编号为control siRNA）如下：
靶序列：AACGGATTTGGTCGTATTGG
正义链：5’- GATCTCGCTCCTGGAAGATG -3’
反义链：3’- AACGGATTTGGTCGTATTGG -5’
2. 将siRNA1、siRNA2、GAPDH细胞用高糖DMEM培养基稀释传代，培养基含5-15％牛血清，分别制备lipo2000/siRNA1组、lipo2000/siRNA2组、lipo2000/control siRNA组。另外，再采用无血清培养基给药，改组为空白对照组（Untreated）。将它们分别经过转染实验，得到如图1所示的四组样本的mRNA表达水平分析图。
3. 荧光定量RT-PCR检测VEGFR2和GAPDH基因标本，采用蛋白质印迹法，得到如图2所示的转染siRNA后细胞中蛋白的表达效果。
（三）接着，采用Western-blot法检测VEGFR2蛋白的表达，将它们分别经过细胞总RNA的提取、逆转录合成cDNA，进行PCR检测沉默效率。采用one-way ANOVA方法比较转染各组细胞VEGFR2的mRNA和蛋白表达水平是否有显著差异，得到如图3所示的蛋白的表达水平分析图。
（四）实验结果分析：
实验所得的数据绘制成3幅附图，附图显示：四种不同的标本的mRNA和蛋白表达水平是否有显著差异，lipo2000/siRNA1组、lipo2000/siRNA2组相比lipo2000/control siRNA组（用GAPDH制备的组）和空白对照组（Untreated），表达水平明显降低；而且，lipo2000/siRNA1组比lipo2000/siRNA2组降低更多，即lipo2000/siRNA1沉默表达的效果最为显著。
有益效果：
本发明的siRNA双链能够高效抑制人源基因VEGFR2的表达，从而抑制人体病变组织中血管的生成或生长，阻止多种肿瘤等病变组织的生长，能够预防和治疗多种癌症。本发明设计合成的抗人VEGFR2表达的siRNA分子，研究了未经化学修饰的sVEGFR2基因的沉默效果，为后续体内应用不同的siRNA分子，所需要的稳定性和靶向性修饰提供了理论依据。另外，其它疾病如由于眼睛脉络膜内血管增生而至的老年黄斑病变，利用沉默VEGF2基因的siRNA分子，具有良好的治疗效果。
附图说明
图1是采用RT-qPCR检测中转染siRNA后,人脐静脉内皮细胞株（HUVECs）中VEGFR2的 mRNA表达水平分析图。
图2 是采用蛋白质印迹法（western blotting）分析转染siRNA后细胞中VEGFR2蛋白的表达效果图。
其中含有：lipo2000/siRNA1组；lipo2000/siRNA2组；lipo2000/control siRNA组；空白对照组。
图3是图2所述的蛋白表达水平分析图。
具体实施方式
实施例1：
如图1、3所示，四组或者三组对照样本显示的沉默人血管内皮细胞生长因子受体2的表达水平差异表明，本发明所述的siRNA序列的沉默效果最佳。尤其是：
靶基因为GGTAAAGATTGATGAAGAA；正义链为5'-GGUAAAGAUUGAUGAAGAAdTdT-3'；
反义链为3'-dTdTCCAUUUCUAACUACUUCUU-5'；此时，沉默人血管内皮细胞生长因子受体2表达的siRNA序列表达更大的抑制效果，可以用于设计和制备抑制人体肿瘤中血管内皮细胞生长的抗肿瘤药物。
如图2所示的蛋白质印迹，进一步验证了本发明的样本在人血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR2）中的印迹很淡，抑制肿瘤内部新生血管生成的效果很明显优于针对GAPDH的效果。
SEQUENCE LISTING
<110> 武汉泽智生物医药有限公司
<120> 沉默内皮细胞生长因子受体2表达的siRNA及其用途
<130> 14
<150> 2016106513486
<151> 2016-08-11
<160> 14
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 1
ggtaaagatt gatgaagaa 19
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<221> misc_feature
<222> (21)..(21)
<223> n is a, c, g, t or u
<400> 2
gguaaagauu gaugaagaad n 21
<210> 3
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1)
<223> n is a, c, g, or u
<400> 3
ndccauuucu aacuacuucu u 21
<210> 4
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 4
gguaaagauu gaugaagaad tdt 23
<210> 5
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 5
dtdtccauuu cuaacuacuu cuu 23
<210> 6
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 6
ggtaaagatt gatgaagaat t 21
<210> 7
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 7
gguaaagauu gaugaagaad tdt 23
<210> 8
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 8
dtdtccauuu cuaacuacuu cuu 23
<210> 9
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 9
gctgacatgt acggtctat 19
<210> 10
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 10
gcugacaugu acggucuaud tdt 23
<210> 11
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 11
dtdtcgacug uacaugccag aua 23
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 12
aacggatttg gtcgtattgg 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 13
gatctcgctc ctggaagatg 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列
<400> 14
aacggatttg gtcgtattgg 20
Claims (4)
1.一种沉默内皮细胞生长因子受体2表达的siRNA，该内皮细胞生长因子受体2是在人体血管中，其特征在于：所述siRNA的靶基因、正义链和反义链中含有的核苷酸序列分别如下：
靶基因：GGTAAAGATTGATGAAGAA；
正义链：5'-GGUAAAGAUUGAUGAAGAAdn-3'；
反义链：3'-ndCCAUUUCUAACUACUUCUU-5'；
正义链的5'端之后的19个核苷酸序列与反义链的5'端之前的19个核苷酸序列互补；
其中，n为A、G、C、U、T、dA、dC、dG、dT中的一种，d为A、G、U、T、dA、dG、dT中的一种。
2.如权利要求1所述的沉默内皮细胞生长因子受体2表达的siRNA，其特征在于：dn为两个游离且连续的脱氧核苷酸dTdT。
3.一种如权利要求1和2所述的沉默内皮细胞生长因子受体2表达的siRNA的用途，其特征在于：用于设计或制备抑制人体病变组织中血管内皮细胞生长的药物。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于：用于设计和制备抑制人体肿瘤中血管内皮细胞生长的抗肿瘤药物。
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-
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|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
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