CN107118084A - 一种两步法合成1,3‑双取代基‑2‑丙醇的方法 - Google Patents

一种两步法合成1,3‑双取代基‑2‑丙醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种两步法合成1,3‑双取代基‑2‑丙醇的方法，第一步，在催化剂存在下，脂肪醇ROH和环氧氯丙烷反应生成1‑氯甲基‑3‑烷氧基‑2‑丙醇，第二步，再在催化剂‚存在下，脂肪醇ROH和1‑氯甲基‑3‑烷氧基‑2‑丙醇反应生成1,3‑双取代基‑2‑丙醇。由本发明合成方法得到的1，3‑双取代基‑2‑丙醇，纯度高达98%以上，收率达85%以上，产品选择性高，适合企业大规模工业化生产。

Description

一种两步法合成1,3-双取代基-2-丙醇的方法
技术领域
本发明属于医药中间体化学合成领域，涉及一种合成1,3-双取代基-2-丙醇的方法。
技术背景
1,3-双取代基-2-丙醇是一类重要的医药中间体，是合成抗艾滋病毒、疱疹病毒、人巨细胞病毒等多种开环核苷类抗病毒药物的主要原料之一，同时它的氧化物1,3-双取代基-2-丙酮是合成具有抗癌活性的手性药物Jaspine B的主要原料。
目前，1,3-双取代基-2-丙醇主要合成方法是以环氧氯丙烷与各种醇类为原料，在KOH的催化下，反应制备1,3-双取代基-2-丙醇，但该方法对于产品的选择性比较低，产品回收率仅为50％左右，且产品纯度低于90％，无法满足其作为医药中间体的要求，需进行二次乃至多次纯化，无形之中增加了企业的生产成本，因此，寻找一种操作简单、产品纯度高且收率高的1,3-双取代基-2-丙醇的合成方法，是本领域研究人员急需解决的技术问题。
发明内容
本发明提供一种两步法合成1,3-双取代基-2-丙醇的方法，第一步，在催化剂①存在下，脂肪醇ROH和环氧氯丙烷反应生成1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇，第二步，再在催化剂②存在下，脂肪醇ROH和1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇反应生成1,3-双取代基-2-丙醇。具体技术方案如下包含以下步骤：
(1)在反应瓶中加入脂肪醇ROH和催化剂①，升温至回流温度搅拌均匀后，在回流温度下滴加环氧氯丙烷，滴加结束后，保持回流温度继续反应5-6h，加入水萃灭反应，蒸出过量的脂肪醇ROH和未反应完的环氧氯丙烷后，再减压蒸馏，收集馏分，得到1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇，其化学结构为：
(2)在反应瓶中加入脂肪醇ROH和催化剂②,升温至回流温度搅拌均匀后，在回流温度下滴加步骤(1)得到的1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇，滴加结束后，保持回流温度继续反应5-6h，滴加盐酸溶液，中和瓶内物料PH值至6-8，蒸出过量的脂肪醇，而后进行减压蒸馏，蒸出未反应完的1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇后，收集正馏分，得产品1,3-双取代基-2-丙醇，其化学结构为：
步骤(1)、步骤(2)中所述的脂肪醇ROH，其中的R为CH3-、C2H5-、C3H7-、C4H9-或CH2＝CH-CH2-。
步骤(1)得到的1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇对应为1-氯甲基-3-甲氧基-2-丙醇、1-氯甲基-3-乙氧基-2-丙醇、1-氯甲基-3-异丙氧基-2-丙醇、1-氯甲基-3-叔丁氧基-2-丙醇和1-氯甲基-3-烯丙氧基-2-丙醇。
步骤(2)得到的1,3-双取代基-2-丙醇对应为1,3-双甲氧基-2-丙醇、1,3-双乙氧基-2-丙醇、1,3-双异丙氧基-2-丙醇、1,3-双叔丁氧基-2-丙醇和1,3-双烯丙氧基-2-丙醇。
步骤(1)中的催化剂1为三氟化硼乙醚络合物，其用量为环氧氯丙烷质量的1.3％～1.5％。
步骤(1)中的脂肪醇与环氧氯丙烷的质量比为1～1.5：1。
步骤(2)中的催化剂②为NaOH，其用量为1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇质量的10％～16％。
步骤(2)中的脂肪醇与1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇的质量比为1～2:1。
步骤(1)、步骤(2)中所述的减压蒸馏为-0.1MPa真空度下的蒸馏。
步骤(2)滴加盐酸中和瓶内物料PH值至6-8,在此PH值下均可，正常生产中一般控制在7。
本发明采用两步法合成得到的1，3-双取代基-2-丙醇，经气相色谱仪测定，其纯度高达98％以上，回收率达85％以上，无需大量的后处理工作，简单、易控制，工艺技术简单，反应时间短，且产品选择性高，远远满足其作为医药中间体的要求，适合企业大规模工业化生产。
具体实施方法
下面通过具体实施例对本发明作进一步说明。以下实施例1-5中的步骤(1)、步骤(2)所述的反应温度均为回流温度。
实施例1
(1)在反应瓶中加入100g脂肪醇ROH(R为CH3-)和1.3g三氟化硼乙醚络合物(BF3·Et2O，下同)，升温并搅拌均匀，在回流温度下，滴加环氧氯丙烷100g，滴完后，在回流温度下反应5-6小时，加入少量水萃灭反应，蒸出过量的脂肪醇和少量未反应完的环氧氯丙烷后，在-0.1MPa真空度下继续减压蒸馏，收集馏分，得到1-氯甲基-3-甲氧基-2-丙醇，经气相色谱仪测定，转化率为90％，纯度为98％。(2)在反应瓶中加入100g脂肪醇ROH(R为CH3-)，催化剂NaOH15g(固体，下同)，升温并搅拌均匀，在回流温度下反应1h后，滴加1-氯甲基-3-甲氧基-2-丙醇100g，滴完后，在回流温度下反应5-6小时，滴加稀盐酸(15％浓度，下同)中和瓶内物料PH值至7，蒸出过量的脂肪醇，而后在真空度-0.1MPa下进行减压蒸馏，蒸出未反应完的1-氯甲基-3-甲氧基-2-丙醇后，收集正馏分，得到产品1，3-双甲氧基-2-丙醇无色液体，经气相色谱仪测定，转化率85％，产品纯度98％。
实施例2
(1)在反应瓶中加入100g脂肪醇ROH(R为C2H5-)和1.5g三氟化硼乙醚络合物，升温并搅拌均匀，在回流温度下，滴加环氧氯丙烷100g，滴完后，在回流温度下反应5-6小时，加入少量水萃灭反应，蒸出过量的脂肪醇和少量未反应完的环氧氯丙烷后，在-0.1MPa真空度下继续减压蒸馏，收集馏分，得到1-氯甲基-3-乙氧基-2-丙醇，经气相色谱仪测定，转化率为87％，产品纯度为98％。
(2)在反应瓶中加入120g脂肪醇ROH(R为C2H5-)，催化剂NaOH16g，升温并搅拌均匀，在回流温度下反应1h左右，滴加1-氯甲基-3-甲氧基-2-丙醇100g，滴完后，在回流温度下反应5-6小时，滴加15％稀盐酸中和瓶内物料PH值至7，蒸出过量的脂肪醇，而后在真空度-0.1MPa下进行减压蒸馏，蒸出未反应完的1-氯甲基-3-甲氧基-2-丙醇后，收集正馏分，得到1，3-双乙氧基-2-丙醇，经气相色谱仪测定，转化率88％，产品纯度≥98％。
实施例3
(1)在反应瓶中加入120g脂肪醇ROH(R为C3H5-)和1.8g三氟化硼乙醚络合物，升温并搅拌均匀，在回流温度下，滴加环氧氯丙烷100g，滴完后，在回流温度下反应5-6小时，加入少量水萃灭反应，蒸出过量的脂肪醇和少量未反应完的环氧氯丙烷后，在-0.1MPa真空度下继续减压蒸馏，收集馏分，得到1-氯甲基-3-异丙氧基-2-丙醇，经气相色谱仪测定，转化率85％，产品纯度≥98％。
(2)在反应瓶中加入130g脂肪醇ROH(R为C3H5-)，催化剂NaOH20g，升温并搅拌均匀，在回流温度下反应1h左右，滴加1-氯甲基-3-甲氧基-2-丙醇100g，滴完后，在回流温度下反应5-6小时，滴加15％稀盐酸中和瓶内物料PH值至7，蒸出过量的脂肪醇，而后在真空度-0.1MPa下进行减压蒸馏，蒸出未反应完的1-氯甲基-3-甲氧基-2-丙醇后，收集正馏分，得到1，3-双异丙氧基-2-丙醇，经气相色谱仪测定，转化率85％，产品纯度≥98％。
实施例4
(1)在反应瓶中加入150g脂肪醇ROH(R为C4H9-)和2.0g三氟化硼乙醚络合物，升温并搅拌均匀，在回流温度下，滴加环氧氯丙烷100g，滴完后，在回流温度下反应5-6小时，加入少量水萃灭反应，蒸出过量的脂肪醇和少量未反应完的环氧氯丙烷后，在-0.1MPa真空度下继续减压蒸馏，收集馏分，得到1-氯甲基-3-叔丁氧基-2-丙醇，经气相色谱仪测定，转化率85％，产品纯度≥98％。
(2)在反应瓶中加入200g脂肪醇ROH(R为C4H9-)，催化剂NaOH25g，升温并搅拌均匀，在回流温度下反应1h左右，滴加1-氯甲基-3-甲氧基-2-丙醇100g，滴完后，在回流温度下反应5-6小时，滴加15％稀盐酸中和瓶内物料PH值至7，蒸出过量的脂肪醇，而后在真空度-0.1MPa下进行减压蒸馏，蒸出未反应完的1-氯甲基-3-甲氧基-2-丙醇后，收集正馏分，得到产品1，3-双叔丁氧基-2-丙醇，经气相色谱仪测定，转化率83％，产品纯度≥98％。
实施例5
(1)在反应瓶中加入120g脂肪醇ROH(R为C3H5-)和1.6g三氟化硼乙醚络合物，升温并搅拌均匀，在回流温度下，滴加环氧氯丙烷100g，滴完后，在回流温度下反应5-6小时，加入少量水萃灭反应，蒸出过量的脂肪醇和少量未反应完的环氧氯丙烷后，在-0.1MPa真空度下继续减压蒸馏，收集馏分，得到1-氯甲基-3-烯丙氧基-2-丙醇，经气相色谱仪测定，转化率89％，产品纯度≥98％
(2)在反应瓶中加入180g脂肪醇ROH(R为C3H5-)，催化剂NaOH30g，升温并搅拌均匀，在回流温度下反应1h左右，滴加1-氯甲基-3-甲氧基-2-丙醇100g，滴完后，在回流温度下反应5-6小时，滴加15％稀盐酸中和瓶内物料PH值至7，蒸出过量的脂肪醇，而后在真空度-0.1MPa下进行减压蒸馏，蒸出未反应完的1-氯甲基-3-甲氧基-2-丙醇后，收集正馏分，得到产品1，3-双烯丙氧基-2-丙醇，经气相色谱仪测定，转化率89％，产品纯度≥98％。

Claims (10)

1.一种两步法合成1,3-双取代基-2-丙醇的方法，其特征在于：第一步，在催化剂存在下，脂肪醇ROH和环氧氯丙烷反应生成1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇，第二步，再在催化剂‚存在下，脂肪醇ROH和1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇反应生成1,3-双取代基-2-丙醇。
2.根据权利要求1所述的一种两步法合成1,3-双取代基-2-丙醇的方法，其特征在于包含以下步骤：
（1）在反应瓶中加入脂肪醇ROH和催化剂，升温并搅拌均匀后，在回流温度下滴加环氧氯丙烷，滴加结束后，保持回流温度继续反应5-6h，加入水萃灭反应，蒸出过量的脂肪醇ROH和未反应完的环氧氯丙烷后，再减压蒸馏，收集馏分，得到1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇；
（2）在反应瓶中加入脂肪醇ROH和催化剂‚, 升温并搅拌均匀后，在回流温度下滴加步骤（1）得到的1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇，滴加结束后，保持回流温度继续反应5-6h，滴加HCL溶液，中和瓶内物料PH值至6-8，蒸出过量的脂肪醇，而后进行减压蒸馏，蒸出未反应完的1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇后，收集正馏分，得产品1,3-双取代基-2-丙醇。
3.根据权利要求1或2 所述的一种两步法合成1,3-双取代基-2-丙醇的方法，其特征在于：步骤（1）、步骤（2）中所述的脂肪醇ROH，其中的R为CH3-、C2H5-、C3H7-、C4H9-或CH2=CH-CH2-。
4.根据权利要求3所述的一种两步法合成1,3-双取代基-2-丙醇的方法，其特征在于：步骤（1）得到的1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇对应为1-氯甲基-3-甲氧基-2-丙醇、1-氯甲基-3-乙氧基-2-丙醇、1-氯甲基-3-异丙氧基-2-丙醇、1-氯甲基-3-叔丁氧基-2-丙醇或1-氯甲基-3-烯丙氧基-2-丙醇。
5.根据权利要求3所述的一种两步法合成1,3-双取代基-2-丙醇的方法，其特征在于：步骤（2）得到的1,3-双取代基-2-丙醇对应为1,3-双甲氧基-2-丙醇、1,3-双乙氧基-2-丙醇、1,3-双异丙氧基-2-丙醇、1,3-双叔丁氧基-2-丙醇和1,3-双烯丙氧基-2-丙醇。
6.根据权利要求1或2所述的一种两步法合成1,3-双取代基-2-丙醇的方法，其特征在于：步骤（1）中的催化剂为三氟化硼乙醚络合物，其用量为环氧氯丙烷质量的1.3%~1.5%。
7.根据权利要求1或2所述的一种两步法合成1,3-双取代基-2-丙醇的方法，其特征在于：步骤（1）中的脂肪醇与环氧氯丙烷的质量比为1~1.5：1。
8.根据权利要求1或2所述的一种两步法合成1,3-双取代基-2-丙醇的方法，其特征在于：步骤（2）中的催化剂‚为NaOH，其用量为1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇质量的10%~16%。
9.根据权利要求1或2所述的一种两步法合成1,3-双取代基-2-丙醇的方法，其特征在于：步骤（2）中的脂肪醇与1-氯甲基-3-烷氧基-2-丙醇的质量比为1~2:1。
10.根据权利要求1或2所述的一种两步法合成1,3-双取代基-2-丙醇的方法，其特征在于：步骤（1）、步骤（2）中所述的减压蒸馏为-0.1MPa真空度下的蒸馏。
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