CN107115557A - 一种医用止血防粘连材料的制备方法 - Google Patents

一种医用止血防粘连材料的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种医用止血防粘连材料的制备方法，包括如下步骤：将透明质酸或其盐粉末溶于纯化水中得到透明质酸或其盐凝胶，然后依次经过酸交联、冷冻解冻、除酸和水洗的步骤，得到酸交联的透明质酸或其盐凝胶，然后将该酸交联的透明质酸或其盐凝胶与未交联溶胀的透明质酸或其盐充分搅拌混匀，低温冷冻干燥，得到固体材料。本发明制备的医用止血防粘连材料在提高其吸液性能、粘附能力和抗酶解能力的同时，能够在规模化生产过程耐受辐照灭菌，使得产品性能稳定，实现产品的工业化；另外通过对除酸工艺的改进可缩短3倍左右时间，减少工艺周期，降低成本。

Description

一种医用止血防粘连材料的制备方法
技术领域
本发明属于生物材料领域，具体涉及一种具有止血、防粘连的医用止血防粘连材料的制备方法。
背景技术
透明质酸又名玻璃酸，是一种酸性粘多糖，是β-D-N-乙酰葡糖胺和β-D-葡糖醛酸互相连接而成的直链高分子多糖。透明质酸除了分布在动物的皮肤、关节液、脐带和眼球玻璃体外，它还包括A型、C型链球菌属(Strepto-coceus)在内的某些细菌的荚膜成分。透明质酸在人体内有着重要的作用，例如润滑关节、调节血管壁的通透性、调节蛋白质，水电解质扩散及运转，促进创伤愈合，保湿等等。
市面上主要采用化学交联的方式来增强它的抗降解能力。常见的化学交联剂主要有戊二醛、甲醛、1,4-丁二醇二环氧甘油醚、二乙烯基砜等等。在专利号为CN103877606A中，一小分子京尼平和戊二醛作为交联剂制作材料。专利号为CN1774450A主要介绍了采用1,4-丁二醇二环氧甘油醚作为交联剂制作材料。专利号为CN101107270A主要介绍了一种由二乙烯基砜交联的透明质酸或其盐的均质水凝胶的方法。虽然通过添加化学交联剂使得透明质酸交联程度得到提高，增强了它的稳定性和抗降解能力，但是这种方法往往会造成交联剂的残留，存在一定的生物毒性。
目前也有通过物理交联，如光交联制备透明质酸材料的方法，这种方法制作出来的材料质地硬，吸液性差，不适合用于吸附止血。
酸交联法在专利CN103254447A、CN1267308A都有介绍，在pH＝1.5时，制备的材料样品拥有良好的吸水性和粘附性。但是酸交联制作出来的样品虽然抗酶解性能提高，但孔径稀疏，密度较低，不耐辐射灭菌，受低剂量辐射后容易降解，另外为保证产品的防粘连性能，阻隔物需在创面持续作用14天以上，最终的降解产物安全无毒。产品进行冷冻干燥之前，必须要将改性所用的酸去除，传统的方法是将样品装进透析袋内再放入生理盐水或者磷酸缓冲液中进行浸泡、洗涤，该方法耗时长，增加了工艺成本。
发明内容
发明目的：为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种医用止血防粘连材料的制备方法，一是在提高止血材料吸水性能、粘附能力和抗酶解能力的同时，能够在规模化生产过程耐受辐照灭菌，使得产品性能稳定，实现产品的工业化；另外通过对除酸工艺的改进可缩短3倍左右时间，减少工艺周期，降低成本。
技术方案：为实现上述技术目的，本发明提出的医用止血防粘连材料的制备方法包括如下步骤：
(1)将透明质酸或其盐粉末充分溶胀于纯化水中，配制质量浓度为1.0％～5.0％的透明质酸或其盐凝胶，将所述透明质酸或其盐凝胶加酸调节pH至1.5～2.0，低温冷冻，然后常温解冻，循环上述低温冷冻、常温解冻若干次，待冻融完成后，得到酸交联的透明质酸或其盐凝胶；
(2)另将透明质酸或其盐粉末充分溶胀于纯化水中，得到浓度为0.5％～3％的未交联透明质酸或其盐凝胶；
(3)将步骤(1)得到的酸交联的透明质酸或其盐凝胶放入耐酸碱的网筛状装置内，然后放入到含有除酸缓冲液的振荡或搅拌容器内进行除酸，待溶胶凝胶pH接近中性之后，用纯化水清洗以清除多余离子，接着用纯化水稀释所得的凝胶至终浓度为0.5％～3％的交联凝胶；
(4)将步骤(2)制备得到的未交联透明质酸或其盐凝胶与步骤(3)制备得到的交联凝胶按一定比例充分搅拌混匀，低温冷冻干燥，得到固体材料。
优选地，步骤(1)和步骤(2)中，所述的透明质酸或其盐的分子量为90万～300万道尔顿。
优选地，步骤(1)中，低温冷冻、常温解冻的条件为：在-10℃～-50℃的范围内进行冷冻48～72h，常温解冻的时间为4～24h，如此为一个循环，重复循环1～4次，多次循环可提高凝胶强度。
步骤(3)中，振荡或搅拌除酸的时间为0.5～3h，待凝胶pH范围为6.5～7.5时，用纯化水清洗2～6h以清除多余离子。
进一步优选地，所述的交联凝胶与未交联透明质酸或其盐凝胶的质量比为1/5～5/1。
优选地，所述网状装置筛孔目数为200～600目，材质为耐酸碱材质，包括但不限于不锈钢、镍丝网、尼龙材质等。
优选地，低温冷冻干燥的条件为：慢速预冻，一次升华温度低于-20℃，具体地，在0℃保持时间0.5～1.5h，达到材料共晶点时保持0.5～1h，低于共晶点以下2～3h，一次升华温度低于-20℃。
进一步地，医用止血防粘连材料可以是片状、薄膜状、块状、纤维状等形态。
我们的研究表明，酸交联凝胶吸液性能和抗酶解能力会提高，但冻干之后材料孔径稀疏，直接溶解的未交联凝胶冻干之后空隙致密，耐受性能较好。因此采用混合方法，提高吸水性能和抗酶解能力的同时，又能耐受辐照灭菌。
有益效果：与现有技术相比，本发明制备的医用止血防粘连材料在提高止血材料吸水性、粘附能力和抗酶解能力的同时，能够在规模化生产过程耐受辐照灭菌，使得产品性能稳定，实现产品的工业化；另外通过对除酸工艺的改进可将除酸时间减少3倍左右，减少工艺周期，降低成本。
具体实施方式
下面通过具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1未交联可吸收止血材料的制备
取120万分子量的透明质钠粉末2.8g加入200ml纯化水中，搅拌充分溶胀12h后，得到透明质酸钠凝胶。将所得的透明质酸钠凝胶倒入冻干盘中慢速预冻，在0℃保持时间1h，达到材料共晶点时保持0.5h，低于共晶点以下3h，得到可吸收止血材料，记为SP(0:1)。
实施例2冻融处理可吸收止血材料的制备
取120万分子量的透明质酸钠2.8g加入200ml纯化水中，搅拌充分溶胀12h后，得到透明质酸钠凝胶。将所得的凝胶放入冰箱中在-30℃的温度下，冷冻48h，再拿出在常温下解冻10h，循环3次。倒入冻干盘慢速预冻，在0℃保持时间1h，达到材料共晶点时保持1h，低于共晶点以下2h，得到可吸收止血材料SPc。
实施例3酸交联可吸收止血材料的制备
取120万分子量的透明质酸钠粉末2.8g加入200ml纯化水中，搅拌充分溶胀12h后，得到透明质酸钠凝胶。加HCl调酸至pH＝1.5，放入冰箱中在-20℃的温度下，冷冻72h，再拿出在常温下解冻10h，循环3次。将所得的透明质酸钠凝胶放入特制的镍丝网装置中，在振荡水浴锅内加入磷酸缓冲液，设置温度25～30℃，转速100r/min。振荡60～90min后，分别取5个点测其pH值在中性范围内(6.5～7.5)。将水浴锅中更换为纯水，温度设置25～30℃，转速为60r/min，振荡2h后。将水洗后的透明质酸钠凝胶倒入冻干盘，慢速预冻，在0℃保持时间1h，达到材料共晶点时保持1h，低于共晶点以下2h，在-20℃以下进行一次升华，得到可吸收止血材料SP(1:0)。
实施例4质量比为1:1的酸交联与未交联混合的可吸收止血材料的制备
取120万分子量的透明质酸钠粉末1.4g加入100ml纯化水中，搅拌充分溶胀12h后，得到100ml透明质酸钠凝胶，按照实施例3的方法经过酸交联、冷冻解冻、除酸、水洗。另取120万分子量的透明质酸钠粉末1.4g加入100ml纯化水中，搅拌充分溶胀12h后，得到100ml透明质酸钠凝胶。将交联与未交联的透明质酸钠溶胶按照质量比为1:1充分搅拌混匀，倒入冻干盘，放入冻干机慢速预冻，在0℃保持时间1h，达到材料共晶点时保持0.5h，低于共晶点以下3h，在-20℃以下进行一次升华，得到可吸收止血材料，记为SP(1:1)。
实施例5质量比为3:1的酸交联与未交联混合的可吸收止血材料的制备
取120万分子量的透明质酸钠粉末1.4g加入100ml纯化水中，搅拌充分溶胀12h后，得到100ml透明质酸钠凝胶，按照实施例3的方法经过酸交联、冷冻解冻、除酸、水洗。另取120万分子量的透明质酸钠粉末1.4g加入100ml纯化水中，搅拌充分溶胀12h后，得到100ml透明质酸钠凝胶。将交联与未交联的透明质酸钠溶胶按照质量比为3:1充分搅拌混匀，倒入冻干盘，放入冻干机，慢速预冻，在0℃保持时间1h，达到材料共晶点时保持0.5h，低于共晶点以下3h，在-20℃以下进行一次升华，得到可吸收止血材料，记为SP(3:1)。
实施例6质量比为5:1的酸交联与未交联混合的可吸收止血材料的制备
取120万分子量的透明质酸钠粉末1.4g加入100ml纯化水中，搅拌充分溶胀12h后，得到100ml透明质酸钠凝胶，按照实施例3的方法经过酸交联、冷冻解冻、除酸、水洗。另取120万分子量的透明质酸钠粉末1.4g加入100ml纯化水中，搅拌充分溶胀12h后，得到100ml透明质酸钠凝胶。将交联与未交联的透明质酸钠溶胶按照质量比为5:1充分搅拌混匀，倒入冻干盘，慢速预冻，在0℃保持时间1h，达到材料共晶点时保持0.5h，低于共晶点以下3h，在-20℃以下进行一次升华，得到可吸收止血材料，记为SP(5:1)。
实施例7质量比为1:3的酸交联与未交联混合的可吸收止血材料的制备
取120万分子量的透明质酸钠粉末1.4g加入100ml纯化水中，搅拌充分溶胀12h后，得到100ml透明质酸凝胶，按照实施例3的方法经过酸交联、冷冻解冻、除酸、水洗。另取120万分子量的透明质酸钠粉末1.4g加入100ml纯化水中，搅拌充分溶胀12h后，得到100ml透明质酸凝胶。将交联与未交联的透明质酸钠溶胶按照质量比为1:3充分搅拌混匀，倒入冻干盘，慢速预冻，在0℃保持时间1.5h，达到材料共晶点时保持0.5h，低于共晶点以下2.5h，在-20℃以下进行一次升华，得到可吸收止血材料，记为SP(1:3)。
实施例8质量比为1:5的酸交联与未交联混合的可吸收止血材料的制备
取120万分子量的透明质酸钠粉末1.4g加入100ml纯化水中，搅拌充分溶胀12h后，得到100ml透明质酸钠凝胶，按照实施例3的方法经过酸交联、冷冻解冻、除酸、水洗。另取120万分子量的透明质酸钠粉末1.4g加入100ml纯化水中，搅拌充分溶胀12h后，得到100ml透明质酸钠凝胶。将交联与未交联的透明质酸钠溶胶按照质量比为1:5充分搅拌混匀，倒入冻干盘，慢速预冻，在0℃保持时间1.5h，达到材料共晶点时保持0.5h，低于共晶点以下2.5h，得到可吸收止血材料，记为SP(1:5)。
将实施例1～8进行辐照灭菌，并与灭菌前的样品进行性能测定比较。
性能测定：
1、耐辐射灭菌相关指标测定：
将实施例1～实施例8制备得到的一系列透明质酸材料SP(0:1)、SPc、SP(1:0)、SP(1:1)、SP(3:1)、SP(5:1)、SP(1:3)、SP(1:5)分别用铝箔袋包装，经过钴60辐照灭菌，辐照剂量15～18kGY。
抗酶解性能检测：
经过酶解的材料样品(透明质酸酶浓度为15U/ml)，经相同截留分子量(低分子量)超滤处理后进行检测。透明质酸钠水解后产生葡萄糖醛酸，与咔唑试剂作用产生紫红色，颜色的深浅与葡萄糖醛酸的含量成正比。吸取葡萄糖醛酸标准试液(每毫升含葡萄糖醛酸50ug)和样品试液1ml(每毫升含透明质酸钠约50ug)，用酸式滴定管向其中加入0.025mol/L的四硼酸钠硫酸5ml，摇匀，沸水浴15min，取出，冰水浴冷却。再加入咔唑乙醇溶液0.2ml，摇匀，沸水浴15min，取出，冷却至室温。用分光光度计测定530nm处各样品的吸光度，通过标准曲线计算葡萄糖醛酸的含量。
灭菌前
表1
灭菌后
表2
(2)实施例灭菌前后吸液性能比较:
样品的无膨胀吸收量反映其吸受液体性能。取0.5g样品(约1/4大小)置于培养皿内称重记录，将样品本身重量40倍的试液A(氯化钠和无水氯化钙试剂)缓缓滴在样品上，放入37±1℃的培养箱中，30min后取出，除去多余的水分，称重，平行测定3次，结果取平均值。通过计算样品吸液后与吸液前重量之差，与吸液前材料重量的比值得到无膨胀吸收量。将所得的样品均进行上述测试结果如表3所示：
表3
样品 灭菌前无膨胀吸收量 灭菌后无膨胀吸收量
SP(0:1) 9.70 6.20
SPc 9.56 6.13
SP(1:0) 25.72 5.21
SP(1:1) 18.58 12.41
SP(3:1) 19.62 10.30
SP(5:1) 22.33 7.98
SP(1:3) 16.96 9.73
SP(1:5) 14.16 9.05
2、小鼠肝脏止血性能比较
在小白鼠肝脏切除部分肝叶形成10mm×10mm的出血创面，将辐照灭菌后样品2cm×2cm大小的样品覆盖在出血面，开始计时，样品覆盖后需轻压10s，伤口停止出血的时间为止血时间。每种止血材料平行做3例，计算其平均止血时间。结果如表4所示：
表4
以上实施例中我们可以发现优选SP(1:3)～SP(3:1)的样品在能够耐受一定剂量的辐射的同时止血性能良好。
3、材料对创面粘附力对比：
实验动物选用家免8只,体重1～1.5kg，1％戊巴比妥钠30mg/kg耳静脉麻醉，双侧背部脱毛，滚轴式取皮刀取中厚皮片0.3mm，面积宽56cm，长11～12cm，创面呈均匀点状渗血。将止血材料(1cm2)贴敷于渗血创面，用血压计袖带加压3±0.2kPa,30s后将止血材料匀速垂直向上牵引，使用电子拉力试验机，牵引速度100mm/min进行创面粘附力测定，每个实施例平行做3例，计算其平均粘附力。结果如表5所示：
表5

Claims (9)

1.一种医用止血防粘连材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将透明质酸或其盐粉末充分溶胀于纯化水中，配制质量浓度为1.0％～5.0％的透明质酸或其盐凝胶，将所述透明质酸或其盐凝胶加酸调节pH至1.5-2.0，低温冷冻，然后常温解冻，循环上述低温冷冻、常温解冻若干次，待冻融完成后，得到酸交联的透明质酸或其盐凝胶；
(2)另将透明质酸或其盐粉末充分溶胀于纯化水中，得到浓度为0.5％～3％的未交联透明质酸或其盐凝胶；
(3)将步骤(1)得到的酸交联的透明质酸或其盐凝胶放入耐酸碱的网筛状装置内，然后放入到含有除酸缓冲液的振荡或搅拌容器内进行除酸，待溶胶凝胶pH接近中性之后，用纯化水清洗以清除多余离子，接着用纯化水稀释所得的凝胶至终浓度为0.5％～3％的交联凝胶；
(4)将步骤(2)制备得到的未交联透明质酸或其盐凝胶与步骤(3)制备得到的交联凝胶按一定比例充分搅拌混匀，低温冷冻干燥，得到固体材料。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)和步骤(2)中，所述的透明质酸或其盐的分子量为90万～300万道尔顿。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，低温冷冻、常温解冻的条件为：在-10℃～-50℃的范围内进行冷冻48～72h，常温解冻的时间为4～24h，如此为一个循环，重复循环1～4次。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，振荡除酸的时间为0.5～3h，待凝胶pH范围为6.5～7.5时，用纯化水清洗2～6h以清除多余离子。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的交联凝胶与未交联透明质酸或其盐凝胶的质量比为1/5～5/1。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在碍于，步骤(3)中，网状装置筛孔目数为200～600目，材质为耐酸碱材质。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，低温冷冻干燥的条件为：慢速预冻，一次升华温度低于-20℃。
8.根据权利要求1～6任一项所述的方法制备得到的医用止血防粘连材料。
9.根据权利要求1～6所述的方法制备得到的医用止血防粘连材料可以是片状、薄膜状、块状或纤维状。
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