CN100384485C - 处理慢性创伤的微生物纤维素创伤敷料 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包括微生物所衍生的纤维素创伤敷料，其用于治疗特殊类型的慢性创伤，包括压迫疮，静脉和糖尿病溃疡。这种创伤敷料有提供液体到干燥的基质的能力，同样有吸收创伤的分泌液的能力。
Description
相关申请
本申请是2002年4月26日提出的序号No.10/132,171申请的部分延续。在此将这个申请的公开引入作为参考。
技术领域
本发明涉及一种包括微生物所衍生的纤维素的创伤敷料，其用于特种类型慢性创伤包括压迫疮，静脉和糖尿病溃疡的治疗。
背景技术
有各式各样的原料用于制作创伤敷料，这些敷料用于处理大量的外科和非外科的损伤，例如烧伤和擦伤。敷料的范围从简单的纱布型敷料到动物所衍生的蛋白质型敷料，例如胶原质敷料，特殊敷料的组成取决于被处理的创伤的类型。这些敷料在某种类型的应用中各自具有优势。例如，纱布型的敷料足以处理简单的擦伤和外科的切口，而且非常经济。
另一方面，就慢性创伤来说，发现基于聚合物的敷料更有效。根据定义，慢性创伤是未能进行正常的恢复过程和具有诸如糖尿病，静脉疾病或削弱的循环系统等潜在问题的典型表现的创伤(Lazarus，G.S.等人Definitions andGuidelines for Assessment of Wounds and Evaluation of Healing，Arch.Dermatology，vol.130，489-493页，1994)。因此，根据潜在问题，慢性创伤可以概括分类为压迫疮(褥疮)，静脉和糖尿病溃疡。由于这种原因，各种不同类型的创伤治疗处理方法和原料用于解决潜在的问题和促进创伤的愈合。具有维持润湿的创伤环境能力的先进的聚合材料，在处理这些难以治愈的慢性创伤方面已经显示出比纱布更加有效。
在基于聚合物的敷料的文章中，各种类型的聚合的材料已经用在皮肤病症的治疗中。通常，可以将它们划分成两大类，即合成的及衍生自天然的聚合材料。
合成材料包括聚氨基甲酸酯，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚环氧乙烷(PEO)，聚乙烯醇(PVA)，和聚丙烯腈(PAN)。这些材料可以与其他合成的或天然的聚合物结合使用，以制作具有特殊性能的创伤敷料，例如保持水分和高度的液体吸收作用。在纱布型的敷料中通常没有这些性能，通过使慢性创伤免于感染并且在创伤中维持一定湿度以促进愈合。Huang在U.S.专利6,238,691中公开了三维交联的聚氨基甲酸酯水凝胶创伤敷料，它是吸收性的，依照创伤大小的轮廓并且维持创伤处于润湿的状态以促进愈合。
Meyer-Ingold等人在U.S.专利6,156,334中公开了创伤覆盖物，用其除去干扰因素，例如在慢性创伤的创伤流质中的抗原，自由基，离子，蛋白质，肽，类脂化合物和游离脂肪酸。这些创伤覆盖物是用“捕捉分子”，例如抗体，螯合剂，酶抑制剂，酶，拟态酶，肽和其他蛋白质进行化学改性的，是聚氨基甲酸酯或植物所衍生的纤维素。
同样，衍生自天然的聚合物或生物聚合物，例如胶原质和藻朊酸盐，也已经用作开发所需要的聚合物特性的创伤敷料，例如藻朊酸盐的高吸收能力或胶原质的生物相容性质。依据创伤的类型和它所产生的分泌液的数量，每种敷料都具有相关的特殊优点。然而，这些敷料也具有缺点，这些缺点包括更高的成本，创伤粘着，有限的分泌液吸收作用和在创伤处上的残余沉积物。
水状胶体敷料可以吸收创伤分泌液并且提供润湿的创伤愈合环境，但是也在创伤处有所不需要的残余沉积物。另外，与此处所描述的微生物所衍生的纤维素敷料不同，水状胶体敷料缺乏为有限分泌液干燥慢性创伤所需要的潮湿环境。同样，已经知道水状胶体粘附创伤层并且能导致在将其除去时的再一次损伤。水状胶体在创伤层中有分解的趋势可能防碍创伤愈合过程。
作为替代的材料，微生物所衍生的纤维素具有有效促进创伤愈合的内在的特性，而没有那些目前通用的创伤敷料所具有的缺点。在这方面，微生物所衍生的纤维素具有下列将其与植物所衍生的纤维素相区别的物理性质，例如极度的亲水性和独特的能提供其潮湿处理能力的多层三维薄片状结构。正如在U.S专利4,942,128描述的，微生物的纤维素是非常吸水的，其持水含量范围是它本身重量的60至700倍。微生物的纤维素同样表明其优良的湿润强度和压力下不破裂。最后，因为它的多层的薄片状结构，可以将微生物的纤维素加工生产为具有新颖的液体处理能力的薄膜。根据与制造的薄膜相接触的创伤的表面，通过调节纤维素与液体的比例，所加工的微生物纤维素具有提供液体或吸收液体的能力。
因为微生物纤维素的优异特性，先前人们已经研究了其在医药工业中的应用。例如，在U.S.专利Nos.4,588,400，4,655,758和4,788,146中Ring等人公开了在装填液体的药垫中使用微生物所衍生的纤维素的可能性。Ring等人的专利集中在静态法生产的装填各种液体和药物的微生物纤维素垫。详述了能包含在微生物纤维素垫中的各种类型的液体以及生产原始的纤维素材料的制造和清洗方法。在这些专利中也描述了制造各种垫的详细方法的例子，其中的方法包括一系列挤压和浸湿的步骤，以调节其物理性能，主要涉及液体与纤维素比例以生产所需要产品。作为一个例子，这些专利说明一个高度含水的垫(液体与纤维素的比率是80比1)，它能提供冷却的能力，这对于灼伤的应用是理想的。特别地，‘146号专利描述了使用这种装填液体的垫用作溃疡的湿敷料，能长时期为创伤提供水分。同一份‘146号专利也提及在例子中所描述的湿敷料，当敷料处于小于饱和的条件下，还另外具有从创伤处吸收大量液体的能力。然而，Ring等人的创伤敷料未提及既能用于慢性创伤的水分来源，同时又有吸收液体的双重能力的单一敷料。Ring等人的专利也未能描述有效的液体与纤维素的比例以及生产具有双重的液体传送能力的创伤敷料。
Farah等人的U.S.专利No.4,912,049公开了使用静态生产的脱水微生物纤维素作为人造皮肤移植，分离隔膜或人造革。‘049号专利叙述Acetobacterxylinum，当它被拉伸时脱水形成的纤维薄膜的使用。尽管‘049专利描述了他们的发明作为治疗创伤或伤害的人造皮肤的潜在用途，但是并没有提出这些材料能被用于慢性创伤。此外，Farah的干燥的薄膜没有提供水分的能力，并且其吸收能力很小。
最后，Wan等人的U.S.专利No.5,846,213公开了在搅拌的生物反应器中使用原材料生产微生物纤维素薄膜的方法，而不是静态的方法。‘213号专利进一步描述了使用溶解在溶剂中的这种纤维素材料，以生产用作创伤敷料的膜。因为所制得薄膜的干燥本性，膜材料缺乏任何提供水分的能力和有限的液体吸收能力。另外，如此制得的纤维素膜不具有前面所描述的只在静态培育的微生物纤维素中形成的三维多层结构。
尽管上述专利认识到微生物纤维素在医学应用中的潜在用途，但是在先的技术没能提供开发能够证明有效的创伤愈合，水分的控制能力和足够的生物适应性的创伤敷料的方法。因此，需要一种包含能治疗慢性创伤的高度生物相容的微生物纤维素创伤敷料。再有，对于最佳的创伤愈合，也特别需要具有高度提供和吸收水分能力的创伤敷料。本发明敷料的这种双向水分处理能力能够维持为治愈慢性创伤所必需的润湿的创伤环境。另外，高度水分提供能力对于处理干燥的坏死的组织和使任何创伤闭合成为可能所需要的促进自溶的清创术是特别有益的。最后，本发明的创伤敷料在通过促进肉芽形成，和允许上皮细胞移植的能力帮助自体愈合，显示出在影响创伤闭合中创伤敷料的独特能力。
因此，本发明者开发出具有新颖的吸收和提供液体处理能力的创伤敷料。这种液体处理能力是处理微生物纤维素使其为预定的目的含有适量的纤维素的最终结果。如果创伤表面是干燥的，所制得的创伤敷料能提供液体，并且发现对于干燥的坏死的组织或焦痂覆盖的干燥的慢性创伤特别有益。同样的敷料也有吸收从创伤层渗出的液体的能力。另外，与水状胶体敷料不同，本发明所描述的微生物纤维素创伤敷料不会降解并在创伤处留下残余物。从创伤处除去微生物纤维素敷料不会损害组织，因为它不粘附于创伤表面。
本发明也重视实际上能直接合成的任何形状或大小的微生物纤维素薄片。发酵工艺能生产非常薄和柔软的形式的产品，它非常坚固，能透过气体和液体。既使当经历极端的环境条件，例如高压灭菌或γ-射线杀菌，其形状仍然保持完整无缺。
发明内容
本发明的目的是提供用微生物所衍生的纤维素敷料治疗慢性创伤的方法，其中纤维素的重量为1.5％到9％。在优选实施方案中，微生物所衍生的纤维素是生物相容的和非发热的。
本发明的另一个目的是提供有效的创伤敷料，其包括为治疗慢性创伤的对最佳的创伤愈合能提供和吸收水分的微生物纤维素。
本发明的另一个目的是提供非发热的、生物相容的微生物所衍生的纤维素敷料在制备用于治疗慢性创伤的工具包中的用途，其中所述微生物所衍生的纤维素敷料按重量计算包括大约1.5％到大约9％的纤维素。
本发明的另一个目的是提供工具包，其中包括：
a)微生物所衍生的纤维素，包括大约1.5到大约9％重量的纤维素；
b)防水的包装，包括上述微生物所衍生的纤维素；和
c)将微生物所衍生的纤维素施用于慢性创伤的说明书。
在优选实施方案中，所述工具包中微生物所衍生的纤维素包括大约3％到大约7％的纤维素。在更优选的实施方案中，所述工具包中微生物所衍生的纤维素包括大约4％到大约6％的纤维素。在其它优选实施方案中，所述工具包经γ辐射灭菌或经电子束杀菌法灭菌。在另一种优选实施方案中，所述工具包中含微生物所衍生的纤维素的防水包装包括能热封的涂布铝塑胶的人字纹小袋。
由于下列详细的描述，本发明的其他的目的、特色和优势将变得明显。然而，应该理解，当表明本发明的优选实施方案时，仅仅是为了说明的目的才给出详细的描述和特殊的实施例，因为从这些详细的描述中，在本发明的精神实质和范围以内的各种改变和改正对于本领域的普通技术人员将是很显而易见的。
本发明提供用微生物所衍生的纤维素处理全部的或局部慢性创伤的方法。本发明还提供生物相容的、非发热的微生物所衍生的创伤敷料，其具有适当的纤维素与液体的比例，也具有为最佳的创伤愈合提供和吸收液体的能力。不同于水状胶体，水凝胶，藻朊酸盐，胶原质，或纱布敷料，此处描述的微生物所衍生的纤维素敷料，通过对干燥的表面提供液体或吸收从伤口分泌的过剩的液体能提供最佳的润湿的康复环境。
在敷料中，微生物所衍生的纤维素含量可以依据制备方法和创伤敷料的最终用途而变动。在本发明中，创伤敷料中微生物所衍生的纤维素的数量按重量计算大约是从1.5％到大约9％，优选的是从大约3％到大约7％，更优选的是从大约4％到大约6％。
本发明的创伤敷料可以用于提供水分。典型地，敷料创伤可以为干燥的基质提供其大约50％到大约90％重量的液体。这意味着通过使用含有液体的创伤敷料可以有效地治疗表现出干燥坏死组织的创伤。由于潜在的问题例如静脉的机能不全，大多数的慢性创伤在它们最初形成创伤表面时通常形成由死的(坏死的)组织组成的干燥表面。在特定的区域(通常在踝周围)缺乏流进的新鲜的血液引起真皮和表皮在皮下死亡并且最后形成溃疡表面。在创伤敷料垫中包含的液体可以用于干燥的，坏死的创伤以促进自溶的清创术，其是治愈慢性创伤的首要条件。可以被装填进垫中的液体材料包括，但不仅限于水，等渗盐水，丙三醇，合成聚合物，例如聚环氧乙烷和生物分子的水溶液，其包括蛋白质，血小板衍生的生长因子(PDGF)，表皮的生长因子(EGF)和酶，例如胶原酶。
本发明的创伤敷料也可以用于水分的吸收。典型地，创伤敷料能吸收自身重量的大约20％到大约200％，优选的从大约35％到140％。这意味，通过应用本发明的能从伤口吸收过剩液体的创伤敷料，可以有效地治疗有分泌液的创伤。典型地，这种静脉溃疡的慢性创伤在愈合过程中会渗出大量液体。当创伤开始形成肉芽组织添补死亡真皮组织占据的空间时，通常会出现渗出阶段。在这一阶段本发明的敷料能吸收分泌液而为上皮细胞的迁移保持润湿的表面。上皮迁移是最终伤口闭合的基本条件。因此，本发明的创伤敷料，由于它的双重的吸收和提供水分的能力而能为创伤的愈合提供最适宜的条件。
1.用于试验工艺在静态条件下生产微生物纤维素
在本发明微生物纤维素的制备中，微生物，例如Acetobacter xylinum，是在30℃，初始pH值为3-6的条件下，在含有营养液介质的生物反应器中培养的。介质以蔗糖或其他的碳水化合物为基础。优选地，有效的薄膜的生产是利用蔗糖作为碳来源，铵盐作为氮的来源，玉米浆作为营养源，与有专利权的附加微量元素配合来实现的，这些与普通技术人员所采用的原始的Schramm和Hestrin 介质(1954)不同。该专利权的附加微量元素的量如下表所示：
每升微量元素溶液的组成
EDTA Tetrasodium Salt 570毫克
FeSO4·7H2O 200毫克
ZnSO4·7H2O 10毫克
MnSO4·H2O 26毫克
H3BO3 30毫克
CoCl3·6H2O 20毫克
NiCl2·6H2O 3.2毫克
(NH4)6Mo7O14·4H2O 2.4毫克
每升介质中添加2毫升这种溶液。
选择适当的生物反应器，使其具有最小的蒸发作用和提供适当的限氧条件。依据所需要的水含量和纤维素薄膜的厚度，可以变化限氧的条件。通常，在限氧条件下，氧气的量是全部处于气液界面的气体数量的5％-21％。生物反应器由配有密封盖或有限透气盖子的塑料盒组成。依赖于所生产的纤维素薄膜的形状和大小，生物反应器的外形(立方或圆筒)尺寸可以变化。例如在先有技术的申请中，6英寸直径圆筒会生产6英寸直径的创伤敷料，其可以直接使用或按照需处理的创伤大小进行切割。通过限制发酵培养基中氧气的量，假定Acetobacter利用介质中的碳以生产更多的纤维素而不是使用它去繁殖，从而增加纤维素的总产量。
在静态的条件下，允许超过大约7-30天的周期进行发酵过程，在这一期间内在培养基内的细菌生产含有微生物的完整无缺的纤维素薄膜。根据所需要的厚度，即每单位面积对应于确定的纤维素含量，停止发酵并且将薄膜从生物反应器取出。然后，采用标准的分离技术，例如压缩或离心，在进行化学清洗和薄膜的后续加工之前除去薄膜里包含的过量介质，以生产具有纤维素与液体比率大约1∶10到大约1∶65的创伤敷料。与文献值10％相比，未加工的纤维素薄膜具有增加的糖∶纤维素产量大约35％。与按照原始的Schramm & Hestrin介质[1954，J.Gen.Micro，11：123-129]所生产纤维素薄膜相比，这些增加的产量与廉价的氮的来源配合导致未加工的纤维素薄膜生产成本减少40倍。
2.加工和去除热原法工艺
在生产纤维素薄膜以后，必须从纤维素薄膜中除去细胞以达到纯化目的。Fontana等人(1990，Appl.Biochem，Biotech，24：253-264)已经描述这些细胞是不致热的，然而，使用Limulus Amebocyte Lysate(LAL)测试工具箱，未净化的纤维素薄膜经测试对热原质是阳性的。这一结果表明此处讨论的去除细胞的化学加工是必要的，以便能够通过标准的致热性测试和作为非发热的合格的微生物的纤维素创伤敷料。
纤维素薄膜经历一系列化学洗涤步骤，将未加工的纤维素薄膜转变为达到药用等级和非发热创伤敷料的原料。典型加工是使用重量浓度为1-20％的氢氧化物溶液。优选使用浓度不低于3％的氢氧化钠，和更优选的为大约3％到大约5％以便溶解细胞。另外，本发明使用能漂白和对无热原质薄膜消毒的过氧化氢洗涤。大约0.05％到大约10％重量浓度的过氧化物可实现对薄膜的漂白作用。优选使用的过氧化物的量为大约0.1％到大约0.5％。也可以使用其他的漂白剂例如次氯酸盐，次溴酸盐，和过硼酸盐。
对未加工的发酵产品实施各种不同的暴露时间，浓度和温度等纯化加工。研究了与30-100摄氏度的温度变化相关联的1-4小时的处理时间以得到最优化的工艺过程。对从每种不同操作条件所得到的薄膜测试各自的热原质含量和物理特性。为了经济的原因，选择最短的时间和最低的化学浓度生产非发热的产品的工艺条件。在这一工艺中所涉及的时间可以是在大约90℃时可以是大约4小时，优选在大约60℃到大约80℃时，工艺所涉及的时间大约为1-2小时。
在处理以后遗留在纤维素垫里的细胞残骸的数量可以按照LimulusAmebocyte Lysate(LAL)试验，U.S.Food and Drug Administration(FDA)in 21CFR10.90.规定的方法测量。上面略述的直接清洗过程提供了非发热的纤维素垫(＜0.05EU/毫升)。在Class I医药装置中容许的热原质含量是0.5EU/毫升(FDALAL测试指南)。LAL测试的步骤是由测试工具箱制造商定义的并且能很容易被重复以获得纤维素薄膜中热原质的含量。
3.微生物的纤维素敷料的物理改性
创伤敷料的原料所需要的特性包括提供润湿环境的能力，同时还具有吸收从创伤分泌的过量液体或向创伤提供水分的能力。通常市售的水凝胶创伤敷料产品近似的组成为90-95％的水和5-10％聚合物材料。然而，这些产品未能为创伤提供足够的水分并且强度不够。另外，这些敷料趋于粘附到创伤处。这种创伤粘附，在除去敷料时会导致创伤再受伤害。然而，本发明的敷料由于其具有在任何其他创伤敷料中没发现的薄片状多层的三维结构而显示出优异的润湿性和吸收性。根据创伤处的情况，通过吸收过量液体或提供水分，纤维素敷料也显示出控制敷料与创伤界面湿度含量的能力。这种水分处理能力有助于促进慢性创伤愈合，并且是纤维素创伤敷料的新颖特性。
典型地纤维素薄膜初始组成为具有＞90％的水和0.2-1％的纤维素，或纤维素对水的比率近似为1∶100-1∶500。这种原料经历一系列的物理处理以得到最终的创伤敷料。饱和的微生物纤维素垫的水含量可以减少到98.5％-0％之间以得到纤维素对水的比率近似地为1∶65到1∶0的薄膜，即完全干燥的材料。这可以采用不同的干燥技术完成，包括机械挤压，离心沥干，空气干燥，真空干燥和冷冻干燥。
然后将所制得的脱水垫完全浸入水中进行其吸收能力测试。结果表明与从未干燥材料相比，完全干燥的材料重新吸收水的能力减少了。完全脱水的垫24小时吸收的最大量仅仅每100cm2垫30克水，而在相同的时间里非脱水垫吸收了60克/100cm2。在这点上，本发明的创伤敷料包含纤维素与水的比率大约为1∶65到1∶10，更优选的为大约1∶24到大约1∶16。这些创伤敷料显示出提供润湿的环境的能力，以及为最佳的创伤愈合提供水分或吸收分泌液体的双重能力。
4.产品的包装和杀菌
包装材料应该是不能透水的以防止润湿的纤维素创伤敷料干燥，并且能经受灭菌处理过程。例如，能热封的涂布铝塑胶的人字纹袋能提供足够的不渗透性和保持水分的能力。
研究了两种最普通的医药创伤敷料所使用的杀菌工艺——γ线照射和电子束杀菌。将包装的纤维素创伤敷料暴露在5-50KGy范围进行不同水平的辐射。而后使用USP无菌测试标准评估每种敷料的无菌状态。对敷料的总的外观和机械的完整性及包装材料也进行检验。无菌测试的结果显示出纤维素创伤敷料在5-40的KGy辐射剂量下是稳定的，并且为保证产品无菌所需的最小剂量为15KGray。然后，用于生物适应性，动物和人类测试的纤维素创伤敷料产品在30KGy(安全系数的两倍)下进行完全灭菌以保证产品的无菌状态。
附图说明
图1：表示相对于在材料中包含的纤维素百分数，微生物纤维素创伤敷料的吸收和提供能力。所有材料具有同样的面积和相似的厚度。两条曲线相交的区域表明对于两种性能最佳化所具有的理想的纤维素含量。
图2：表示XCell微生物纤维素创伤敷料和水凝胶创伤敷料提供到干燥表面的液体数量。提供的数量以原始样品重量的百分比表示。XCell创伤敷料提供液体的能力明显地优于水凝胶。
图3：XCell微生物纤维素创伤敷料的吸收和提供能力与Clearsite(NDM)水凝胶创伤敷料相比较。两者的吸收能力是几乎相同的，但是XCell创伤敷料提供液体的能力比水凝胶大6倍。
具体实施方式
生物实施例
实施例1吸收/提供研究
生产各种不同厚度的纤维素薄膜并进行处理以除去细胞残骸。将薄膜压缩到1.9毫米的均匀厚度，生产出一系列具有纤维素含量范围从1.5％到10％的薄膜。对这些薄膜进行从饱和的表面吸收盐水和向干燥的表面提供水分的能力测试。
将称重的相同面积的样品放置在饱和的海绵体表面。在海绵体周围灌注盐水使其维持饱和状态。24小时以后，将样品再称重以确定吸收性能，然后作为初始样品重量的百分比作图。为测定所提供的水分，将称重的相同面积样品放置在平坦，干燥的皮革表面上。在放置样品前将皮革称重。2小时以后，除去样品并且将皮革再一次称重以测定所提供的水分数量，再对初始样品重量的百分比作图。
在一张图上画出吸收和提供两种数据图，以确定两种性能的最佳水含量。这个数据如图1所示。从这张图中可以看出为了具有吸收和提供的能力，敷料中纤维素百分比最好在3％到6％的范围之内。这张图还显示出以损失另一种性能为代价，可以生产具有增强吸收或是增强提供能力的敷料。
为了显示出微生物纤维素创伤敷料(Xcell)的优越的提供能力，对市售的传统水凝胶进行测试。测试的产品是Clearsite(NDM)，Nugel(Johnson&Johnson)和Flexigel(Smith&Nephew)。采用上述相同程序对这些产品进行测试，图2为所得数据。所用XCell的数据是对于包含4.3％纤维素的材料。显然，XCell敷料提供了超过它的初始重量的75％，胜过提供能力在9％至31％之间的所有的竞争产品。
尽管提供能力对创伤愈合是很重要的，如果创伤敷料具有提供和吸收的能力将是理想的。将先前描述的吸收工艺用于Clearsite水凝胶创伤敷料的测试。这组数据，同提供数据和XCell数据一起在图3中表示。可以看到，两个样品的吸收几乎是相同的，但是Xcell材料提供的水分超过水凝胶的6倍。
实施例2生物适应性测试
对无菌纤维素创伤敷料进行下列生物适应性测试：1)豚鼠促进感受性，2)在野兔上的原发刺激和，3)细胞的毒性。在促进感受性测试中，给6只豚鼠注射产品的提取物。在8-10周的研究期间，监控对于任何促进感受性反应豚鼠的体温。结果表明在豚鼠中没有延时的皮肤接触的促进感受性证据。利用野兔进行两周原发刺激测试研究。在这一测试中，将纤维素敷料的提取物注入皮下并且观察皮肤是否有刺激反应。结果表明，对于野兔皮下注入提取物后没有明显刺激或毒性的证据。纤维素敷料提取物的原发刺激指数被认为可以忽略。最后，使用鼠科的L929细胞培养物测试了敷料对哺乳动物细胞的毒性。结果表明，纤维素敷料提取物无毒并不抑制细胞生长。依照本发明制备的纤维素创伤敷料成功地通过了所有的这些测试，因此确信产品是生物适合的，安全的而且不会抑制创伤的愈合。
实施例3在动物模型(Models)中的创伤愈合
临床前动物研究的目的是在猪的动物模型中比较微生物所衍生的纤维素创伤敷料与现有的创伤敷料产品的创伤愈合性能，现有的产品例如水状胶体和水凝胶。
采用依照Association for Accreditation of Laboratory Animal Care(AAALAC)的The Department of Dermatology of the University of Miami School of Medicine的猪模型协议进行测试。
简要地说，在2只无病原体的猪上进行周期超过七天的测试。用带有7毫米刀片的专门电镀角膜刀在每头猪的脊柱旁和胸部的区域做成大约140个矩形的伤口(10×7×0.3毫米)。伤口之间由15毫米未受伤的皮肤分开。将大约35个伤口随机的分配给每种选自纤维素，水状胶体，水凝胶的创伤敷料，以及无敷料/暴露于空气中的状态。2天以后开始表皮移植的评价。
总之，结果表明纤维素创伤敷料及水状胶体敷料治愈了局部稠密的创伤，并且优于水凝胶敷料。值得注意地，在伤害以后的第四天，纤维素创伤敷料治愈了70％的创伤，相比之下，水状胶体，水凝胶和暴露在空气中治愈的比例分别为，50％，20％和0％。到第5天，纤维素和水状胶体两种敷料均治愈了100％抽样的创伤，而水凝胶和空气暴露的样品仅分别治愈了70％和50％。
实施例4在治疗慢性创伤中人的临床效果测试
人的临床测试的目的是评定纤维素创伤敷料对于治疗不同类型的慢性创伤的效果。对带有31种不同类型的慢性创伤的共29位患者进行研究。通过设施内伦理委员会(IR)批准的研究协议所略述的内含物标准用纤维素创伤敷料治疗患者。纤维素创伤敷料的治疗进行8周或直到创伤愈合为止。每周观察一次伤口。在记录观察以后换敷料。在每周一次的就诊时同时记录伤口的状况和大小，研究在创伤愈合以后或治疗八周时结束。
根据纤维素创伤敷料的性能，人的研究的结果可以划分成三种显著的指征。纤维素创伤敷料显示出去除在深位压力溃疡中坏死腐肉的实力。在两个出现这样问题的创伤中，纤维素创伤敷料的应用将高多肉芽的组织减少至其周围上皮细胞的水平。第三，也是最有意义的在于纤维素创伤敷料反应是在治疗腿部的静脉溃疡期间，尤其是那些全部稠密组织的溃疡期间观察到的。结果表明在十三例(13)腿静脉溃疡里面(两例局部稠密的和十一例全部稠密的创伤)中，七例(54％)完全愈合，剩余的(46％)在八周的研究过程中显示出好转。
在不脱离本发明的精神实质或范围，本领域普通技术人员可以对本发明方法和组成上进行各种改性和变化是显而易见的。因此，本发明的保护范围覆盖在附加的权利要求和它们的等效范围内的本发明的改性和变化。
Claims (22)
1.非发热的、生物相容的微生物所衍生的纤维素敷料在制备用于治疗慢性创伤的工具包中的用途，其中所述微生物所衍生的纤维素敷料按重量计算包括1.5％到9％的纤维素。
2.权利要求1的用途，其中微生物所衍生的纤维素敷料按重量计算包括3％到7％的纤维素。
3.权利要求1的用途，其中微生物所衍生的纤维素敷料按重量计算包括4％到6％的纤维素。
4.权利要求1的用途，其中所述慢性创伤是全部或局部稠密的慢性创伤。
5.权利要求1的用途，其中慢性创伤是静脉溃疡。
6.权利要求1的用途，其中慢性创伤是压迫疮。
7.权利要求1的用途，其中慢性创伤是糖尿病溃疡。
8.权利要求1的用途，其中微生物所衍生的纤维素敷料在LimulusAmebocyte Lysate(LAL)测试(＜0.5EU/毫升)中显示阴性，因此是非发热的。
9.权利要求1的用途，其中微生物所衍生的纤维素在野兔的原发刺激测试中显示阴性，使用鼠科的L929细胞的细胞毒性测试也是阴性，通过了豚鼠促进感受性的测试，因此是生物相容的。
10.权利要求1的用途，其中微生物所衍生的纤维素敷料提供其液体重量的50％到90％，吸收其重量的20％到200％。
11.微生物所衍生的纤维素敷料，包括1.5％到4.3％重量的微生物纤维素，其中所述纤维素敷料从慢性创伤吸收分泌液，并且所述纤维素敷料将其液体重量的75％以上提供给慢性创伤的干燥或坏死部分。
12.权利要求11的微生物所衍生的纤维素敷料，包括3％到7％重量的纤维素。
13.权利要求12的微生物所衍生的纤维素敷料，包括4％到6％重量的纤维素。
14.权利要求11的微生物所衍生的纤维素敷料，将其定型为创伤的形状。
15.权利要求11的微生物所衍生的纤维素敷料，它能提供其液体重量的50％到90％的水分到干燥的基质上，并能吸收其重量的20％到200％。
16.一种制备微生物所衍生的纤维素敷料方法，包括：使用Acetobbacterxylinum静态生产微生物纤维素薄膜；用纤维素与水的比率在1∶100到1∶500的范围分离薄膜；干燥分离的薄膜以达到纤维素重量为1.5到9％。
17.工具包，包括：
a)微生物所衍生的纤维素，包括1.5到9％重量的纤维素；
b)防水的包装，包括上述微生物所衍生的纤维素；和
c)将微生物所衍生的纤维素施用于慢性创伤的说明书。
18.权利要求17的工具包，其中微生物所衍生的纤维素包括3％到7％的纤维素。
19.权利要求18的工具包，其中微生物所衍生的纤维素包括4％到6％的纤维素。
20.权利要求17的工具包，其经γ辐射灭菌。
21.权利要求17的工具包，其经电子束杀菌法灭菌。
22.权利要求17的工具包，其中含微生物所衍生的纤维素的防水包装包括能热封的涂布铝塑胶的人字纹小袋。
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