CN107101987A - 磁共振/荧光双模态探针及其应用 - Google Patents
磁共振/荧光双模态探针及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明的目的是为了开发一种既能定量检测水样品中又能显像生物体内氟离子的探针试剂,提供了一种磁共振/荧光双模态探针及其应用。本发明的探针在Gd(III)基造影剂Gd‑DO3A上引入荧光基团,Gd(III)能与氟离子形成稳定络合物,且选择性高、吸附能力强;本发明还提供了探针的应用方法,用于定性和定量检测水中或生物体内氟离子;以及向生物体的皮下注射探针,通过磁共振成像的T1‑加权磁共振造影图监测生物体选定区域的氟离子。该探针不仅克服了单模态探针技术的固有局限性,使不同探针技术的优势得到互补,而且实现对水样中和活体内氟离子专一性的定量检测。
Description
技术领域
本发明属于生物、环境检测技术领域,特别涉及一种磁共振/荧光双模态探针及其应用。
背景技术
氟是人体必需的微量元素之一,氟摄入不足会造成龋齿和骨质疏松等疾病。但过量摄入反而会造成氟中毒。过量的氟经消化道或呼吸道进入人体,经血液循环散布全身。在血浆中氟与钙、镁离子结合使得二者的浓度下降,出现手足搐搦、肌肉痉挛和肌肉疼痛等症状;其次,依赖钙、镁离子辅助方起作用的酶受到抑制,进而影响到许多代谢过程;过量的氟主要作用于骨骼的磷灰石并取代其羟基,对人体的成骨细胞、破骨细胞、软骨组织及骨的矿化等造成一系列的损害。地方性氟中毒(简称地氟病)是典型的由氟元素摄入过量引起的一种生物地球化学性疾病。鉴于目前我国高氟水地区改水降氟工程与地氟病防治的应用需求,亟需开发一种快速、定量监测水样中氟离子含量的技术,对于氟污染分布区域的调查、水质监控具有重要应用价值;而在无创伤条件下,检测活体内氟离子的水平,则可用于地氟病发病机制的探究和辅助治疗。
荧光探针法具有专一性强、灵敏度高以及实时快捷等特点,而且检测过程可通过荧光、紫外-可见光谱等途径实现“可视化”,简便直观,是一种新型的氟离子定性和定量检测技术。然而建立在荧光探针技术上的荧光成像存在空间分辨率低的缺陷,不能显像深层组织和器官内的目标物。而磁共振成像(MRI)技术具有卓越的空间分辨率,能对组织及活体提供三维立体的成像,但磁共振成像存在灵敏度低等缺点。现在单一模态的成像技术已不足以满足日益复杂的临床诊断和环境监测需求。开发一种既能定量检测水样品中又能显像活体内不同层次的氟离子探针试剂是一项具有意义的工作。
发明内容
本发明的目的是为了开发一种既能定量检测水样品中又能显像生物体内氟离子的探针试剂,提供了一种磁共振/荧光双模态探针及其应用。本发明的探针在Gd(III)基造影剂Gd-DO3A上引入荧光基团,当探针遇到氟离子时探针分解,探针上的Gd(III)能与氟离子形成稳定络合物,且选择性高、吸附能力强;该探针不仅克服了单模态探针技术的固有局限性,使不同探针技术的优势得到互补,而且实现对水样中和活体内氟离子专一性的定量检测。
本发明的技术方案之一为,一种磁共振/荧光双模态探针(DO3A-Gd-CA),基于1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的Gd(III)配合物Gd-DO3A和香豆素染料(CA)的结构,具体结构式如下:
其中,R=-H,-N(C2H5)2,-OH或-O(CH2)2O(CH2)2OH。
本发明的技术方案之二为,上述磁共振/荧光双模态探针的应用,所述探针用于定性和定量检测水中或生物体内(包括血液和组织液)氟离子;
进一步的,上述磁共振/荧光双模态探针检测氟离子用于定性和定量检测水中或生物体内(包括血液和组织液)氟离子的荧光光谱方法,具体为:
在模拟生理pH条件下,量取浓度为5~20μM的探针(DO3A-Gd-CA)储备液适量,置于比色皿中,然后向比色皿中加入待检测的含氟离子溶液,利用荧光分光光度计用408nm的光激发,于460nm处测定加入含氟离子溶液前后比色皿的荧光强度变化;
其中,探针(DO3A-Gd-CA)对氟离子的检测限为70μM,线性工作区间为0~30μM。
进一步的,上述磁共振/荧光双模态探针检测氟离子用于定性和定量检测水中或生物体内(包括血液和组织液)氟离子的紫外-可见光光谱方法,具体为:
在模拟生理pH条件下,量取浓度为5~20μM的探针(DO3A-Gd-CA)储备液适量,置于比色皿中,然后向比色皿中加入待检测的含氟离子溶液,利用紫外-可见光光谱仪测定430nm处的加入含氟离子溶液前后比色皿光强度变化;
本发明的技术方案之三为,上述磁共振/荧光双模态探针对生物体内氟离子原位成像方法,具体为:
向生物体的皮下注射探针(DO3A-Gd-CA),通过磁共振成像的T1-加权磁共振造影图监测生物体选定区域的氟离子成像。
本发明的检测原理为:
本发明以1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的Gd(III)配合物(DO3A-Gd)为磁共振造影剂,与基于香豆素染料的荧光单元(CA)络合形成一种磁共振/荧光双模态氟离子探针。氟离子与探针作用后,通过竞争作用置换出探针中配位的水分子或(和)荧光基团,同时诱导荧光单元内电子或电荷迁移以及增加了Gd(III)内层配位水分子数,同步激活了磁共振和荧光双模态响应信号,实现对氟离子的检测。通过荧光光谱、紫外-可见光谱、高分辨质谱等分析手段,建立氟离子检测工作曲线,应用于水样或生物体内氟离子的定性、定量检测;并通过磁共振成像(MRI)成实现对生物体内氟离子的原位成像。
与现有技术相比,本发明的优势在于:
1)本发明的磁共振/荧光双模态氟离子探针可有效避免溶剂的质子化作用和其他竞争阴离子的干扰,应用于水样中氟离子的专一性和定量检测,探针的检测限远低于国家生活饮用水卫生标准设定的氟最高含量;
2)基于磁共振成像(MRI)的极高组织穿透能力,通过MRI成像获得活体内详细的影像学信息,揭示氟离子在活体内的动态分布、存储和累积情况,可用于探究地氟病的发病机理和辅助治疗。
3)本发明的探针和应用方法可为生活饮用水中氟含量的实时监控以及地氟病的防治提供支持。
附图说明
图1:实施例1的向基于香豆素染料的荧光单元CA1溶液中加入磁共振造影单元(DO3A-Gd)前后的(a)紫外-可见光谱图;(b)荧光光谱响应图;以及向基于香豆素染料的荧光单元CA1溶液中加入磁共振造影单元(DO3A-Gd)后的(c)Benesi-Hildebrand线性工作曲线图;(d)磁共振/荧光双模态氟离子探针DO3A-Gd-CA1的动力学稳定性。
图2:实施例1的磁共振/荧光双模态探针DO3A-Gd-CA1溶液中加入(a)氟离子和(b)竞争阴离子后的荧光光谱响应图;(c)检测氟离子的线性工作区间;
其中,图2(b)的1.H2PO4 -(0.2mM),2.PO4 3-(1mM),3.HSO4 -(0.2mM),4.Br-(0.2mM),5.I-(0.2mM),6.NO3 -(0.2mM),7.OH-(0.2mM),8.AcO-(0.2mM),9.Cl-(100mM),10.F-(0.2mM),11.所有阴离子混合物。
图3:实施例1的磁共振/荧光双模态探针DO3A-Gd-CA溶液中加入(a)氟离子和(b)竞争阴离子后的紫外-可见光谱响应图;
其中,图3(b)的阴离子为:H2PO4 -(0.2mM),PO4 3-(1mM),HSO4 -(0.2mM),Br-(0.2mM),I-(0.2mM),NO3 -(0.2mM),OH-(0.2mM),AcO-(0.2mM),Cl-(100mM),F-(0.2mM);
图4:实施例1的磁共振/荧光双模态探针DO3A-Gd-CA1溶液中分别加入(a)0,0.1mM,0.3mM和0.5mM氟离子和(b)各种竞争阴离子后的纵向弛豫率(r1)变化及对应的磁共振造影图;
其中,图4(b)的1.Br-(0.5mM),2.I-(0.5mM),3.Cl-(100mM),4.PO4 3-(1.0mM),5.H2PO4 -(0.5mM),6.HSO4 -(0.5mM),7.NO3 -(0.5mM),8.OH-(0.5mM),9.AcO-(0.5mM),10.F-(0.5mM),11.所有阴离子混合物。
图5:实施例1的磁共振/荧光双模态探针DO3A-Gd-CA1(a)与MDA-MB-231和U-343MGa细胞孵化后的存活率;(b)pH对探针影响的荧光光谱图;
图6:实施例1中探针DO3A-Gd-CA1(0.2mL,0.2mM)通过磁共振成像,在位检测活体小白鼠体内的氟离子:A(a)空白裸鼠,(b)皮下注射探针试剂DO3A-Gd-CA1(0.2mL,0.2mM),(c)继续皮下注射0.5mM氟离子后的磁共振造影图;(B)皮下注射探针DO3A-Gd-CA1(0.2mL,0.2mM)后在不同时间点对应的磁共振造影图。
具体实施方式
实施例1
1、R=-N(C2H5)2的磁共振/荧光双模态探针的制备方法:
1)基于香豆素染料的荧光单元CA1的制备与表征
将7-二乙氨基-3-肼基-香豆素1.0mmol溶解在30mL甲醇中,然后向该溶液中滴加含有1.0mmol 2,3-羟基-苯甲醛的10mL甲醇溶液,混合物在65℃反应7小时,得到大量黄色沉淀;过滤并用甲醇洗涤沉淀,干燥后得到黄色的目标物CA1,产率为75%。
对目标物CA1的表征:
1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ(ppm):11.80(s,H),11.22(s,H),9.16(s,H),8.75(s,H),8.64(s,H),7.74(d,J=10.0Hz,1H),6.93(d,J=5.0Hz,1H),6.85(t,J=10.0Hz,2H),6.75(t,J=5.0Hz,1H),6.66(s,1H),3.50(q,4H),1.16(t,6H);13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ(ppm):161.77,159.41,157.92,153.37,150.38,149.05,146.61,146.06,132.34,120.90,119.61,119.11,118.00,111.88,108.60,108.37,96.47,44.91,12.80.ESI-MS(m/z):396.10[CA+H]+.Elemental analysis calcd.for C21H21N3O5:C 63.79,H5.35,N 10.63;found:C 63.69,H 5.75,N 10.75。
2)磁共振/荧光双模态氟离子探针DO3A-Gd-CA1的制备
在水体系(水-乙腈,1∶9,v/v,pH=7.4)中,将步骤1)制备的基于香豆素染料的荧光单元CA1(10μM)和基于Gd(III)配合物的磁共振成像单元(DO3A-Gd)1,4,7-三(羧甲基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷的Gd(III)配合物按1∶1的计量比(摩尔比)混合,二者形成络合物,即得到磁共振/荧光双模态氟离子探针DO3A-Gd-CA1。
2、通过紫外-可见光谱和荧光光谱表征荧光单元与磁共振成像单元生成DO3A-Gd-CA1探针前后的光谱特征:
在水体系(水-乙腈,1∶9,v/v,pH=7.4)中,荧光单元CA1紫外-可见光谱的最大吸收峰在402nm,加入等摩尔量的磁共振成像单元(DO3A-Gd)后,该吸收峰红移到430nm处(附图1a),CA1荧光光谱的最大发射峰在460nm,加入等摩尔量的磁共振成像单元(DO3A-Gd)后,该发射峰淬灭了81.5%,同时红移了12nm(附图1b)。通过“Benesi-Hildebrand”工作曲线(附图1c),进一步证明荧光单元CA1与DO3A-Gd按照1∶1的计量比配位。通过监测探针在水介质中最大发射峰强度随时间的变化(附图1d),表明探针具有较好的动力学稳定性。
3、DO3A-Gd-CA1探针检测水样中的氟离子
氟离子与磁共振/荧光双模态氟离子探针DO3A-Gd-CA1探针作用后,通过竞争作用置换出配位的水分子或(和)荧光基团,同时诱导荧光单元内电子或电荷迁移以及增加了Gd(III)内层配位水分子数,同步激活了磁共振和荧光双模态响应信号,实现对氟离子的检测。工作原理为:
①探针检测氟离子的荧光光谱响应
量取3mL的探针(DO3A-Gd-CA1)(10μM)储备液置于石英比色皿中,分别加入20倍的阴离子(F-,Br-,I-,H2PO4 -,HSO4 -,AcO-,NO3 -,OH-,Cl-,PO4 3-),用408nm的光激发,在460nm处测试其荧光强度。结果如附图2(a)所示,加入氟离子后,取代下探针中的荧光单元CA1,探针的荧光强度升高5.2倍。探针DO3A-Gd-CA1表现出对氟离子良好的专一性,竞争阴离子均不会干扰氟离子的识别,如附图2(b)所示。探针对氟离子的检测限为70μM,低于国家生活饮用水卫生标准设定的氟含量上限。
②探针检测氟离子的紫外-可见光谱响应
探针DO3A-Gd-CA1(10μM)加入氟离子及各种竞争阴离子后的紫外-可见光谱测试与荧光光谱测试方法一致。结果如附图3(a)所示,加入氟离子后,探针的吸收峰由402nm红移到430nm处,而其他阴离子未引起探针吸收峰的明显改变,如附图3(b)所示。
③探针在水介质中对氟离子的弛豫率响应
在水体系(水-乙腈,1∶9,v/v,pH=7.4)中,测试探针DO3A-Gd-CA1(0.2mM)加入氟离子(0-0.5mM)及各种竞争阴离子的纵向弛豫率(r1)响应,并通过磁共振成像(MRI)监测响应的过程。响应效果如附图4(a)所示,与氟离子作用后,探针的纵向弛豫率(r1)逐渐增加,由r1=1.67mM-1·s-1增加到2.957mM-1·s-1。同时随着氟离子浓度的增大,探针的T1-加权磁共振成像图呈现逐渐变亮的效果,说明探针具备了磁共振造影活体内氟离子的潜质,而其他阴离子未引起T1-加权磁共振成像图的明显改变,如附图4(b)所示。
4、DO3A-Gd-CA1探针的毒性和生物体内实验
1)探针DO3A-Gd-CA1的细胞毒性测试
选用MDA-MB-231和U-343MGa细胞株为模型,通过噻唑蓝试验法(MTT)测试探针DO3A-Gd-CA1的细胞毒性。实验结果如附图5(a)所示,表明探针DO3A-Gd-CA1对活体细胞具有较低的毒性,适合生物应用。
此外,探针DO3A-Gd-CA1(10μM)在pH 4.0-11.0范围内效应效果理想,证明探针可应用在生理酸碱环境(附图5b)。
2)探针DO3A-Gd-CA1检测活体内氟离子的磁共振成像
以裸鼠为活体模型,裸鼠皮下注射探针(0.2mL,0.2mM),然后在原位皮下注射氟离子(0.5mM),获取对应的T1-加权磁共振造影图,研究探针检测活体内氟离子的性能。探针在体内具有合适的滞留时间,可实现活体内持续增强MRI成像,适用于临床应用。结果如图6所示,其中,图6A为(a)空白裸鼠、(b)皮下注射探针试剂DO3A-Gd-CA1(0.2mL,0.2mM)、(c)继续皮下注射0.5mM氟离子后的磁共振造影图,说明探针在探测到氟离子后能够通过T1-加权磁共振造影图清晰的反映出来;图6(B)分别为空白裸鼠、皮下注射探针DO3A-Gd-CA1(0.2mL,0.2mM)后0、4、8、12小时对应的磁共振造影图,说明探针在体内具有合适的滞留时间。
实施例2
R=-H,-OH和-O(CH2)2O(CH2)2OH的磁共振/荧光双模态探针的制备方法同实施例1,区别在于基于香豆素染料的荧光单元CA的制备原料。
其中,R=-H的荧光单元CA2反应原料为3-肼基-香豆素和2,3-羟基-苯甲醛;
R=-OH的荧光单元CA3反应原料为7-羟基-3-肼基-香豆素和2,3-羟基-苯甲醛;
R=-O(CH2)2O(CH2)2OH的荧光单元CA4反应原料为7-(二乙基氨基)香豆素-3-甲酰肼和2,3-羟基-苯甲醛;
探针DO3A-Gd-CA2、DO3A-Gd-CA3、DO3A-Gd-CA4的应用方法同探针DO3A-Gd-CA1。
Claims (5)
1.一种磁共振/荧光双模态探针,其特征在于,结构式如下:
其中,R=-H,-N(C2H5)2,-OH或-O(CH2)2O(CH2)2OH。
2.权利要求1所述的磁共振/荧光双模态探针的应用,其特征在于,所述探针用于检测水中或生物体内氟离子。
3.根据权利要求2所述的磁共振/荧光双模态探针的应用,其特征在于,所述探针用检测水中或生物体内氟离子的荧光光谱方法,具体为:
在模拟生理条件下,量取浓度为5~20μM的探针储备液适量,置于比色皿中,然后向比色皿中加入待检测的含氟离子溶液,再利用荧光分光光度计于460nm处测试加入含氟离子溶液前后比色皿的荧光强度变化;
其中,探针对氟离子的检测限为70μM,线性工作区间为0~30μM。
4.根据权利要求2所述的磁共振/荧光双模态探针的应用,其特征在于,所述探针用检测水中或生物体内氟离子的紫外-可见光光谱方法,具体为:
在模拟生理pH条件下,量取浓度为5~20μM的探针储备液适量,置于比色皿中,然后向比色皿中加入待检测的含氟离子溶液,利用紫外-可见光光谱仪测定430nm处的加入含氟离子溶液前后比色皿光强度变化。
5.权利要求1所述的磁共振/荧光双模态探针对生物体内氟离子原位成像方法,其特征在于,具体如下:
向生物体的皮下注射探针,通过磁共振成像的T1-加权磁共振造影图监测生物体选定区域的氟离子成像。
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- 2017-07-05 CN CN201710540556.3A patent/CN107101987B/zh active Active
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GR01 | Patent grant | ||
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