CN107098990A - 一种提高肝素钠提取得率的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种提高肝素钠提取得率的方法，本发明方法中，采用复合酶对原料进行酶解处理，并在提取液浓缩过滤后，使用树脂吸进行附，然后洗脱、沉淀、干燥得到肝素钠粗品。本发明方法中，通过采用复合酶对原料处理，并对吸附后解离条件的调整和优化，从而不仅提高了肝素钠的提取效率，同时也能够提高肝素钠粗品的得率。

Description

一种提高肝素钠提取得率的方法
技术领域
本发明涉及肝素提取领域，具体而言，涉及一种提高肝素钠提取得率的方法。
背景技术
肝素是一种由动物解读组织的肥大细胞所产生的酸性粘多糖额硫酸酯类物质，因其具有强抗凝作用，是放置深层静脉血栓形成等血酸栓塞性疾病的首选药物，随着研究的深入，人们发现肝素不仅有抗凝、抗血栓形成和调整血脂的作用，还有抗炎、抗过敏、抗病毒、抗癌等多种生物学功能。虽然将肝素类产品用于临床已有60余年的历史，但迄今还没有一种能够完全替代它的产品，所以它仍然是最重要的抗凝血和抗血栓的生化药物，且目前只能从动物的部分组织中提取，仍然不能人工合成。
我国是生猪饲养、屠宰和消费大国，更是肠衣加工大国。肠粘膜是提取肝素的最佳原料之一，我国也有大量致力于从肠黏膜中提取肝素产品的厂家。然而，我国现行的肝素提取和纯化工艺比较落后，产品杂质含量较高。为了满足医学临床及生化研究，每年要从国外大量进口精品肝素及低分子肝素。
最早的肝素提取方法介绍见于Howell在美国生理杂志上发表的文章，肝素提取需要去除杂质后再精制，因此在处理原料时要通过酶水解、盐析等方法去除蛋白质，得到肝素粗品。粗品肝素中含有其它黏多糖，也含有一些残余的蛋白质和核酸类物质，从而使粗品肝素的效价过低。现有的工艺中，对酸碱性杂质是通过等电点沉淀及热变性作用、盐析作用等办法去除；对低抗凝活性的水溶杂质，是通过控制产品溶液浓度特别是酒精沉淀浓度来加以去除；对热原杂质，通过超滤氧化及离子交换方法加以去除。
国内常用的猪小肠肝素提取方法是盐析法；60、70年代美国专利技术-氧化法纯化技术在国外曾经广泛采用；国内90年代以前基本采用组合氧化法纯化技术是肝素的主要纯化方法，因此对氧化法纯化技术研究的比较多。
例如，现有技术(CN102746421A)公开了一种粗品肝素钠提纯的方法，主要时对粗品肝素钠进行溶解、吸附、洗脱、沉淀和干燥处理，最终得到肝素钠产品。同时，现有技术(CN103588902A)公开了一种采用吸附、醇沉以及两步氧化法对粗品肝素钠进行提纯的方法。同样的，现有技术(CN10299336A)公开了一种采用加入硅藻土、聚合氯化铝后经离心除杂，再经醇沉、双氧水氧化、醇沉以及过滤、冷冻干燥后得到肝素钠产品。
然而，这些传统方法工艺较为复杂，产品的生产周期长，并且在提纯过程中需要加入化学试剂，处理成本较高，精制的过程也较为复杂，产品纯度也难以保证。
近几年，随着生物技术的进展，以及新型高分子材料的不断出现，又有新成果出现。酶解辅助提取肝素，离子交换层析分离肝素技术是现在企业主要使用的技术。加入蛋白水解酶，可以减少水解时间和减少微生物的污染。但酶解技术受限于温度、pH的控制，提取肝素后还要灭酶、并将其除去，同时采用离子交换法从酶解液中吸附肝素时，由于吸附不完全，所以会导致残留液中仍含有较高量的肝素，从而影响肝素得率。进一步的，由于吸附洗脱等条件未得到有效的调整和优化，也进一步影响了肝素的有效分离和获得，影响了肝素的得率。
虽然肝素提取纯化技术的研究已有众多报道，专家们在各种提取、分离纯化肝素的技术研究方面也做了大量工作，但综合而言，提取技术水平较高的仍然是发达国家，他们不仅开创和掌握了扎实的提取技术，并具有专用的高分子材料和装备。国内目前这方面欠缺的是先进的工艺和配套的装备。为此，进一步深入探索粗肝素的酶解、提取和分离纯化技术，选择适合我国中小企业的粗品肝素生产模式及研究适合的技术装备，将具有重要的实用价值。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种提高肝素钠提取得率的方法，本发明方法中，通过采用复合酶对原料进行酶解处理，并对吸附后解离条件的调整和优化，从而不仅提高了肝素钠的提取效率，同时也提高了肝素钠粗品的得率。
本发明的第二目的在于提供一种肝素钠的制备方法。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种提高肝素钠提取得率的方法，所述方法包括如下步骤：将新鲜猪小肠处理后以复合酶进行酶解，所得酶解液浓缩过滤后加入树脂进行吸附；
吸附后的树脂以浓度为0.3～0.6mol/L的盐溶液进行洗脱，洗脱液醇沉后，将所得固形物干燥，得到肝素钠粗品；
优选的，盐溶液的浓度为0.4～0.5mol/L。
可选的，本发明中，所述将新鲜猪小肠处理包括如下步骤：将新鲜猪小肠放入刮肠机中，得到猪小肠粘膜，然后将其粉碎，加水搅拌。
可选的，本发明中，所述复合酶包括碱性蛋白酶和胰蛋白酶。
可选的，本发明中，所述复合酶的总量为0.3～0.5g/L。
可选的，本发明中，所述树脂为大孔树脂；优选的，所述树脂为D208树脂。
可选的，本发明中，所述方法还进一步包括在加入树脂吸附前对体系pH进行调整的步骤；
优选的，是将体系pH调整至7.5～8.5。
可选的，本发明中，所述吸附的温度为35～55℃；优选的，所述吸附的温度为40～50℃。
可选的，本发明中，所述吸附的时间为3～6h；优选的，所述吸附的时间为4～5h。
可选的，本发明中，所述盐溶液为氯化钠或氯化钾溶液；优选的，所述盐溶液为氯化钠溶液；更优选的，所述氯化钠溶液的浓度为0.3～0.6mol/L。
同时，本发明还提供了一种肝素钠的制备方法，所述方法包括如下步骤：首先按照本发明所述方法提取得到肝素钠粗品，再由肝素钠粗品精制得到肝素钠。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)本发明方法中，以复合酶进行酶解，从而能够有效提高酶解处理的效率，而这也有利于提高肝素钠粗品的得率；
(2)本发明方法中，通过对吸附以及洗脱等步骤条件的选择和调整，从而进一步提高对肝素钠产品的吸附和洗脱率，从而能够进一步提高肝素钠粗品的收率。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
鉴于目前现有技术中对肝素提取所存在的肝素得率低等问题，本发明特采用一种复合酶酶解提取-提取液浓缩-过滤-树脂吸附-洗脱-沉淀-干燥的方法进行肝素提取，通过采用复合酶酶解以及对吸附、洗脱步骤的调整，从而有效提高了肝素的酶解处理和分离效率，进而提高了肝素粗品的得率，具体的：
本发明中，将原料新鲜猪小肠放入刮肠机中处理后，得到猪小肠粘膜，然后，将猪小肠粘膜粉碎后加水搅拌，得到待处理的混合体系；
然后，对混合体系的温度以及pH进行调节，并将体系调整至适于酶解处理的条件；优选的，可以将体系的pH调节至8.5～9，温度调节至55～65℃；
在调整完成后，向体系内加入复合酶进行酶解；优选的，所用到的复合酶为包含碱性蛋白酶和胰蛋白酶的复合酶，更优选的，碱性蛋白酶和胰蛋白酶的质量比为(2～4)：(1～2)；进一步优选的，在加入复合酶后，要使得体系中酶的总浓度能够达到0.3～0.5g/L；
酶解反应的时间优选的控制在2～4h，然后，将所得酶解液浓缩，并在浓缩后过滤，然后向滤液中加入大孔树脂进行吸附，优选的，所述大孔树脂为D208树脂；
进一步优选的，在使用之前需要对大孔树脂进行预处理，预处理的步骤可参考如下：将原料干树脂在蒸馏水中充分浸泡，然后在溶胀后滤干，加等体积乙醇搅拌1h,用蒸馏水洗净滤干,加4倍量的2mol/L的盐酸溶液搅拌2h,用蒸馏水洗至中性,滤干；加2倍量2mol/L的氢氧化钠溶液搅拌2h,蒸馏水洗至中性,滤干；最后用2倍量2mol/L的盐酸溶液搅拌2h,水洗至中性,滤干后备用；
加入大孔树脂进行吸附的步骤可优选的参考如下：将浓缩过滤后所得滤液加入吸附罐中，然后加入离子交换水，并调整其盐浓度为1～6mol/L，同时，优选的将体系的pH调节至7.5～8.5，体系的温度调节为35～55℃，体系温度更优选的调整至40～50℃；
然后加入树脂进行离子交换，并吸附肝素钠；吸附处理的时间优选的控制在3～6h，更优选的，吸附的时间控制在4～5h；然后，将离子交换后的树脂以清水清洗后，进行洗脱；
洗脱的步骤可以参考如下：将吸附后的树脂以盐水洗脱，优选的，所用盐水为氯化钠或氯化钾溶液，更优选的，所述盐溶液为氯化钠溶液；进一步优选的，所述氯化钠溶液的浓度为0.3～0.6mol/L；更进一步优选的，所述氯化钠溶液的浓度为0.4～0.5mol/L；
然后将所得洗脱液以酒精沉淀，沉淀的时间控制在10～12h；然后，将体系进行固液分离，将固形物在80～85℃条件下干燥10～15h后，即得到肝素钠粗品。
进一步的，还可以以本发明肝素钠粗品为原料，并进一步精制得到高纯度的肝素钠，从而进一步提高产品的价值。
实施例1
新鲜猪小肠经刮肠机处理得到新鲜粘膜，将粘膜粉碎后加水搅拌；然后，将体系pH调节至8.5，温度调整至60℃，然后，按照2:1的比例加入碱性蛋白酶以及胰蛋白酶，并使得体系中两种酶的浓度达到0.5g/L,并进行酶解，酶解的时间控制在3h；
将所得酶解液浓缩后过滤，然后向滤液中加入树脂,调节体系pH至8.2，进行吸附，吸附过程中，保持体系的温度为45℃；
在吸附4.5h后，将树脂过滤得到，并以浓度为0.45mol/L的氯化钠溶液进行洗脱，然后将洗脱液以酒精沉淀，固液分离后，将固形物干燥得到实施例1的肝素钠粗品。
进一步的，还可以将实施例1的肝素钠粗品进一步进行纯化，并得到高纯度的肝素钠产品。
实施例2
新鲜猪小肠经刮肠机处理得到新鲜粘膜，将粘膜粉碎后加水搅拌；然后，将体系pH调节至8.5，温度调整至60℃，然后，按照2:1的比例加入碱性蛋白酶以及胰蛋白酶，并使得体系中两种酶的浓度达到0.5g/L,并进行酶解，酶解的时间控制在3h；
将所得酶解液浓缩后过滤，然后向滤液中加入树脂,调节体系pH至8.2，进行吸附，吸附过程中，保持体系的温度为35℃；
在吸附4.5h后，将树脂过滤得到，并以浓度为0.45mol/L的氯化钠溶液进行洗脱，然后将洗脱液以酒精沉淀，固液分离后，将固形物干燥得到实施例2的肝素钠粗品。
实施例3
新鲜猪小肠经刮肠机处理得到新鲜粘膜，将粘膜粉碎后加水搅拌；然后，将体系pH调节至8.5，温度调整至60℃，然后，按照2:1的比例加入碱性蛋白酶以及胰蛋白酶，并使得体系中两种酶的浓度达到0.5g/L,并进行酶解，酶解的时间控制在3h；
将所得酶解液浓缩后过滤，然后向滤液中加入树脂,调节体系pH至8.2，进行吸附，吸附过程中，保持体系的温度为55℃；
在吸附4.5h后，将树脂过滤得到，并以浓度为0.45mol/L的氯化钠溶液进行洗脱，然后将洗脱液以酒精沉淀，固液分离后，将固形物干燥得到实施例3的肝素钠粗品。
实施例4
新鲜猪小肠经刮肠机处理得到新鲜粘膜，将粘膜粉碎后加水搅拌；然后，将体系pH调节至8.5，温度调整至60℃，然后，按照2:1的比例加入碱性蛋白酶以及胰蛋白酶，并使得体系中两种酶的浓度达到0.5g/L,并进行酶解，酶解的时间控制在3h；
将所得酶解液浓缩后过滤，然后向滤液中加入树脂，调节体系的pH至7.5，进行吸附，吸附过程中，保持体系的温度为45℃；
在吸附4.5h后，将树脂过滤得到，并以浓度为0.45mol/L的氯化钠溶液进行洗脱，然后将洗脱液以酒精沉淀，固液分离后，将固形物干燥得到实施例4的肝素钠粗品。
实施例5
新鲜猪小肠经刮肠机处理得到新鲜粘膜，将粘膜粉碎后加水搅拌；然后，将体系pH调节至8.5，温度调整至60℃，然后，按照2:1的比例加入碱性蛋白酶以及胰蛋白酶，并使得体系中两种酶的浓度达到0.5g/L,并进行酶解，酶解的时间控制在3h；
将所得酶解液浓缩后过滤，然后向滤液中加入树脂，调节体系的pH至8.5，进行吸附，吸附过程中，保持体系的温度为45℃；
在吸附4.5h后，将树脂过滤得到，并以浓度为0.45mol/L的氯化钠溶液进行洗脱，然后将洗脱液以酒精沉淀，固液分离后，将固形物干燥得到实施例5的肝素钠粗品。
实施例6
新鲜猪小肠经刮肠机处理得到新鲜粘膜，将粘膜粉碎后加水搅拌；然后，将体系pH调节至8.5，温度调整至60℃，然后，按照2:1的比例加入碱性蛋白酶以及胰蛋白酶，并使得体系中两种酶的浓度达到0.5g/L,并进行酶解，酶解的时间控制在3h；
将所得酶解液浓缩后过滤，然后向滤液中加入树脂，,调节体系pH至8.2进行吸附，吸附过程中，保持体系的温度为45℃；
在吸附4.5h后，将树脂过滤得到，并以浓度为0.35mol/L的氯化钠溶液进行洗脱，然后将洗脱液以酒精沉淀，固液分离后，将固形物干燥得到实施例6的肝素钠粗品。
实施例7
新鲜猪小肠经刮肠机处理得到新鲜粘膜，将粘膜粉碎后加水搅拌；然后，将体系pH调节至8.5，温度调整至60℃，然后，按照2:1的比例加入碱性蛋白酶以及胰蛋白酶，并使得体系中两种酶的浓度达到0.5g/L,并进行酶解，酶解的时间控制在3h；
将所得酶解液浓缩后过滤，然后向滤液中加入树脂,调节体系pH至8.2，进行吸附，吸附过程中，保持体系的温度为45℃；
在吸附4.5h后，将树脂过滤得到，并以浓度为0.55mol/L的氯化钠溶液进行洗脱，然后将洗脱液以酒精沉淀，固液分离后，将固形物干燥得到实施例7的肝素钠粗品。
对比例1
新鲜猪小肠经刮肠机处理得到新鲜粘膜，将粘膜粉碎后加水搅拌；然后，将体系pH调节至8.5，温度调整至60℃，然后，加入碱性蛋白酶，并使得体系中两种酶的浓度达到0.5g/L,并进行酶解，酶解的时间控制在3h；
将所得酶解液浓缩后过滤，然后向滤液中加入树脂,调节体系pH至8.2，进行吸附，吸附过程中，保持体系的温度为45℃；
在吸附4.5h后，将树脂过滤得到，并以浓度为0.45mol/L的氯化钠溶液进行洗脱，然后将洗脱液以酒精沉淀，固液分离后，将固形物干燥得到对比例1的肝素钠粗品。
对比例2
新鲜猪小肠经刮肠机处理得到新鲜粘膜，将粘膜粉碎后加水搅拌；然后，将体系pH调节至8.5，温度调整至60℃，然后，加入胰蛋白酶，并使得体系中两种酶的浓度达到0.5g/L,并进行酶解，酶解的时间控制在3h；
将所得酶解液浓缩后过滤，然后向滤液中加入树脂,调节体系pH至8.2，进行吸附，吸附过程中，保持体系的温度为45℃；
在吸附4.5h后，将树脂过滤得到，并以浓度为0.45mol/L的氯化钠溶液进行洗脱，然后将洗脱液以酒精沉淀，固液分离后，将固形物干燥得到对比例2的肝素钠粗品。
实验例1
按照肝素钠得率＝肝素钠粗品质量/新鲜粘膜质量，分别计算各组实施例和对比例的肝素钠得率，结果如下：
实验组 肝素钠得率(×100％)
实施例1 0.035
实施例2 0.029
实施例3 0.030
实施例4 0.027
实施例5 0.026
实施例6 0.024
实施例7 0.022
对比例1 0.015
对比例2 0.013
由如上的对比数据可以看出，以复合酶进行酶解能够有效提高肝素钠粗品的得率；同时，由各实施例组的得率数据对比也可以看出，树脂吸附和洗脱条件对于肝素钠粗品的得率也有着一定的影响。
然后，分别对各组所制得的肝素钠粗品进行吸光度测试，结果显示：实施例1的肝素钠粗品的吸光度明显低于对比例1、2的吸光度。由此可见，以复合酶进行酶解所得肝素钠粗品的纯度要优于采用单一酶进行酶解的产物；
同时，实施例2-7所得肝素钠粗品的吸光度基本相当，且稍高于实施例1产品。由此可见，相较于其他实验组而言，以实施例1条件进行树脂吸附和盐水洗脱所得肝素钠的纯度最高。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种提高肝素钠提取得率的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
将新鲜猪小肠处理后以复合酶进行酶解，所得酶解液浓缩过滤后加入树脂进行吸附；
吸附后的树脂以浓度为0.3～0.6mol/L的盐溶液进行洗脱，洗脱液醇沉后，将所得固形物干燥，得到肝素钠粗品；
优选的，盐溶液的浓度为0.4～0.5mol/L。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述将新鲜猪小肠处理包括如下步骤：将新鲜猪小肠放入刮肠机中，得到猪小肠粘膜，然后将其粉碎，加水搅拌。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述复合酶包括碱性蛋白酶和胰蛋白酶。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述复合酶的总量为0.3～0.5g/L。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述树脂为大孔树脂；优选的，所述树脂为D208树脂。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还进一步包括在加入树脂吸附前对体系pH进行调整的步骤；
优选的，是将体系pH调整至7.5～8.5。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述吸附的温度为35～55℃；
优选的，所述吸附的温度为40～50℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述吸附的时间为3～6h；
优选的，所述吸附的时间为4～5h。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述盐溶液为氯化钠或氯化钾溶液；
优选的，所述盐溶液为氯化钠溶液；
更优选的，所述氯化钠溶液的浓度为0.3～0.6mol/L。
10.一种肝素钠的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：首先按照权利要求1-9中任一项所述方法提取得到肝素钠粗品，再由肝素钠粗品精制得到肝素钠。
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