CN107098989A - 一种肝素钠的制备方法 - Google Patents

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陈官珍
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Abstract

本发明公开了一种肝素钠的制备方法，涉及肝素钠的制备技术领域。肝素钠的制备方法包括：将粗品肝素钠溶解于NaCl溶液得到粗溶液；将所述粗溶液进行先后两次酶解得到酶解液；向所述酶解液中加入钙离子试剂，搅拌后静置，过滤取滤液得到第一滤液；调节所述第一滤液pH至11‑12，搅拌后静置，过滤取滤液得到第二滤液；将所述第二滤液进行超滤浓缩得到浓缩液；将所述浓缩液上吸附层析柱脱色得到肝素钠溶液。本发明提供的肝素钠的制备方法操作简单，花费时间短，产品收率高，所得产品光吸收率低，纯度高，活性高。

Description

一种肝素钠的制备方法
技术领域
本发明涉及肝素钠的制备技术领域，尤其是一种肝素钠的制备方法。
背景技术
肝素钠是一种酸性黏多糖，具有抗凝血的作用。肝素钠作为一种天然抗凝血物质，在抗凝血、促进脂蛋白酶释放和补体溶细胞体系等方面具有良好的活性，广泛用于流行性脑炎、败血症、血栓塞、急性心肌梗塞、动脉硬化等治疗。
肝素钠的原料药来源于肝素粗品。肝素粗品源自健康动物的小肠粘膜，其中含有大量杂蛋白、杂核酸、微生物等，需经过物理和化学提取分离过程，定向获取天然结构基团完整的肝素，从而制成肝素钠原料药。
现有肝素提取纯化方法大多采用酸碱处理去除杂质蛋白、核酸等物质，采用多次氧化的方法去除色素类物质，采用乙醇多次分级的方式去除等杂多糖。上述酸碱处理的方式易造成核酸、色素的残留量高，导致后续氧化次数增多；酸处理及多次氧化易导致肝素钠部分失活，难以得到高效价的肝素钠；多次乙醇分级易造成收率降低及物料的浪费。
发明内容
本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供一种肝素钠的制备方法，从肝素钠粗品中获取精品肝素钠，该方法操作简单，花费时间短，产品收率高，所得产品光吸收率低，纯度高，活性高。
本发明采用的技术方案如下：
一种肝素钠的制备方法，其特征在于，其包括：
粗品溶解：将粗品肝素钠溶解于NaCl溶液得到粗溶液；
两次酶解：将所述粗溶液进行先后两次酶解得到酶解液；
钙离子絮凝沉淀：向所述酶解液中加入钙离子试剂，搅拌后静置，过滤取滤液得到第一滤液；
去除多余钙离子：调节所述第一滤液pH至11-12，搅拌后静置，过滤取滤液得到第二滤液；
超滤浓缩：将所述第二滤液进行超滤浓缩得到浓缩液；
吸附层析柱脱色：将所述浓缩液上吸附层析柱脱色得到肝素钠溶液。
肝素在体内与蛋白质复合成复合物，复合物的抗凝性随着其蛋白活性的去除而增强。本方法中，粗品肝素钠经过两次蛋白酶解，将肝素钠从蛋白质复合物中充分游离出来，避免蛋白质残留影响其活性。肝素游离出来后，加入钙离子试剂，钙离子与蛋白质螯合絮凝沉淀，通过离心便可出去，然后调节溶液pH使多余的钙离子沉淀，离心除去沉淀后取滤液超滤浓缩，浓缩液经过吸附层析柱脱色，整个过程避免多次乙醇分级沉淀，提高产品收率；避免氧化脱色，从而避免引入异物以及肝素钠失活，从而提高肝素钠的活性。同时，采用超滤以及吸附层析柱脱色两步纯化保证了产品的纯度。
发明较佳的实施例中，粗品溶解过程中，将NaCl溶液加热至30-45℃，所述NaCl溶液的浓度为2％(m/v)，所述粗品肝素钠与所述NaCl溶液之比为1：5-10(kg：L)，并在30-45℃下保持4-6h。
提高NaCl溶液的温度，可以提高肝素钠在其中的溶解度和溶解速率，从而提高物料的利用率。
本发明较佳的实施例中，两次酶解包括第一酶解和第二酶解；第一酶解包括：调节所述粗溶液至pH为7.5-8.5并加热至45-50℃，然后加入蛋白酶Ⅰ至其在NaCl溶液中的质量百分数为0.5％，保持溶液pH为7.5-8.5、温度45-50℃条件下搅拌4-6h得到第一酶解液。
本发明较佳的实施例中，调节所述第一酶解液至pH为8.5-9.5并加热至55-60℃，然后加入蛋白酶Ⅱ至其在NaCl溶液中的质量百分数为0.5％，溶液pH为8.5-9.5、温度55-60℃条件下保持4-6h，调节pH至6.5-7.0并加热至85-90℃，保温0.5h后得到酶解液。
由于采取了上述技术方案，蛋白质复合物中的蛋白质被酶解，其中的肝素钠充分地游离出来，并且再经过高温降解成高附加值的低分子肝素。
本发明较佳的实施例中，钙离子絮凝沉淀过程包括向所述酶解液中加入氯化钙至其质量分数为1-3％(m/v)，搅拌均匀后静置沉淀1-2h；过滤取滤液。
由于采取了上述技术方案，钙离子与已游离出肝素的蛋白质螯合絮凝成沉淀，经过1-2h 充分螯合，蛋白质全部沉淀，通过离心除去。
本发明较佳的实施例中，将所述第二滤液调节pH至7.5-8.0，搅拌后静置0.5h再进行超滤浓缩。
将第二滤液调节至7.5-8.0，一方面可以降低强碱性溶液对超滤膜的损耗，另一方面缩短肝素在强碱环境的时间，降低对肝素活性的影响。
本发明较佳的实施例中，超滤浓缩过程所用超滤膜的分子量为5000-8000，并且超滤浓缩至原体积的1/8-1/5。
超滤浓缩过程，一方面对第二滤液进行浓缩，另一方面起初步纯化的作用，除去小分子杂质。
本发明较佳的实施例中，吸附层析柱脱色包括：将所述浓缩液上柱，平衡1h后先后进行洗涤脱色以及洗脱肝素钠。
本发明较佳的实施例中，洗涤脱色包括：用2BV温度为40-50℃的蒸馏水洗涤，流速为 2BV/h。
本发明较佳的实施例中，洗脱肝素钠包括：用2BV温度为40-50℃、浓度为0.5mol/L的 NaCl溶液洗脱，流速为0.5BV/h。
吸附层析柱脱色是对肝素钠的二次纯化，其主要目的是除去色素。吸附层析柱的填料为 D208大孔吸附树脂，该树脂能有效地分离肝素钠与色素，降低产品的光吸收率。该方案中，先用蒸馏水对吸附柱进行洗涤，洗脱下色素，将蒸馏水加热至40-50℃能有效提高色素的洗脱率，然后用温度为40-50℃、浓度为0.5mol/L的NaCl溶液洗脱肝素钠，得到高纯度的肝素钠。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
(1)粗品肝素钠经过两次蛋白酶解，将肝素钠从蛋白质复合物中充分游离出来，避免蛋白质残留影响其活性。
(2)酶解液用钙离子试剂絮凝沉淀蛋白质以将其除去，避免使用乙醇多次分级沉淀，提高产品收率、降低物料浪费。
(3)肝素钠分别经过超滤浓缩初步纯化、吸附层析柱脱色共两次纯化，得到的产品纯度高，并且避免了使用氧化脱色，从而避免了引入异物以及及肝素钠失活，从而提高肝素钠的活性。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和/或步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书(包括任何附加权利要求、摘要)中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。
实施例1
本实施例提供一种肝素钠的制备方法，其包括：
1.粗品溶解：称取粗品肝素钠100kg置于不锈钢桶内，加入500L 2％(m/v)的NaCl溶液，加热至30℃，保温浸泡6h使粗品肝素钠充分溶解得到粗溶液并真空抽入酶解罐。
2.两次酶解：在酶解罐中，将粗溶液调节pH至7.5，并升温至45℃，加入蛋白酶I2.5kg，保持溶液pH为7.5、温度为45℃条件下搅拌并保温6h得到第一酶解液。调节第一酶解液的 pH至8.5，升温至55℃，加入0.5％蛋白酶Ⅱ2.5kg，保持溶液pH为8.5、温度为55-℃条件下搅拌并保温6h，然后调节pH至6.5并升温至85℃，保温0.5h，得酶解液。
3.钙离子絮凝沉淀：将酶解液冷却至60℃以下，加入5kg(1-3％)氯化钙，搅拌均匀后静置沉淀2h；过滤去滤液得到第一滤液。
4.去除多余钙离子：用NaOH调节第一滤液pH至11-12，搅拌后静置1h，过滤得到第二滤液。
5.超滤浓缩：将第二滤液的pH调节至7.5，搅拌后静置0.5h，然后用分子截留量为5000 的超滤膜浓缩至原体积的1/8得到凝缩液。
6.D208吸附层析柱脱色：用输液泵将浓缩液输入吸附层析柱，上柱速度为1.0BV/h，上柱完成后平衡1h，用2BV温度为40℃的蒸馏水洗涤脱色，流速为2BV/h。脱色完成后，用2BV温度为40℃、浓度为0.5mol/L的NaCl溶液洗脱得到肝素钠溶液，流速为0.5BV/h。
7.浓配及微孔过滤：向上述肝素钠溶液中加入0.7倍体积的95％乙醇进行沉淀，沉淀2h 后抽滤去沉淀，将沉淀用蒸馏水溶解成15％的浓度，用0.45um微孔滤膜过滤后取滤液。
8.冻干及粉碎：将上述滤液置于冻干机内冻干，粉碎并过60目筛得到精品肝素钠。
实施例2
本实施例提供一种肝素钠的制备方法，其包括：
1.粗品溶解：称取粗品肝素钠100kg置于不锈钢桶内，加入500L 2％(m/v)的NaCl溶液，加热至38℃，保温浸泡5h使粗品肝素钠充分溶解得到粗溶液并真空抽入酶解罐。
2.两次酶解：在酶解罐中，将粗溶液调节pH至8.0，并升温至47℃，加入蛋白酶I2.5kg，保持溶液pH为8.0、温度为47℃条件下搅拌并保温5h得到第一酶解液。调节第一酶解液的 pH至9.0，升温至58℃，加入0.5％蛋白酶Ⅱ2.5kg，保持溶液pH为9.0、温度为58℃条件下搅拌并保温5h，然后调节pH至6.8并升温至88℃，保温0.5h，得酶解液。
3.钙离子絮凝沉淀：将酶解液冷却至60℃以下，加入10kg氯化钙，搅拌均匀后静置沉淀 2h；过滤去滤液得到第一滤液。
4.去除多余钙离子：用NaOH调节第一滤液pH至11.5，搅拌后静置1h，过滤得到第二滤液。
5.超滤浓缩：将第二滤液的pH调节至7.7，搅拌后静置0.5h，然后用分子截留量为6500 的超滤膜浓缩至原体积的1/7得到凝缩液。
6.D208吸附层析柱脱色：用输液泵将洗脱液输入吸附层析柱，上柱速度为1.0BV/h，上柱完成后平衡1h，用2BV温度为45℃的蒸馏水洗涤脱色，流速为2BV/h。脱色完成后，用2BV温度为45℃、浓度为0.5mol/L的NaCl溶液洗脱得到肝素钠溶液，流速为0.5BV/h。
7.浓配及微孔过滤：向上述肝素钠溶液中加入0.7倍体积的95％乙醇进行沉淀，沉淀2h 后抽滤去沉淀，将沉淀用蒸馏水溶解成15％的浓度，用0.45um微孔滤膜过滤后取滤液。
8.冻干及粉碎：将上述滤液置于冻干机内冻干，粉碎并过60目筛得到精品肝素钠。
实施例3
本实施例提供一种肝素钠的制备方法，其包括：
1.粗品溶解：称取粗品肝素钠100kg置于不锈钢桶内，加入500L 2％(m/v)的NaCl溶液，加热至45℃，保温浸泡4h使粗品肝素钠充分溶解得到粗溶液并真空抽入酶解罐。
2.两次酶解：在酶解罐中，将粗溶液调节pH至8.5，并升温至50℃，加入蛋白酶I2.5kg，保持溶液pH为8.5、温度为50℃条件下搅拌并保温4h得到第一酶解液。调节第一酶解液的 pH至9.5，升温至60℃，加入0.5％蛋白酶Ⅱ2.5kg，保持溶液pH为9.5、温度为60℃条件下搅拌并保温4h，然后调节pH至7.0并升温至90℃，保温0.5h，得酶解液。
3.钙离子絮凝沉淀：将酶解液冷却至60℃以下，加入15kg氯化钙，搅拌均匀后静置沉淀 2h；过滤取去滤液得到第一滤液。
4.去除多余钙离子：用NaOH调节第一滤液pH至12，搅拌后静置1h，过滤得到第二滤液。
5.超滤浓缩：将第二滤液的pH调节至8.0，搅拌后静置0.5h，然后用分子截留量为8000 的超滤膜浓缩至原体积的1/5得到凝缩液。
6.D208吸附层析柱脱色：用输液泵将浓缩液输入吸附层析柱，上柱速度为1.0BV/h，上柱完成后平衡1h，用2BV温度为50℃的蒸馏水洗涤脱色，流速为2BV/h。脱色完成后，用2BV温度为50℃、浓度为0.5mol/L的NaCl溶液洗脱得到肝素钠溶液，流速为0.5BV/h。
7.浓配及微孔过滤：向上述肝素钠溶液中加入0.7倍体积的95％乙醇进行沉淀，沉淀2h 后抽滤去沉淀，将沉淀用蒸馏水溶解成15％的浓度，用0.45um微孔滤膜过滤后取滤液。
8.冻干及粉碎：将上述滤液置于冻干机内冻干，粉碎并过60目筛得到精品肝素钠。
实施例4
本实施例提供了按照实施例1-3中的制备方法制备的精品肝素钠的理化性质检测。
实验方法：
1.成品收率检查
实验方法：将按照3种制备方法得到的精品肝素钠干燥后称重，按照下式计算收率：
收率(％)＝(精品重量/粗品重量)×100％
成品收率结果如表1所示。
2.吸附层析柱脱色工艺验证
实验方法：取按照3种肝素钠的制备方法制备的精品肝素钠，加水制成4mg/mL的溶液，分别测定在260nm、280nm、400nm、420nm、470nm波长处的吸光度均，测定结果如表2所示。
表1肝素钠的制备方法的收率验证结果
组别 理论收率范围 精品产量(kg) 实际收率
实施例1 60％-80％ 64.1 64.1％
实施例2 60％-80％ 73.6 73.6％
实施例3 60％-80％ 72.7 72.7％
由表1可知，按照实施例1-3中提供的肝素钠的制备方法得到的成品的收率符合理论收率范围，由此说明，本发明提供的肝素钠的制备方法工艺可行。
表2吸附层析柱脱色工艺验证结果表
由表2可知，按照实施例1-3中提供的肝素钠的制备方法得到的成品在个波长出的光吸收绿均符合标准，由此说明本发明提供的肝素钠的制备方法中的吸附层析柱脱色工艺具有良好的脱色效果。
本发明并不局限于前述的具体实施方式。本发明扩展到任何在本说明书中披露的新特征或任何新的组合，以及披露的任一新的方法或过程的步骤或任何新的组合。

Claims (10)

1.一种肝素钠的制备方法，其特征在于，其包括：
粗品溶解：将粗品肝素钠溶解于NaCl溶液得到粗溶液；
两次酶解：将所述粗溶液进行先后两次酶解得到酶解液；
钙离子絮凝沉淀：向所述酶解液中加入钙离子试剂，搅拌后静置，过滤取滤液得到第一滤液；
去除多余钙离子：调节所述第一滤液pH至11-12，搅拌后静置，过滤取滤液得到第二滤液；
超滤浓缩：将所述第二滤液进行超滤浓缩得到浓缩液；
吸附层析柱脱色：将所述浓缩液上吸附层析柱脱色得到肝素钠溶液。
2.根据权利要求1所述的肝素钠的制备方法，其特征在于，吸附层析柱脱色包括：将所述浓缩液上柱，上柱速度为1.0BV/h，上柱完成后平衡1h，先后进行洗涤脱色以及洗脱肝素钠。
3.根据权利要求2所述的肝素钠的制备方法，其特征在于，洗涤脱色包括：用2BV温度为40-50℃的蒸馏水洗涤，流速为2BV/h。
4.根据权利要求2所述的肝素钠的制备方法，其特征在于，洗脱肝素钠包括：用2BV温度为40-50℃、浓度为0.5 mol/L的NaCl溶液洗脱，流速为0.5BV/h。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的肝素钠的制备方法，其特征在于，粗品溶解过程中，将NaCl溶液加热至30-45℃，所述NaCl溶液的浓度为2%（m/v），所述粗品肝素钠与所述NaCl溶液之比为1：5-10（kg：L），并在30-45℃下保持4-6h。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的肝素钠的制备方法，其特征在于，两次酶解包括第一酶解和第二酶解；第一酶解包括：调节所述粗溶液至pH为7.5-8.5并加热至45-50℃，然后加入蛋白酶Ⅰ至其在NaCl溶液中的质量百分数为0.5%，保持溶液pH为7.5-8.5、温度45-50℃条件下搅拌4-6h得到第一酶解液。
7.根据权利要求6所述的肝素钠的制备方法，其特征在于，所述第二酶解包括：调节所述第一酶解液至pH为8.5-9.5并加热至55-60℃，然后加入蛋白酶Ⅱ至其在NaCl溶液中的质量百分数为0.5%，溶液pH为8.5-9.5、温度55-60℃条件下保持维持4-6h，调节pH至6.5-7.0并加热至85-90℃，保温0.5h后得到酶解液。
8.根据权利要求1-4中任一项所述的肝素钠的制备方法，其特征在于，钙离子絮凝沉淀过程包括向所述酶解液中加入氯化钙至其在NaCl溶液中的质量分数为1-3%（m/v），搅拌均匀后静置沉淀1-2h；过滤取滤液。
9.根据权利要求1-4中任一项所述的肝素钠的制备方法，其特征在于，将所述第二滤液调节pH至7.5-8.0，搅拌后静置0.5h再进行超滤浓缩。
10.根据权利要求9所述的肝素钠的制备方法，其特征在于，超滤浓缩过程所用超滤膜的分子量为5000-8000，并且超滤浓缩至原体积的1/8-1/5。
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