CN107098842A - 一种维格列汀的纯化方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种维格列汀的纯化方法，通过用四氢呋喃做溶剂，重结晶方法除去杂质双取代物，最终使杂质双取代物含量降至0.1％，维格列汀纯度大于99.8％，提高了维格列汀的品质，进而为提高维格列汀药物的质量提供了可靠地保证。

Description

一种维格列汀的纯化方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种维格列汀的纯化方法。
背景技术
维格列汀是一种具有选择性DPP4抑制剂。葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高血糖素样多肽1(GLP-1)是维持体内葡萄糖浓度的重要激素，都具有肠促胰岛素作用。II型糖尿病患者GIP的促胰岛素分泌作用受损，仅有GLP-l能发挥促胰岛激素分泌作用，它通过作用于胰岛B细胞膜上的受体，促进胰岛素的分泌。维格列汀与DPP-4催化位点共价结合，作用迅速，缓慢解离，因而可快速持久提高体内活性GLP-1水平，有效覆盖餐时和空腹时段，更有利于患者糖化血糖蛋白(HbAlc)水平达标。由于维格列汀独特的作用机制，其降糖效果显著，且未葡萄糖浓度依赖性降糖，因此低血糖少，不增加体重，更安全。维格列汀同时改善α、β细胞功能，促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，改善胰岛素抵抗，可解决II型糖尿病的多重病理生理缺陷。
维格列汀的合成方法中报道最多的路线如下式所示：
主要经过3步反应：步骤(1)以L-脯氨酰胺为起始原料，与氯乙酰氯发生亲核取代反应，生成(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；步骤(2)(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺直接用脱水剂脱水得中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈；步骤(3)3-氨基-1-金刚烷醇和(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2-甲腈发生亲核取代反应，生成目标化合物维格列汀。在步骤(3)中，由于3- 氨基-1-金刚烷醇的氨基为伯胺，参与反应很容易产生杂质双取代物，经多批次检验发现，该杂质或多或少的存在于终产品维格列汀中，不利于维格列汀的纯化。
发明内容
本发明提供一种维格列汀的纯化方法，包括以下步骤：
(1)将含有杂质双取代物0.5％～1％的维格列汀加入到四氢呋喃中；
(2)将步骤(1)形成体系加热升温至65～70℃，回流2小时，趁热过滤，收集滤液；
(3)向步骤(2)得到的滤液冷却降温至0～5℃，缓慢搅拌，析晶3～4小时；
(4)将步骤(3)所得晶体过滤，得滤饼，滤饼用四氢呋喃洗涤，真空干燥，得到含有杂质双取代物小于0.1％的维格列汀，纯度大于99.8％。
优选的，所述步骤(1)中四氢呋喃/维格列汀的体积重量比为7～20mL/g。
优选的，所述步骤(1)中四氢呋喃/维格列汀的体积重量比为7～15mL/g。
优选的，所述步骤(1)中四氢呋喃/维格列汀的体积重量比为7～10mL/g。
优选的，所述步骤(1)中四氢呋喃/维格列汀的体积重量比为7～8mL/g
优选的，所述步骤(4)中洗涤用的四氢呋喃预冷至0～5℃。
优选的，所述步骤(4)中真空干燥的条件为45～50℃真空干燥6～10h。
优选的，所述步骤(4)中真空干燥的条件为45～50℃真空干燥6～8h。
为了去除杂质双取代物，提高维格列汀的产品质量，申请人尝试了用丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丁酮等溶剂重结晶，意外发现用四氢呋喃做溶剂，除杂效果较好。
表1重结晶溶剂的研究
由表1可以看出，四氢呋喃除杂效果最为明显，重结晶后杂质双取代物含量降至0.041％，小于0.1％，因此选四氢呋喃做重结晶溶剂。
进一步，通过维格列汀成品干燥处理条件对溶剂残留做了研究，如表2所示。
表2干燥条件与溶剂残留关系
干燥温度 干燥时间 溶剂残留
45～50℃ 2h 0.942％
45～50℃ 4h 0.768％
45～50℃ 6h 0.174％
45～50℃ 8h 0.173％
45～50℃ 10h 0.171％
由表2可以看出，在45～50℃真空干燥6小时，溶剂残留就低于0.5％，继续干燥，溶剂残留变化很小，因此干燥条件选择为45～50℃真空干燥6～8小时。
本发明的有益效果：
(1)用四氢呋喃做重结晶溶剂，将杂质双取代物含量降至0.1％以下，提高了维格列汀的纯度；
(2)维格列汀成品45～50℃真空干燥6～8小时，溶剂残留小于0.5％，符合药品质量要求。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明做具体阐述，可以使本专业技术人员更全面理解本发明，但并不用来限制本发明的保护范围。
实施例1
将含有杂质双取代物0.83％的维格列汀10.0g加入到70mL四氢呋喃中，体积重量比为 7mL/g，加热升温至65℃，回流2小时，趁热过滤，收集滤液。将滤液用冰水浴冷却降温至 0～5℃，缓慢搅拌，析晶4小时，过滤，收集滤饼，四氢呋喃预冷至0～5℃，洗涤滤饼，45℃真空干燥6小时得到维格列汀8.9g，杂质双取代物0.034％，维格列汀纯度99.94％，溶剂残留0.17％。
实施例2
将含有杂质双取代物0.52％的维格列汀50.0g加入到400mL四氢呋喃中，体积重量比为 8mL/g，加热升温至68℃，回流2小时，趁热过滤，收集滤液。将滤液用冰水浴冷却降温至 0～5℃，缓慢搅拌，析晶3小时，过滤，收集滤饼，四氢呋喃预冷至0～5℃，洗涤滤饼，50℃真空干燥8小时得到维格列汀46.5g，杂质双取代物0.036％，维格列汀纯度99.86％，溶剂残留0.17％。
实施例3
将含有杂质双取代物1.0％的维格列汀100.0g加入到1000mL四氢呋喃中，体积重量比为10mL/g，加热升温至70℃，回流2小时，趁热过滤，收集滤液。将滤液用冰水浴冷却降温至0～5℃，缓慢搅拌，析晶4小时，过滤，收集滤饼，四氢呋喃预冷至0～5℃，洗涤滤饼， 50℃真空干燥8小时得到维格列汀88.2g，杂质双取代物0.049％，维格列汀纯度99.85％，溶剂残留0.17％。
实施例4
将含有杂质双取代物0.94％的维格列汀20.0g加入到140mL四氢呋喃中，体积重量比为 7mL/g，加热升温至66℃，回流2小时，趁热过滤，收集滤液。将滤液用冰水浴冷却降温至 0～5℃，缓慢搅拌，析晶3小时，过滤，收集滤饼，四氢呋喃预冷至0～5℃，洗涤滤饼，48℃真空干燥6小时得到维格列汀18.7g，杂质双取代物0.035％，维格列汀纯度99.94％，溶剂残留0.17％。
实施例5
将含有杂质双取代物0.68％的维格列汀10.0g加入到80mL四氢呋喃中，体积重量比为 8mL/g，加热升温至65℃，回流2小时，趁热过滤，收集滤液。将滤液用冰水浴冷却降温至 0～5℃，缓慢搅拌，析晶3小时，过滤，收集滤饼，四氢呋喃预冷至0～5℃，洗涤滤饼，46℃真空干燥6小时得到维格列汀9.1g，杂质双取代物0.032％，维格列汀纯度99.95％，溶剂残留0.17％。

Claims (8)

1.一种维格列汀的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将含有杂质双取代物0.5％～1％的维格列汀加入到四氢呋喃中；
(2)将步骤(1)形成体系加热升温至65～70℃，回流2小时，趁热过滤，收集滤液；
(3)向步骤(2)得到的滤液冷却降温至0～5℃，缓慢搅拌，析晶3～4小时；
(4)将步骤(3)所得晶体过滤，得滤饼，滤饼用四氢呋喃洗涤，真空干燥，得到含有杂质双取代物小于0.1％的维格列汀，纯度大于99.8％。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(1)中四氢呋喃/维格列汀的体积重量比为7～20mL/g。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(1)中四氢呋喃/维格列汀的体积重量比为7～15mL/g。
4.根据权利要求3述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(1)中四氢呋喃/维格列汀的体积重量比为7～10mL/g。
5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤(1)中四氢呋喃/维格列汀的体积重量比为7～8mL/g。
6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(4)中洗涤用的四氢呋喃预冷至0～5℃。
7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤(4)中真空干燥的条件为45～50℃真空干燥6～10h。
8.根据权利要求7所述的纯化方法，其特征在于，步骤(4)中真空干燥的条件为45～50℃真空干燥6～8h。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2013083326A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 Chemelectiva S.R.L. New process and intermediates for the synthesis of vildagliptin
CN105085360A (zh) * 2015-09-10 2015-11-25 南京理工大学 一种高纯度维格列汀的制备方法

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