CN107074972A - 新的多肽 - Google Patents

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F·弗雷德
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Abstract

本公开内容涉及具有对新生儿Fc受体FcRn的结合亲和力的工程化的多肽的二聚体，并提供FcRn结合二聚体，包含第一单体单元、第二单体单元和氨基酸接头，其中所述第一单体单元和第二单体单元各包含FcRn结合基序。所述FcRn结合二聚体以比单独的所述第一单体单元或第二单体单元更高的能力结合FcRn。本公开内容还涉及所述FcRn结合二聚体作为用于修饰药代动力学和药效动力学性质的剂和作为治疗剂的用途。

Description

新的多肽
发明的技术领域
本公开内容涉及具有对新生儿Fc受体(以下称为FcRn)的结合亲和力的工程化多肽的二聚体。本公开内容还涉及这样的二聚体作为用于修饰生物分子例如药物的药代动力学和药效动力学性质的剂，和作为治疗剂的用途。
背景
新生儿Fc受体(FcRn)是由跨膜MHC I类样重链(FcRn α链)和β2微球蛋白轻链组成的异源二聚体蛋白，后者还形成MHC I类分子的一部分(Simister和Mostov(1989)Nature337:184-7；Burmeister等人(1994)Nature 372:379-83)。
FcRn主要位于内体并能够在pH≤6.5结合至血清白蛋白和免疫球蛋白G(IgG)，且在pH≥7.0释放它们(在Roopenian(2007)Nat Rev Immunol 7:715-25中综述)。
FcRn在哺乳动物中执行几种不同的任务(Roopenian，同上)。FcRn参与内吞的IgG和血清白蛋白的再循环，从而避免它们在溶酶体内的降解，给予它们在血液中比其他血清蛋白更长的半衰期和更高的可用性。当IgG、血清白蛋白和其他血清蛋白被与血液接触的细胞被动地胞饮时，pH在形成的内体中变得逐渐降低，这允许IgG和血清白蛋白与FcRn的结合。然后，受体连同其结合的配体，经由再循环的内体被运输回到质膜。返回到质膜之后，pH升高到7以上，此时结合的配体被释放。
FcRn还被公认其越过屏障诸如胎盘、上呼吸道上皮、血-脑屏障和小肠近端运输IgG的能力。
在哺乳动物中，使用FcRn的性质将IgG经由胎盘从母亲胞吞转运(transcytose)至胎儿，并且在小肠近端处将IgG从母亲的乳汁胞吞转运至婴儿的血流中。
FcRn的表达模式在物种之间不同。然而，FcRn在大多数物种中由血脑屏障、上呼吸道上皮、肾和血管内皮中的细胞，并且由抗原递呈细胞，以及由造血细胞起源的其他细胞广泛表达(Roopenian(2007)，同上)。
具有对FcRn(Liu等人(2007)J Immunol 179:2999-3011,Mezo等人(2008)ProcNatl Acad Sci U S A 105:2337-42)和β2-微球蛋白(Getman和Balthasar(2005)J PharmSci 94:718-29)的亲和力的抗体和肽已被开发以抑制内源性IgG和FcRn之间的结合。另一种方法是使IgG的Fc区域突变以获得对FcRn的更高亲和力(Petkova等人(2006)IntImmunol 18:1759-69，Vaccaro等人(2005)Nat Biotechnol 23:1283-8)。
与Fc结构域或与白蛋白融合是增加蛋白的体内半衰期的广泛使用的策略。然而，这样的融合蛋白的大尺寸不利地影响组织穿透性，且降低对融合伴侣的特异性(Valles等人(2011)J Interferon Cytokine Res 32:178-184)。另一方面，已在施用至非人类灵长类动物的抗体的Fc片段中做出突变，以延长半衰期(Hinton等人(2004)J Biol Chem 279:6213-6)。然而，该方法仅限于用于治疗性抗体，并不能外推至其他治疗性蛋白，除非所讨论的蛋白与Fc片段融合，其还导致大尺寸的分子。已设计出许多化学和重组方法来改进蛋白半衰期，诸如蛋白的PEG化和与IgG的Fc结构域或白蛋白的遗传融合(在Schellenberger等人(2009)Nat Biotechnol 21:1186-1190中综述)。蛋白的PEG化已被报道降低其效力并有助于它们的免疫反应性。
Fc融合蛋白还已被用于由FcRn介导的口服和肺部递送(Low等人，(2005)Humanreproduction Jul；20(7):1805-13)，然而，由于融合分子的尺寸，关于组织穿透性和降低的特异性的类似问题仍存在。
因此，本领域中对具有FcRn高亲和力的分子的持续供给存在大量需求。特别是，需要当作为融合伴侣存在时，不会不利地影响与其融合的分子的特性并且不会有助于免疫反应性的小结合分子。
发明概述
本公开内容是基于意外的认识：二聚体形式的FcRn结合多肽与相应的单体形式的FcRn结合多肽相比表现出显著改进的FcRn结合性质。本发明人已经发现，所述二聚体形式的FcRn结合多肽的结合性质的改进比两个FcRn结合多肽的仅仅融合所预期的更大。
因此，本公开内容的一个目的在于提供新的FcRn结合剂。
本公开内容的又一个目的是提供用于在修饰生物分子例如药物的药代动力学和/或药效动力学性质中使用的此类剂。
本公开内容的又一个目的是提供单独地或作为组合治疗地自身用作治疗剂的此类剂。
本公开内容的一个目的是提供允许有效靶向FcRn，同时缓解当前治疗方法的以上提到的和其他缺点的分子。
对于来自本公开内容领域的技术人员明显的这些和其他目的由如在所附权利要求书中要求保护的和如本文一般性公开的本发明的不同方面来满足。
如此，在本公开内容的第一方面，提供了二聚体形式的新生儿Fc受体(FcRn)结合多肽，即“FcRn结合二聚体”，包含第一单体单元、第二单体单元和氨基酸接头，其中所述第一单体单元和第二单体单元各包含FcRn结合基序(BM)，该基序由以下氨基酸序列组成
EX2X3X4AX6X7EIR WLPNLX16X17X18QR X21AFIX25X26LX28X29
其中，彼此独立地，
X2选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X3选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X4选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X6选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X7选自A、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X16选自N和T；
X17选自F、W和Y；
X18选自A、D、E和N；
X21选自A、S、V和W；
X25选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X26选自K和S；
X28选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；且
X29选自D和R，
并且其中所述FcRn结合二聚体以比单独的所述第一单体单元或所述第二单体单元更高的结合能力结合FcRn。
有关FcRn结合基序的序列的种类的以上定义是基于亲本支架的许多随机多肽单体变体的统计分析，所述亲本支架的许多随机多肽单体变体是在数个不同选择实验中针对它们与FcRn的相互作用而选择的。鉴定的FcRn结合基序，或“BM”，相应于亲本支架的靶结合区域，该区域构成在三螺旋束蛋白结构域内的两个α螺旋。在亲本支架中，两个BM螺旋的改变的氨基酸残基构成用于与抗体的恒定Fc部分相互作用的结合表面。在本公开内容中，变体的结合表面残基的随机变化和随后选择已将Fc相互作用能力替代为与FcRn相互作用的能力。
在一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个的FcRn结合基序由以下氨基酸序列组成
EX2X3X4AX6X7EIR WLPNLTX17X18QR X21AFIX25KLX28D
其中，彼此独立地，
X2选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X3选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X4选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X6选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X7选自A、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X17选自F、W和Y；
X18选自A、D、E和N；
X21选自A、S、V和W；
X25选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；且
X28选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y。
在本公开内容的第一方面的一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个的所述结合基序由以下氨基酸序列组成
EX2X3X4AX6X7EIR WLPNLX16X17X18QR X21AFIX25X26LX28X29
其中，彼此独立地，
X2选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X3选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X4选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X6选自A、E、F、G、H、I、K、Q、R、S和V；
X7选自A、F、H、K、N、Q、R、S和V；
X16选自N和T；
X17选自F、W和Y；
X18选自A、D、E和N；
X21选自A、S、V和W；
X25选自D、E、G、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X26选自K和S；
X28选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；且
X29选自D和R。
在第一方面的另一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个的所述结合基序由这样的氨基酸序列组成，其中，彼此独立地，
X2选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X3选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X4选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X6选自A、E、F、G、H、I、K、Q、R和S；
X7选自A、F、H、K、N、Q、R、S和V；
X16选自N和T；
X17选自F和Y；
X18是D；
X21是V；
X25选自D、E、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X26选自K和S；
X28选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V和W；且
X29选自D和R。
在第一方面的另一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个中的所述BM由选自以下的氨基酸序列组成
i)EX2X3X4AX6HEIR WLPNLTX17X18QR X21AFIX25KLX28D
其中，彼此独立地，
X2选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X3选自A、D、E、G、H、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y；
X4选自A、D、E、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V和Y；
X6选自A、G、K、R、S和V；
X17选自F、W和Y；
X18选自A、D、E和N；
X21选自A、S、V和W；
X25选自D、G、H、K、L、N、R、V和W；
X28选自A、D、E、H、K、L、N、Q、R、S、T、W和Y；
和
ii)与所述序列具有至少96％同一性的氨基酸序列。
在所述方面的还另一个实施方案中，序列i)中的所述BM由选自以下的氨基酸序列组成：
EX2X3X4AX6HEIR WLPNLTX17X18QR X21AFIX25KLX28D
其中，彼此独立地，
X2选自A、D、E、F、N、Q、R、S和W；
X3选自D、E、G、H、K、M、N、Q、S和T；
X4选自A、D、E、G、N、Q、R、S、T、V和Y；
X6选自A、G、S和V；
X17选自F、W和Y；
X18选自A、D、E和N；
X21选自A、S、V和W；
X25选自D、G、H、K、L、N、R和V；且
X28选自A、E、H、L、N、Q、R、S、T、W和Y。
如本领域技术人员将认识到的，任何多肽的功能，包括本公开内容的二聚体的FcRn结合能力，取决于多肽的三级结构。因此，对多肽中的氨基酸的序列做出微小改变而不影响其功能是可能的。如此，本公开内容涵盖FcRn结合二聚体的变体，例如其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个被修饰但FcRn结合特征被保留的变体。
因此，如以上描述的，本公开内容还涵盖FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含包括与如i)中定义的多肽具有96％或更大同一性的氨基酸序列的FcRn结合基序(BM)。
在一些实施方案中，此类变化可在如本文公开的BM的序列的所有位置中做出。在其他实施方案中，这样的变化可仅在非可变位置，还称为支架氨基酸残基中做出。在这样的情况下，在可变位置，即序列i)中用“X”表示的位置中改变不被允许。例如，可能的是，属于氨基酸残基的某一功能分组(例如疏水性、亲水性、极性等等)的氨基酸残基可被交换为来自同一功能组的另一个氨基酸残基。
如在整个说明书中使用的术语“％同一性”，例如可如下计算。使用CLUSTAL W算法(Thompson等人，(1994)Nucleic Acids Research 22:4673-4680)比对查询序列与靶序列。比较在相应于最短的比对的序列的窗口上做出。在某些情况下，最短的比对的序列可以是靶序列。在其他情况下，查询序列可构成最短的比对的序列。将在每个位置处的氨基酸残基进行比较，并且在靶序列中具有相同的对应物的查询序列中的位置的百分比被报告为％同一性。
如本文使用的，“Xn”和“Xm”用来指示如以上定义的BM的序列中的位置n和m中的氨基酸，其中n和m是指示所述序列中从所述序列的N-末端计数的氨基酸的位置的整数。例如，X3和X7指示分别从所述BM的N-末端的位置3和7中的氨基酸。
在根据第一方面的实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含FcRn结合基序，其中Xn独立地选自根据表1的可能残基的组。技术人员将认识到，Xn可选自可能的残基的列举组的任一个，且这一选择独立于Xm中氨基酸的选择，其中n≠m。如此，表1中位置Xn中列举的可能的残基的任一个可与表1中任何其他可变的位置中本文公开的可能残基的任一个独立地组合。
技术人员将认识到，表1将如下诠释：在根据第一方面的一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和所述第二单体单元各包含FcRn结合基序(BM)且其中所述第一单体单元和所述第二单体单元的至少一个的BM中的氨基酸残基“Xn”选自“可能的残基”。技术人员将认识到，第一单体单元的BM中的氨基酸残基“Xn”独立于第二单体单元的BM中的氨基酸残基“Xn”选择。因此，表1公开了本公开内容的第一单体单元和第二单体单元的若干具体和个别的变体。例如，在一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，包含至少一个第一单体单元或第二单体单元，其中BM中的X2选自A、I、L、N、Q、S、T、V和W，且在另一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，包含至少一个第一单体单元或第二单体单元，其中BM中的X2选自A、I、L和Q。为了避免疑虑，所述第一单体单元和第二单体单元可在其他实施方案中自由地组合。例如，在一个此类实施方案中，X3选自A、D、E、G、H、K、L、M、N、Q、R、S和T，而X7选自A和H，且X25选自H、L、R、V和W。
表1：本公开内容的FcRn结合基序的可变位置中的可能残基。
在一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，其中在所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个中，X6X7选自AH和GH。在一个实施方案中，X6X7是AH。在一个实施方案中，X6X7是GH。在一个实施方案中，在所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个中，X17X18选自FD和YD。在一个实施方案中，X17X18是FD。
在限定FcRn结合二聚体的子类的更具体的实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个的BM的序列满足六个条件I-VI中的至少三个：
I.X6选自A、G、K和S，诸如尤其是A；
II.X7是H；
III.X17选自F和Y，诸如尤其是F；
IV.X18是D；
V.X21选自V和W，诸如尤其是V；
VI.X25选自H和R，诸如尤其是H。
在根据第一方面的FcRn结合二聚体的一些实例中，所述序列满足六个条件I-VI中的至少四个。更具体地，该序列可满足六个条件I-VI中的至少五个，诸如所有六个条件I-VI。
在一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元的BM序列是相同的。在另一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元的BM序列是不同的。
如在以下实验部分中详细描述的，FcRn结合多肽单体单元的选择已导致许多单独的FcRn结合基序(BM)序列的鉴定。这些序列构成可用作如本文公开的第一单体单元和第二单体单元的单独变体。单独FcRn结合基序(BM)的序列展示在图1中并对应于选自由SEQ IDNO:1-353组成的组的序列中从位置8到位置36的序列。因此，在根据第一方面的FcRn结合二聚体的一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1-353组成的组，诸如选自由SEQ ID NO:17-352组成的组的序列中从位置8到位置36的序列的BM。在一个实施方案中，所述BM序列对应于选自由SEQ ID NO:1-15、SEQ IDNO:17-140和SEQ ID NO:353组成的组，诸如SEQ ID NO:17-140组成的组的序列中从位置8到位置36的序列。在一个实施方案中，所述序列对应于选自由SEQ ID NO:1-2和SEQ ID NO:17-140组成的组的序列中从位置8到位置36的序列。在一个实施方案中，所述序列对应于选自由SEQ ID NO:1-2、SEQ ID NO:17-92、SEQ ID NO:94-103、SEQ ID NO:105-125和SEQ IDNO:127-140组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-92、SEQ ID NO:94-103、SEQ ID NO:105-125和SEQ ID NO:127-140组成的组的序列中从位置8到位置36的序列。在一个实施方案中，所述序列对应于选自由SEQ ID NO:1-8、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:19-20、SEQ ID NO:23、SEQID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:73、SEQID NO:75-77和SEQ ID NO:353组成的组，诸如由SEQ ID NO:19-20、SEQ ID NO:23、SEQ IDNO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:73和SEQID NO:75-77组成的组的序列中从位置8到位置36的序列。在另一个实施方案中，所述序列对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组，诸如由SEQ ID NO:23、SEQ IDNO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组的序列中从位置8到位置36的序列。在另一个实施方案中，所述序列对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ IDNO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQID NO:75-77组成的组的序列中从位置8到位置36的序列。在又另一个实施方案中，所述序列对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组的序列中从位置8到位置36的序列。在又另一个实施方案中，所述序列对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ IDNO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ ID NO:1、SEQID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组的序列中从位置8到位置36的序列。在又另一个实施方案中，所述序列对应于选自由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组的序列中从位置8到位置36的序列。在又另一个实施方案中，所述序列对应于选自由SEQ ID NO:20、SEQID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ IDNO:44和SEQ ID NO:75组成的组的序列中从位置8到位置36的序列。在一个实施方案中，所述序列对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:75组成的组，诸如SEQ IDNO:23和SEQ ID NO:75组成的组的序列中从位置8到位置36的序列。在一个实施方案中，所述序列对应于选自由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:44组成的组，诸如由SEQID NO:20和SEQ ID NO:41组成的组；由SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:44组成的组；或由SEQID NO:41和SEQ ID NO:44组成的组的序列中从位置8到位置36的序列。在一个实施方案中，所述序列对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:44组成的组，诸如SEQ IDNO:23和SEQ ID NO:44组成的组的序列中从位置8到位置36的序列。在一个实施方案中，所述序列对应于SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:44中从位置8到位置36的序列。在一个实施方案中，所述序列对应于SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:44中从位置8到位置36的序列。
在如本文公开的FcRn结合二聚体的一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元二者包含对应于选自以上定义的组之一的序列中从位置8到位置36的序列的BM。在一个实施方案中，所述组由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成。在一个实施方案中，所述组由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:75组成。在一个实施方案中，所述组由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成。在另一个实施方案中，所述组由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:44组成。在又另一个实施方案中，所述组由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:44组成。在一个特定实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元二者包含对应于SEQ ID NO:1中从位置8到位置36的序列的BM。在一个实施方案中，所述BM对应于SEQ ID NO:20中从位置8到位置36的序列。在一个实施方案中，所述BM对应于SEQ ID NO:23中从位置8到位置36的序列。在一个实施方案中，所述BM对应于SEQ ID NO:41中从位置8到位置36的序列。在一个实施方案中，所述BM对应于SEQ ID NO:44中从位置8到位置36的序列。
在本公开内容的一些实施方案中，如以上定义的BM“形成”三螺旋束蛋白结构域“的一部分”。这被理解为意指将BM的序列“插入”进原始三螺旋束结构域的序列中或“移植”在原始三螺旋束结构域的序列上，使得BM替代原始结构域中的相似结构基序。例如，不希望受理论的束缚，BM被认为构成三螺旋束的三个螺旋中的两个，并因此可替代任何三螺旋束内的这种双螺旋基序。如本领域技术人员将认识到的，三螺旋束结构域的两个螺旋被两个BM螺旋的替代必须被进行，以便不影响多肽的基本结构。即，根据本发明的该实施方案的多肽的Cα骨架的整体折叠与其形成一部分的三螺旋束蛋白结构域的整体折叠基本上一致，例如以相同顺序具有二级结构的相同元件等。因此，如果根据该方面的该实施方案的多肽具有与原始结构域相同的折叠，根据本公开内容的BM“形成”三螺旋束结构域“的一部分”，意味着共享基本结构特性，例如，导致相似CD光谱的那些特性。本领域技术人员知道相关的其他参数。
因此，在具体的实施方案中，所述第一和第二单体的至少一个的FcRn结合基序(BM)形成了三螺旋束蛋白结构域的一部分。例如，BM可基本上构成在所述三螺旋束蛋白结构域内具有互相连接的环的两个α螺旋。在具体的实施方案中，所述三螺旋束蛋白结构域选自细菌受体蛋白的结构域。这样的结构域的非限制性实例是来自金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)的蛋白A的五个不同的三螺旋结构域，诸如结构域B，及其衍生物。在一些实施方案中，三螺旋束蛋白结构域是蛋白Z的变体，所述蛋白Z源自葡萄球菌蛋白A的结构域B。
在其中如本文公开的FcRn结合基序形成三螺旋束蛋白结构域的一部分的实施方案中，FcRn结合二聚体的所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个可包括结合模块(BMod)，所述模块由选自以下的氨基酸序列组成：
iii)K-[BM]-DPSQS XaXbLLXc EAKKL XdXeXfQ；
其中
[BM]是如本文定义的FcRn结合基序，条件是X29是D；
Xa选自A和S；
Xb选自N和E；
Xc选自A、S和C；
Xd选自E、N和S；
Xe选自D、E和S；
Xf选自A和S；
和
iv)与由iii)定义的序列具有至少93％同一性的氨基酸序列。
在其中如本文公开的FcRn结合基序形成三螺旋束蛋白结构域的一部分的实施方案中，FcRn结合二聚体的所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个可包括结合模块(BMod)，所述模块由选自以下的氨基酸序列组成：
v)K-[BM]-QPEQS XaXbLLXc EAKKL XdXeXfQ；
其中
[BM]是如本文定义的FcRn结合基序，条件是X29是R；
Xa选自A和S；
Xb选自N和E；
Xc选自A、S和C；
Xd选自E、N和S；
Xe选自D、E和S；
Xf选自A和S；
和
vi)与由v)定义的序列具有至少93％同一性的氨基酸序列。
如以上所讨论的，与以上的氨基酸序列比较，包含不在很大程度上影响三级结构及其功能的微小变化的多肽也在本公开内容的范围内。因此，在一些实施方案中，序列iv)或序列vi)分别与由iii)和v)定义的序列具有至少95％，例如至少97％的同一性。
在一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包括序列iii)或v)，其中Xa是A。在替代的实施方案中，序列iii)或v)中的Xa是S。在一个实施方案中，序列iii)或v)中的Xa是A。在一个实施方案中，序列iii)或v)中的Xa是S。
在一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包括序列iii)或v)，其中Xb是N。在一个实施方案中，序列iii)或v)中的Xb是E。
在一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包括序列iii)或v)，其中Xc是A。在一个实施方案中，序列iii)或v)中的Xc是S。在一个实施方案中，序列iii)或v)中的Xc是C。
在一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包括序列iii)或v)，其中Xd是E。在一个实施方案中，序列iii)或v)中的Xd是N。在一个实施方案中，序列iii)或v)中的Xd是S。
在一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包括序列iii)或v)，其中Xe是D。在一个实施方案中，序列iii)或v)中的Xe是E。在一个实施方案中，序列iii)或v)中的Xe是S。
在一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包括序列iii)或v)，其中XdXe选自EE、ES、SD、SE和SS。在一个实施方案中，序列iii)或v)中的XdXe是ES。在一个实施方案中，序列iii)或v)中的XdXe是SE。在一个实施方案中，序列iii)或v)中的XdXe是SD。
在一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包括序列iii)或v)，其中Xf是A。在一个实施方案中，序列iii)或v)中的Xf是S。
在一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包括序列iii)或v)，其中Xa是A；Xb是N；Xc是A且Xf是A。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是S；Xb是E；Xc是A且Xf是A。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是A；Xb是N；Xc是C且Xf是A。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是S；Xb是E；Xc是S且Xf是S。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是S；Xb是E；Xc是C且Xf是S。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是A；Xb是N；Xc是A；XdXe是ND且Xf是A。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是S；Xb是E；Xc是A；XdXe是ND且Xf是A。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是A；Xb是N；Xc是C；XdXe是ND且Xf是A。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是S；Xb是E；Xc是S；XdXe是ND且Xf是S。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是S；Xb是E；Xc是C；XdXe是ND且Xf是S。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是A；Xb是N；Xc是A；XdXe是SE且Xf是A。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是S；Xb是E；Xc是A；XdXe是SE且Xf是A。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是A；Xb是N；Xc是C；XdXe是SE且Xf是A。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是S；Xb是E；Xc是S；XdXe是SE且Xf是S。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是S；Xb是E；Xc是C；XdXe是SE且Xf是S。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是A；Xb是N；Xc是A；XdXe是ES且Xf是A。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是S；Xb是E；Xc是A；XdXe是ES且Xf是A。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是A；Xb是N；Xc是C；XdXe是ES且Xf是A。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是S；Xb是E；Xc是S；XdXe是ES且Xf是S。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是S；Xb是E；Xc是C；XdXe是ES且Xf是S。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是A；Xb是N；Xc是A；XdXe是SD且Xf是A。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是S；Xb是E；Xc是A；XdXe是SD且Xf是A。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是A；Xb是N；Xc是C；XdXe是SD且Xf是A。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是S；Xb是E；Xc是S；XdXe是SD且Xf是S。
在一个实施方案中，在序列iii)或v)中，Xa是S；Xb是E；Xc是C；XdXe是SD且Xf是S。
在根据第一方面的FcRn结合二聚体的一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1-353、SEQ ID NO:358和SEQ ID No:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列的根据序列iii)的BMod。因此，在根据第一方面的FcRn结合二聚体的一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1-353、SEQ ID NO:358和SEQ ID No:360-364组成的组，诸如由SEQ ID No:17-352和SEQ ID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列的BMod。在一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:1-15、SEQ ID NO:17-140、SEQ ID NO:353、SEQ ID NO:358和SEQ ID NO:360-364组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-140和SEQ ID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:1-2、SEQ ID NO:17-140和SEQ ID NO:358和SEQ IDNO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:1-2、SEQ ID NO:17-92、SEQ ID NO:94-103、SEQ ID NO:105-125、SEQID NO:127-140、SEQ ID NO:358和SEQ ID NO:360-364组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-92、SEQ ID NO:94-103、SEQ ID NO:105-125、SEQ ID NO:127-140和SEQ ID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ IDNO:1-8、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:19-20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:75-77、SEQ IDNO:353、SEQ ID NO:358和SEQ ID NO:360-364组成的组，诸如由SEQ ID NO:19-20、SEQ IDNO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:70、SEQ IDNO:73、SEQ ID NO:75-77和SEQ ID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在另一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73、SEQ IDNO:75-77、SEQ ID NO:358和SEQ ID NO:360-364组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ IDNO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73、SEQ IDNO:75-77和SEQ ID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在另一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在另一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组，诸如由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ IDNO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在又另一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:358和SEQ ID NO:360-364组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在另一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ IDNO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在又另一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:358和SEQ ID NO:360-364组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在又另一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ IDNO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在另一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:20、SEQID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ IDNO:44和SEQ ID NO:75组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在又另一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:358、SEQ ID NO:361和SEQ ID NO:364组成的组，诸如由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:361和SEQ ID NO:364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:75组成的组，诸如SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:75组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。
在一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41、SEQ IDNO:44、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:363组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41、SEQ ID No:360和SEQ ID NO:363；或由SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQID NO:362和SEQ ID NO:363组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。
在一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ IDNO:44、SEQ ID NO:358、SEQ ID NO:361和SEQ ID NO:363组成的组，诸如由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:361和SEQ ID NO:363组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在一个实施方案中，所述BMod对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:44组成的组，诸如SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:44组成的组的序列中从位置7到位置55的序列。在一个实施方案中，所述BMod对应于SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:44中从位置7到位置55的序列。在一个实施方案中，所述BMod对应于SEQ ID NO:20或SEQ ID NO:41或SEQ ID NO:44中从位置7到位置55的序列。在一个实施方案中，所述BMod对应于SEQ IDNO:360或SEQ ID NO:362或SEQ ID NO:363中从位置7到位置55的序列。
在如本文公开的FcRn结合二聚体的一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元二者包含对应于选自以上定义的组之一的序列中从位置7到位置55的序列的BMod。在一个实施方案中，所述组由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:358和SEQ ID NO:360-364组成。在一个实施方案中，所述组由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:360-364组成。在一个实施方案中，所述组由SEQ ID NO:20、SEQID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:75组成。在另一个实施方案中，所述组由SEQ ID NO:360-364组成。在一个实施方案中，所述组由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成。在另一个实施方案中，所述组由SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:44组成。在一个实施方案中，所述组由SEQ ID NO:20、SEQID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:363组成。在另一个实施方案中，所述组由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:44组成。在另一个实施方案中，所述组由SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:363组成。在一个特定实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元二者包含对应于SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:358中从位置7到位置55的序列的BMod。在一个实施方案中，所述BMod对应于SEQ ID NO:20或SEQID NO:360中从位置7到位置55的序列。在一个实施方案中，所述BMod对应于SEQ ID NO:23或SEQ ID NO:361中从位置7到位置55的序列。在一个实施方案中，所述BMod对应于SEQ IDNO:41或SEQ ID NO:362中从位置7到位置55的序列。在一个实施方案中，所述BMod对应于SEQ ID NO:44或SEQ ID NO:363中从位置7到位置55的序列。在一个实施方案中，所述BMod对应于SEQ ID NO:75或SEQ ID NO:364中从位置7到位置55的序列。
而且，在进一步的实施方案中，提供了如以上定义的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由以下组成的组的序列：
vii)YAK-[BM]-DPSQS SELLXc EAKKL NDSQA P；
其中[BM]是如以上定义的FcRn结合基序且Xc选自A、S和C；和
viii)与由vii)定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
在另一个实施方案中，提供了如以上定义的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由以下组成的组的序列：
ix)FAK-[BM]-DPSQS SELLXc EAKKL SESQA P；
其中[BM]是如以上定义的FcRn结合基序且Xc选自A、S和C；和
x)与由ix)定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，由ix)定义的序列中的Xc是S。
可选地，提供了如以上定义的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由以下组成的组的序列：
xi)FNK-[BM]-DPSQS ANLLXc EAKKL NDAQA P；
其中[BM]是如以上定义的FcRn结合基序且Xc选自A和C；和
xii)与由xi)定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
如以上所讨论的，与以上的氨基酸序列比较，包含不在很大程度上影响三级结构及其功能的微小变化的多肽也在本公开内容的范围内。因此，在一些实施方案中，如以上定义的FcRn结合二聚体可包含分别与由vii)、ix)或xi)定义的序列至少96％，诸如至少98％同一的序列viii)、x)或xii)。
在FcRn结合二聚体的一些实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个可包含选自以下的氨基酸序列
ADNNFNK-[BM]-DPSQSANLLSEAKKLNESQAPK；
ADNKFNK-[BM]-DPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK；
ADNKFNK-[BM]-DPSVSKEILAEAKKLNDAQAPK；
ADAQQNNFNK-[BM]-DPSQSTNVLGEAKKLNESQAPK；
AQHDE-[BM]-DPSQSANVLGEAQKLNDSQAPK；
VDNKFNK-[BM]-DPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSESSELLSEAKKLNKSQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLNDAQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLNDSQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAP；
AEAKFAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
AEAKFAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAP；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLNDAQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAP；
AEAKFAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAPK；
AEAKFAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAP；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLSEAQAPK；
AEAKYAK-[BM]-QPEQSSELLSEAKKLSESQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLESSQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLESSQAP；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLESAQAPK；
AEAKYAK-[BM]-QPEQSSELLSEAKKLESSQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSDSQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSDSQAP；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLSDAQAPK；
AEAKYAK-[BM]-QPEQSSELLSEAKKLSDSQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
VDAKFAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLNDAQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAPK；
VDAKFAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLSEAQAPK；
VDAKYAK-[BM]-QPEQSSELLSEAKKLSESQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLESSQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLESAQAPK；
VDAKYAK-[BM]-QPEQSSELLSEAKKLESSQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSDSQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLSDAQAPK；
VDAKYAK-[BM]-QPEQSSELLSEAKKLSDSQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLNKAQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLNKAQAPK；和
ADAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
其中[BM]是如以上定义的FcRn结合基序。
在一个实施方案中，FcRn结合二聚体的所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个可包含选自以下的氨基酸序列：
xiii)AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
其中[BM]是如以上定义的FcRn结合基序；和
xiv)与xiii)中定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，序列xiii)选自由SEQ ID NO:354-357组成的组，诸如尤其是选自由SEQ ID NO:354和357组成的组。
在一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元二者包含选自由SEQ IDNO:354-357组成的组，诸如尤其是选自由SEQ ID NO:354和357组成的组的序列xiii)。在一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元二者中的所述序列xiii)是SEQ ID NO:354。在一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元二者中的所述序列xiii)是SEQID NO:357。
在一个实施方案中，FcRn结合二聚体的所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个可包含选自以下的氨基酸序列：
xv)AEAKFAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAPK；
其中[BM]是如以上定义的FcRn结合基序；和
xvi)与xv)中定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，序列xv)选自由SEQ ID NO:365-367组成的组。在一个实施方案中，序列xv)是SEQ ID NO:365、SEQ ID NO:366或SEQ ID NO:367。
在一个实施方案中，FcRn结合二聚体的所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个可包含选自以下的氨基酸序列：
xvii)VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAPK；
其中[BM]是如以上定义的FcRn结合基序；和
xviii)与xvii)中定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，序列xvii)选自由SEQ ID NO:360-364组成的组。在一个实施方案中，序列xvii)是SEQ ID NO:360、EQ ID NO:361、SEQ ID NO:362、SEQ ID NO:363或SEQID NO:364。
在一个实施方案中，FcRn结合二聚体的所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个可包含选自以下的氨基酸序列：
xix)AEAKYAK-[BM]-RQPESSELLSEAKKLSESQAPK；
其中[BM]是如以上定义的FcRn结合基序；和
xx)与在xix)中定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
在一个实施方案中，序列xix)是SEQ ID NO:359。
在一个实施方案中，FcRn结合二聚体的所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个可包含选自以下的氨基酸序列：
xxi)VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
其中[BM]是如以上定义的FcRn结合基序；和
xxii)与xxi)中定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
再次，与以上的氨基酸序列比较，包含不在很大程度上影响三级结构及其功能的微小变化的多肽也在本公开内容的范围内。因此，在一些实施方案中，如以上定义的FcRn结合二聚体可包含分别与由xiii)、xv)、xvii)、xix)或xxi)定义的序列至少96％，诸如至少98％同一的序列xiv)、xvi)、xviii)、xx)或xxii)。
因此，在根据第一方面的FcRn结合二聚体的一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由SEQ ID NO:1-353组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-352组成的组的序列xxi)。在一个实施方案中，所述序列xxi)是选自由SEQ ID NO:1-15、SEQID NO:17-140和SEQ ID NO:353组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-140组成的组的序列。在一个实施方案中，所述序列xxi)是选自由SEQ ID NO:1-2和SEQ ID NO:17-140组成的组的序列。在一个实施方案中，所述序列xxi)是选自由SEQ ID NO:1-2、SEQ ID NO:17-92、SEQ IDNO:94-103、SEQ ID NO:105-125和SEQ ID NO:127-140组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-92、SEQ ID NO:94-103、SEQ ID NO:105-125和SEQ ID NO:127-140组成的组的序列。在一个实施方案中，所述序列xxi)是选自由SEQ ID NO:1-8、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:19-20、SEQID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:70、SEQID NO:73、SEQ ID NO:75-77和SEQ ID NO:353组成的组，诸如由SEQ ID NO:19-20、SEQ IDNO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:70、SEQ IDNO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组的序列。在另一个实施方案中，所述序列xxi)是选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ IDNO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQID NO:75-77组成的组的序列。在另一个实施方案中，所述序列xxi)是选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组，诸如由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ IDNO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组的序列。在又另一个实施方案中，所述序列xxi)是选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ IDNO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ IDNO:75和SEQ ID NO:77组成的组的序列。在又另一个实施方案中，所述序列xxi)是选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组的序列。在又另一个实施方案中，所述序列xxi)是选自由SEQ ID NO:20、SEQ IDNO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:75组成的组的序列。在又另一个实施方案中，所述序列xxi)是选自由SEQID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组的序列。在一个实施方案中，所述序列xxi)是选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:75组成的组，诸如由SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:75组成的组的序列。在一个实施方案中，所述序列xxi)是选自由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:44组成的组，诸如由SEQ ID NO:20和SEQID NO:41组成的组；由SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:44组成的组；或由SEQ ID NO:41和SEQID NO:44组成的组的序列。在一个实施方案中，所述序列xxi)是选自由SEQ ID NO:1、SEQID NO:23和SEQ ID NO:44组成的组，诸如由SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:44组成的组的序列。在一个实施方案中，所述序列xxi)是SEQ ID NO:1，或是SEQ ID NO:20，或是SEQ ID NO:23，或是SEQ ID NO:41，或是SEQ ID NO:44。
在如本文公开的FcRn结合二聚体的一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元二者包含选自以上定义的组之一的序列xxi)或xiii)。在一个实施方案中，所述组由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:354和SEQ ID NO:357组成，诸如由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:354和SEQ ID NO:357组成的组，诸如由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:44组成的组或由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:354和SEQ ID NO:357组成的组。
在如本文公开的FcRn结合二聚体的一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元二者包含选自以上定义的组之一的序列xiii)、xv)、xvii)、xix)或xxi)。
在一个实施方案中，所述组由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20；SEQ ID NO:23、SEQ IDNO:41；SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:354、SEQ ID NO:357和SEQID NO:360-367组成，诸如由SEQ ID NO:20；SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41；SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:360-367组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:357、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:362、SEQ ID NO:363、SEQ ID NO:365、SEQ ID NO:366和SEQ ID NO:367组成的组，诸如由SEQ ID NO:357、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:362、SEQ ID NO:363、SEQ ID NO:365、SEQ ID NO:366和SEQ IDNO:367组成的组。在一个特定实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元二者包含选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组，诸如由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组，诸如由SEQID NO:23和SEQ ID NO:44组成的组的序列xxi)。在一个特定实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元二者包含对应于SEQ ID NO:1的序列xxi)。在一个实施方案中，所述序列xxi)是SEQ ID NO:20。在一个实施方案中，所述序列xxi)是SEQ ID NO:23。在一个实施方案中，所述序列xxi)是SEQ ID NO:41。在一个实施方案中，所述序列xxi)是SEQ ID NO:44。在一个实施方案中，所述序列xxi)是SEQ ID NO:75。
在另一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元二者包含对应于SEQ IDNO:354的序列xiii)。
在一个特定实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元二者包含对应于SEQID NO:360的序列xix)。在一个实施方案中，所述序列xix)是SEQ ID NO:361。在一个实施方案中，所述序列xix)是SEQ ID NO:362。在一个实施方案中，所述序列xix)是SEQ ID NO:363。在一个实施方案中，所述序列xix)是SEQ ID NO:364。在另一个特定实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元二者包含对应于SEQ ID NO:365的序列xv)。在一个实施方案中，所述序列xv)是SEQ ID NO:366。在一个实施方案中，所述序列xv)是SEQ ID NO:367。
在FcRn结合二聚体的具体实施方案中，第一单体单元和第二单体单元分别包含SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:1；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:65；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:75；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:23和SEQID NO:44；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:65；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:75；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:44；SEQ IDNO:44和SEQ ID NO:65；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:75；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:65；SEQ ID NO:65和SEQ IDNO:75；SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:354和SEQ ID NO:354；SEQ IDNO:354和SEQ ID NO:357；或SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:357。在一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元分别包含SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:1；SEQ ID NO:1和SEQ IDNO:23；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:1和SEQID NO:357；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:44；SEQ IDNO:44和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:354和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:354和SEQ ID NO:357；或SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:357。在另一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元分别包含SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:1；SEQ IDNO:23和SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:354和SEQ ID NO:354；或SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:357。在一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元分别包含SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:44；或SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:357。
在FcRn结合二聚体的一个具体实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元分别包含SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:1；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:20；SEQ ID NO:1和SEQ IDNO:23；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:41；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:1和SEQ IDNO:65；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:75；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:1和SEQID NO:357；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:366；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:367；SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:20；SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:23；SEQ IDNO:20和SEQ ID NO:41；SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:366；SEQ ID NO:20和SEQ IDNO:367；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:41；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:65；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:75；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:365；SEQID NO:23和SEQ ID NO:366；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:367；SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:41；SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:41和SEQID NO:365；SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:366；SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:367；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:65；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:75；SEQ IDNO:44和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:366；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:367；SEQ ID NO:65和SEQ IDNO:65；SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75；SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:357；SEQ IDNO:354和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:354和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:366；SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:367；SEQ ID NO:365和SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:365和SEQ ID NO:366；SEQID NO:365和SEQ ID NO:367；SEQ ID NO:366和SEQ ID NO:366；SEQ ID NO:366和SEQ IDNO:367；或SEQ ID NO:367和SEQ ID NO:367。在一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元分别包含SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:1；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:20；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:41；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:44；SEQ IDNO:1和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:365；SEQID NO:1和SEQ ID NO:366；SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:367；SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:20；SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:41；SEQ ID NO:20和SEQ IDNO:44；SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:366；SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:367；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:23；SEQ IDNO:23和SEQ ID NO:41；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:23和SEQ IDNO:366；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:367；SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:41；SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:365；SEQ IDNO:41和SEQ ID NO:366；SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:367；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:44和SEQ IDNO:365；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:366；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:367；SEQ ID NO:354和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:354和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:357；SEQID NO:357和SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:366；SEQ ID NO:357和SEQ IDNO:367；SEQ ID NO:365和SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:365和SEQ ID NO:366；SEQ ID NO:365和SEQ ID NO:367；SEQ ID NO:366和SEQ ID NO:366；SEQ ID NO:366和SEQ ID NO:367；或SEQ ID NO:367和SEQ ID NO:367。在另一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元分别包含SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:1；SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:20；SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:41；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:44；SEQ IDNO:354和SEQ ID NO:354；SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:365和SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:366和SEQ ID NO:366；或SEQ ID NO:367和SEQ ID NO:367。在又另一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元分别包含SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:20；SEQID NO:41和SEQ ID NO:41；SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:357；SEQ ID NO:365和SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:366和SEQ ID NO:366；或SEQ ID NO:367和SEQ ID NO:367。
在又另一个实施方案中，所述第一单体单元和第二单体单元分别包含SEQ ID NO:365和SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:366和SEQ ID NO:366；或SEQ ID NO:367和SEQ ID NO:367。
为了清楚起见，如遍及本公开内容使用的第一单体单元和第二单体单元的命名是为了清楚区分它们的原因，而非意图是指FcRn结合二聚体的多肽链中单体单元的实际顺序。因此，例如，所述第一单体单元相对于所述第二单体单元可出现在多肽链中的N-末端或C-末端。
如技术人员理解的，融合蛋白的构建通常包括在待融合的功能部分之间使用接头。技术人员知晓具有不同特性的接头的不同种类，诸如柔性氨基酸接头、刚性氨基酸接头和可裂解的氨基酸接头。接头已经被用于例如增加融合蛋白的稳定性或改进融合蛋白的折叠，以增加融合蛋白的表达，改进融合蛋白的生物活性，使得融合蛋白能够靶向和改变融合蛋白的药代动力学。
因此，在第一方面的一个实施方案中，提供了如本文定义的FcRn结合二聚体，其中所述接头选自由柔性氨基酸接头、刚性氨基酸接头和可裂解的氨基酸接头组成的组。在如本文定义的FcRn结合二聚体的一个实施方案中，所述接头被布置在第一单体单元和第二单体单元之间。技术人员将认识到，在第一单体单元和第二单体单元之间布置的接头的存在不排除另外的接头的存在。
当连接的结构域要求某一程度的移动或相互作用时，柔性接头通常在本领域中使用，并可以在FcRn结合二聚体的一些实施方案中尤其有用。此类接头通常包括小的、非极性(例如G)或极性(例如S或T)氨基酸。一些柔性接头主要由G和S残基的段组成，例如(GGGGS)p和(SSSSG)p。调整拷贝数“p”允许优化接头以实现功能部分之间的适当分离，或以保持必要的部分间相互作用。除G和S接头之外，本领域中已知其他柔性接头，诸如包含另外的氨基酸残基诸如T、A、K和E以保持柔性的G和S接头，以及包含极性氨基酸残基以改进溶解度的G和S接头。
接头的另外的非限制性实例包括GGGGSLVPRGSGGGGS、(GS)3、(GS)4、(GS)8、GGSGGHMGSGG、GGSGGSGGSGG、GGSGG、GGSGGGGG、GGGSEGGGSEGGGSEGGG、AAGAATAA、GGGGG、GGSSG、GSGGGTGGGSG、GSGGGTGGGSG、GT、GSGSGSGSGGSG、GSGGSGGSGGSGGS和GSGGSGSGGSGGSG。技术人员知道其他合适的接头。
在一个实施方案中，所述接头是包含甘氨酸(G)、丝氨酸(S)和/或苏氨酸(T)残基的柔性接头。在一个实施方案中，所述接头具有选自(GnSm)p和(SnGm)p,的通式，其中独立地，n＝1-7，m＝0-7，n+m≤8且p＝1-7。在一个实施方案中，n＝1-5。在一个实施方案中，m＝0-5。在一个实施方案中，p＝1-5。在更具体的实施方案中，n＝4，m＝1且p＝1-4。在一个实施方案中，所述接头选自由以下组成的组：S4G、(S4G)3和(S4G)4。在一个实施方案中，所述接头选自由以下组成的组：GS、G4S和(G4S)3。在一个特定实施方案中，所述接头是G4S，且在另一个实施方案中，所述接头是(G4S)3。
如在本说明书中使用的术语“FcRn结合”和“对FcRn的结合亲和力”是指可通过例如使用表面等离子体共振(SPR)技术或ELISA测试的多肽的性质。
例如，如在下面实施例中所述，FcRn结合亲和力可在以下的实验中测试：其中FcRn或其正确折叠的片段被固定在仪器的传感器芯片上，且将待测试的包含多肽的样品通过芯片。可选地，将待测试的多肽固定在仪器的传感器芯片上，且将包含FcRn或其正确折叠的片段的样品通过芯片。然后，本领域技术人员可解释通过这样的实验获得的结果，以确定多肽对FcRn的结合亲和力的至少定性的量度。如果期望定量测量，例如以确定相互作用的KD值，可使用表面等离子体共振方法。例如，结合值可以在Biacore(GE Healthcare)或ProteOnXPR 36(Bio-Rad)仪器中来定义。将FcRn适当地固定在仪器的传感器芯片上，并且亲和力将要被确定的多肽的样品通过连续稀释制备并以随机顺序注射。然后，KD值可使用例如BIAevaluation 4.1软件的1:1Langmuir结合模型，或由仪器制造商提供的其他适当的软件从结果计算。
可选地，如在下面实施例中所述，FcRn结合亲和力可在以下的实验中测试：其中在包被抗体的ELISA板上捕获多肽的样品，并加入生物素化的FcRn，随后是链霉亲和素缀合的HRP。添加TMB底物，并且使用多孔板读取器，诸如Victor3(Perkin Elmer)来测量在450nm处的吸光度。然后，本领域技术人员可解释通过这样的实验获得的结果，以确定多肽对FcRn的结合亲和力的至少定性的量度。如果期望定量量度，例如以确定相互作用的KD值(一半最大有效浓度)，还可使用ELISA。多肽针对生物素化的FcRn的稀释系列的响应使用如以上所述的ELISA来测量。然后本领域技术人员可解释通过这样的实验获得的结果，且KD值可使用例如GraphPad Prism 5和非线性回归来从结果计算。
可选地，对FcRn的亲和力还可通过考察FcRn结合多肽阻断IgG对FcRn的结合的能力来间接研究。因此，技术人员将认识到，FcRn结合多肽阻断所述结合的能力与FcRn结合多肽对FcRn的结合能力相关，条件是FcRn结合二聚体在与IgG相同、或至少部分重叠的FcRn区域与FcRn相互作用。因此，所述多肽与FcRn的结合能力越高，阻断IgG结合FcRn的能力越好。
技术人员还将认识到，FcRn结合多肽与FcRn的相互作用可通过FACS(荧光激活的细胞分选)分析来评价，其中获得的平均荧光强度(MFI)值是测试的多肽相对于同一实验中其他测试的多肽的结合强度的间接读出。因此，较高的MFI值与较高的相对亲和力相关且较低的MFI值与较低的相对亲和力相关。
如本文使用的，在对FcRn的结合亲和力或结合FcRn的上下文中术语“较高结合能力”将在用于直接或间接评价亲和力的上述测定的任何一种或更多种的上下文中解释。
如本文定义的，FcRn结合二聚体以比单独的所述第一单体单元或所述第二单体单元更高的结合能力结合FcRn。在一个实施方案中，FcRn结合二聚体可以比单独的相应第一单体单元或第二单体单元高至少2倍、诸如至少3倍、诸如至少4倍、诸如至少5倍、诸如至少6倍、诸如至少7倍、诸如至少8倍、诸如至少9倍、诸如至少10倍、诸如至少25倍、诸如至少50倍、诸如至少100倍的结合能力结合FcRn。这种关系可在pH 6.0和pH 7.4两者或在仅pH 6.0或在仅pH 7.4是真实的。
在在以下进一步解释的一些实施方案中，FcRn结合二聚体抑制IgG对FcRn的结合。在此类实施方案中，所述FcRn结合二聚体可结合FcRn，使得FcRn结合二聚体阻断IgG结合FcRn的能力比单独的相应第一单体单元或第二单体单元的阻断能力高至少2倍、诸如高至少3倍、诸如高至少4倍、诸如高至少5倍、诸如至少10倍、诸如至少15倍、诸如至少20倍、诸如高至少25倍。
在一些实施方案中，所述FcRn结合二聚体可结合FcRn，使得FcRn与FcRn结合二聚体之间相互作用的MFI值比FcRn与单独的相应第一单体单元或第二单体单元之间相互作用的MFI值高至少2倍、诸如高至少3倍、诸如高至少4倍、诸如高至少5倍、诸如高至少10倍。
在一些实施方案中，所述FcRn结合二聚体可结合FcRn，使得FcRn与FcRn结合二聚体之间相互作用的KD值比FcRn与单独的相应第一单体单元或第二单体单元之间相互作用的KD值低至少2倍、诸如低至少3倍、诸如低至少4倍、诸如低至少5倍、诸如低至少10倍、诸如低至少25倍、诸如低至少50倍、诸如低至少100倍、诸如低至少1000倍。
在一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，其能够在pH 6.0结合FcRn，使得相互作用的KD值是至多1×10-7M，诸如至多1×10-8M，诸如至多1×10-9M，诸如至多1×10-10M，诸如至多1×10-11M，诸如至多1×10-12M。根据该实施方案的FcRn结合二聚体将在酸性pH条件，诸如pH 6.0(例如在溶酶体中)与FcRn结合，或保持结合。如果这样的多肽将要进入愈加酸性的细胞内环境，它将通过其与FcRn的相互作用被再循环至质膜，从而避免降解。
在一个实施方案中，FcRn结合二聚体和FcRn之间在pH 7.4的相互作用的KD值比在pH 6.0的所述相互作用的KD值更高。因此，FcRn结合多肽将在pH 6.0比在pH 7.4以更高的亲和力结合FcRn。在一个实施方案中，在pH 7.4的所述相互作用的KD值比在pH 6.0的所述相互作用的KD值高至少2倍，诸如高至少5倍，诸如高至少10倍，诸如至少25倍，诸如高至少50倍，诸如至少100倍，诸如高至少1000倍。
如以上提到的，FACS分析可用于分析FcRn结合二聚体与FcRn之间的相互作用。因此，可评价FcRn结合二聚体与FcRn之间在pH 6.0和pH 7.4的相互作用并可比较在pH 6.0和pH 7.4的MFI值，如在以下实验部分中公开的。获得的较高的相对MFI值对应于较高的亲和力且较低的相对MFI值对应于较低的亲和力，条件是所述MFI值在同一实验设置中比较。因此，在一个实施方案中，FcRn结合二聚体以在pH 6.0比在pH 7.4更高的亲和力结合FcRn，诸如高至少10％，诸如高至少20％，诸如高至少35％，诸如高至少50％，诸如高至少100％。
在一个实施方案中，FcRn结合二聚体与FcRn在pH 7.4的相互作用的KD值是至少1×10-10M，诸如至少1×10-9M，诸如至少1×10-8M，诸如至少1×10-7M，诸如至少1×10-6M，诸如至少1×10-5M。在一些实施方案中，FcRn结合二聚体与FcRn在pH 7.4的相互作用的唯一标准是，当pH值增加时，在更酸性条件期间结合于FcRn的任何FcRn结合二聚体从FcRn更快速地释放。
在替代性实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，其在pH 7.4的所述相互作用的KD与在pH 6.0的所述相互作用的KD相同或低于在pH 6.0的所述相互作用的KD。根据该实施方案的FcRn结合二聚体在酸性pH条件(即，在pH 6.0具有足够慢以避免释放的解离速率(off-rate))，例如，在内涵体中，以及在中性或轻微碱性pH条件，例如，在质膜上，将与FcRn结合或保持结合。在一个更具体的实施方案中，在pH 7.4的所述相互作用的KD值比在pH 6.0的所述相互作用的KD值低至少2倍，诸如低至少5倍，诸如低至少10倍，诸如低至少50倍，诸如低至少100倍。
在另一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，其能够在pH 7.4结合FcRn，使得相互作用的KD值是至多1×10-7M，诸如至多1×10-8M，诸如至多1×10-9M，诸如至多1×10-10M，诸如至多1×10-11M，诸如至多1×10-12M。根据该实施方案的FcRn结合二聚体在中性或轻微碱性pH条件，诸如pH 7.4，例如在质膜上，将与FcRn结合或保持结合延长的时间。术语“保持结合”应被理解为意指在给定条件下具有慢解离速率的相互作用。
通常，技术人员已知，相互作用的KD值被定义为解离速率(koff)和结合速率(kon)之间的比率。因此，高的KD值可起因于高的koff、低的kon或两者，且相反地，低的KD值可起因于低的koff、高的kon或两者。
技术人员将理解，可根据本文公开的任何方面对FcRn结合二聚体做出各种修改和/或添加，以便使多肽适合具体的应用，而不偏离本公开内容的范围。
例如，在一个实施方案中，提供了如本文描述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个在C-末端和/或N-末端包含至少一个另外的氨基酸。这样的多肽应被理解为在所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个的多肽链的最前第一个位置和/或最后位置处具有一个或更多个另外的氨基酸残基的多肽。因此，如在本文中限定的FcRn结合二聚体的所述单体单元的所述至少一个可包含任何适合数目的另外的氨基酸残基，例如至少一个另外的氨基酸残基。每个另外的氨基酸残基可单独或共同地被添加以便，例如，改进或简化多肽的产生、纯化、体内或体外的稳定，偶合或检测。这样的另外的氨基酸残基可包含出于化学偶合的目的添加的一个或更多个氨基酸残基。这样的一个实例是半胱氨酸残基的添加。这样的另外的氨基酸残基还可提供用于纯化或检测多肽的“标签”，诸如His6标签或“myc”(c-myc)标签或“FLAG”标签，用于与对标签特异的抗体相互作用或在6个组氨酸标签的情况下用于固定化金属亲和层析(IMAC)。
如以上讨论的另外的氨基酸可通过化学缀合(使用已知的有机化学方法)或通过任何其他手段被偶合至FcRn结合二聚体或至所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个或两个，所述其他方法诸如表达FcRn结合二聚体作为融合蛋白或以其他任何方式连接，直接连接或通过接头(例如如以上描述的氨基酸接头)连接。
如以上讨论的另外的氨基酸可例如构成一个或更多个多肽结构域。另外的多肽结构域可提供具有另一种功能，诸如例如另一种结合功能、或酶促功能、或毒性功能或发荧光信号功能，或其组合的FcRn结合二聚体。
因此，在本公开内容的第二方面，提供了融合蛋白或缀合物，其包含由根据第一方面的FcRn结合二聚体组成的第一部分，和由具有期望的生物学活性的多肽组成的第二部分。在另一个实施方案中，所述融合蛋白或缀合物可另外包含另外的部分，所述另外的部分包含期望的生物学活性，所述期望的生物学活性可与所述第二部分的生物学活性相同或不同。
在所述融合蛋白或缀合物的一个实施方案中，分子的总尺寸低于在施用至哺乳动物受试者后有效肾清除的阈值。
在所述融合蛋白或缀合物的另一个实施方案中，分子的总尺寸高于在施用至哺乳动物受试者后有效肾清除的阈值。
在所述融合蛋白或缀合物的一个实施方案中，所述融合蛋白或缀合物的体内半衰期长于具有所期望的生物学活性的多肽本身的体内半衰期。
期望的生物学活性的非限制性实例包括治疗活性、结合活性、以及酶活性。
在一个实施方案中，所述期望的生物学活性是对选定的靶的结合活性。
此类结合活性的一个实例是增加融合蛋白或缀合物的体内半衰期的结合活性。该融合蛋白或缀合物可包含至少一个另外的部分。在一个具体的实施方案中，所述靶是与其结合增加所述融合蛋白或缀合物的体内半衰期的白蛋白。在一个实施方案中，所述白蛋白结合活性由链球菌G蛋白的白蛋白结合结构域(ABD)或其衍生物提供。例如，包含至少一个另外的部分的所述融合蛋白或缀合物，可包含[FcRn结合二聚体]-[白蛋白结合部分]-[具有对选定的靶的亲和力的部分]。另外，将理解的是，所述融合蛋白或缀合物可包含占据构成如本文描述的FcRn结合二聚体的两个FcRn结合单体单元之间的空间的白蛋白结合部分或其他靶结合部分，并因此，作为非限制性实例，可根据[FcRn结合单体部分]-[白蛋白结合部分]-[FcRn结合单体部分]-[具有对选定的靶的亲和力的部分]或根据[FcRn结合单体部分]-[具有对选定的靶的亲和力的部分]-[FcRn结合单体部分]-[白蛋白结合部分]排列。应该理解，融合蛋白或缀合物中的部分可以以任何顺序从多肽的N-末端至C-末端自由排列。在一个实施方案中，所述体内半衰期比融合蛋白或缀合物本身的体内半衰期增加至少10倍，诸如至少25倍，诸如至少50倍，诸如至少75倍，诸如至少100倍。
在一个实施方案中，当靶和如本文所述的融合蛋白或缀合物之间的复合物在酸性pH，诸如pH 6.0形成(或保持)时，该靶被拯救免受溶酶体降解的消除。因此，靶半衰期被延长。半衰期延长意味着，靶当与所述融合蛋白或缀合物相互作用时的消除速率比靶分子在所述融合蛋白或缀合物的不存在下的消除速率更低。此外，在本实施方案中可期望，靶被融合蛋白或缀合物的结合基本上不应干扰靶的功能。
另一方面，当靶和如本文所述的融合蛋白或缀合物之间的复合物在酸性pH不被保持或不被形成时，靶被导向亚细胞溶酶体，在那里它被降解。
在一个实施方案中，提供了融合蛋白或缀合物，其中选定的、不期望的靶从受试者的消除速率增加。与靶分子本身，即在先未与融合蛋白或缀合物相互作用的靶分子的“正常”消除速率比较，不期望的靶的增加的消除意味着靶从多细胞生物体身体的增加的消除速率。
在另一个实施方案中，选定的不希望的靶的结合可灭活靶的功能，由此在这是期望的情况下阻断其生物学活性。例如，此类生物学活性可以是激活或阻断受体活性或酶促活性或其他有毒的或不期望的活性。此类不期望的靶可以是内源激素、酶、细胞因子、趋化因子或具有某些其他生物学活性的靶。生物学活性通过使用灭活靶结合被阻断，直到靶在低pH值被递送用于降解并被释放，且靶结合融合蛋白被再循环至循环。靶结合融合蛋白的这种回收(经由它的FcRn结合部分)使得其能够“催化”选定的不期望的靶的多于一个的分子的除去。
例如，不期望的靶可以是外源蛋白和化合物，或在医疗状况后显示在血浆中提高的水平的天然表达的蛋白，且其中治疗效果可通过消除所述蛋白来实现。不期望的靶不一定均匀分布于血浆中，而是也可集中在特定区域，例如在肿瘤的周围或炎症部位。
靶的非限制性的实例是选自由以下组成的组的靶：过敏原、淀粉样蛋白、抗体、自身抗原、凝血因子、激素、肿瘤细胞、药物分子、细胞因子、趋化因子、蛋白酶、过敏性介质、促炎因子、毒素诸如细菌毒素和蛇毒；污染物、金属和抗氧化剂。
在某些条件下，诸如在某些癌症疾病中，期望除去内源性分子，例如，VEGF、PDGF、HGF和其他生长刺激激素。此类分子也可通过所述融合蛋白或缀合物的结合功能被靶向。
在其他条件下，诸如在某些免疫性疾病中，可期望瞬时除去内源性分子，诸如选定的白细胞介素或TNF。此类分子也可通过所述融合蛋白或缀合物的结合功能被靶向。
在一个实施方案中，具有期望的生物学活性的第二部分是治疗活性多肽。治疗活性多肽的非限制性实例是生物分子，诸如选自由以下组成的组的分子：酶，例如半乳糖苷酶(algasidase)α和β、葡糖脑苷脂酶、拉罗尼酶(laronidase)、芳香基硫酸酯酶、阿葡糖苷酶(alglucosidase)-α、天冬酰胺酶、因子VII、因子VIII、因子IX和因子Xa；激素和生长因子，例如生长激素、转化生长因子β2、促红细胞生成素、胰岛素、胰岛素样生长因子-1、肌肉生长抑制素(myostatin)、骨来源的生长因子和胰高血糖素样肽-1；趋化因子，例如CCL17、CCL19、CCL20、CCL21、CCL22、CCL27、XCL1和CXC3CL1；和细胞因子，例如白介素(IL)-2、IL-4、IL-7、IL-10、IL-12、IL-15、IL-18、IL-22、IL-27、干扰素(IFN)-α、IFN-β、IFN-γ、肿瘤坏死因子(TNF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞-CSF、粒细胞/巨噬细胞CSF。
如技术人员理解的，根据第一方面的FcRn结合二聚体在融合蛋白中或作为任何其他部分的缀合伴侣可以是有用的。因此，治疗活性多肽的以上列表不应该被解释为以任何方式进行限制。
还预期创造融合多肽或缀合物的其他可能性。因此，根据本发明的第一方面的FcRn结合二聚体可共价偶合至第二或另外的一个或更多个部分，该一个或更多个部分除了靶结合以外或代替靶结合显示其他功能。一个实例是一种或更多种FcRn结合二聚体和作为报告物或效应物部分的酶促活性多肽之间的融合。
关于掺入根据本公开内容的FcRn结合二聚体的融合蛋白或缀合物的以上描述，应注意，第一、第二和另外的部分的命名是为清楚的原因而做出，以把一方面根据本公开内容的FcRn结合二聚体和另一方面显示其他功能的部分区别开。这些命名不意图指不同结构域在融合蛋白或缀合物的多肽链中的实际顺序。因此，例如，所述第一部分可没有限制地出现在融合蛋白或缀合物的N-末端、中间、或C-末端。而且，如本文公开的FcRn结合二聚体可包含占据FcRn结合二聚体的两个FcRn结合单体单元之间的空间的第二部分。
半最大抑制浓度(IC50)是物质抑制特定可定量的生物功能或生化功能的有效性的量度。这一定量量度指示需要多少特定物质以抑制特定生物功能的50％，并且是本领域中常用的。在一个特定实施方案中，提供了如本文定义的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物，其能够阻断IgG对FcRn的结合，使得阻断的半最大抑制浓度(IC50)是至多1×10-8M，诸如至多6×10-9M，诸如至多4×10-9M，诸如至多1×10-9M，诸如至多1×10-10M，诸如至多1×10- 11M。在一个实施方案中，提供了如本文定义的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物，其能够阻断IgG对FcRn的结合，使得阻断的半最大抑制浓度(IC50)比相应的单独的第一单体单元或第二单体单元阻断的IC50低至少10倍，诸如低至少100倍，诸如低至少1000倍.
这种抑制可由于FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物与IgG对FcRn的相同、或至少部分地重叠的区域的结合。可选地，FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物可结合与IgG不同的FcRn的区域，但空间上阻碍IgG与FcRn的结合。因此，因为由于FcRn结合位点被根据本公开内容的FcRn结合二聚体占据导致FcRn介导的IgG的再循环将完全或部分不可用，所以从循环系统消除或清除IgG的速率将由于IgG的增加的溶酶体降解而增加。换言之，根据本公开内容的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物的施用将起到增加循环IgG抗体的分解代谢的作用。
在一个实施方案中，FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物和FcRn之间的相互作用的KD值低于IgG和FcRn之间的相互作用的KD。这种关系可在pH 6.0和pH 7.4两者或在仅pH6.0是真实的。
此外，以上方面包括这样的多肽，其中根据第一方面的FcRn结合二聚体，或如包括在根据第二方面的融合蛋白或缀合物中的FcRn结合二聚体，还包含标记物，诸如选自由以下组成的组的标记物：荧光染料和金属、发色团染料、化学发光化合物和生物发光蛋白、酶、放射性核素和放射性颗粒。例如，此类标记物可用于检测多肽。
在其他实施方案中，标记的FcRn结合二聚体作为融合蛋白或缀合物中的部分存在，所述融合蛋白或缀合物还包含具有期望的生物学活性的第二部分和/或包含如以上所述的结合功能。标记物可在某些情况下被偶合至仅FcRn结合二聚体(例如至所述第一单体单元和第二单体单元的一个、两个或二者)，且在某些情况下被偶合至FcRn结合二聚体和缀合物或融合蛋白的第二部分两者。此外，标签可被偶合至仅第二部分而不偶合至FcRn结合部分也是可能的。因此，在又另一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体，所述FcRn结合二聚体包含第二部分，其中所述标签被偶合至仅所述第二部分。
当提及标记的多肽时，这应该理解为提及如本文描述的FcRn结合二聚体的所有方面，包括包含FcRn结合二聚体和第二部分及任选地另外的部分的融合蛋白和缀合物。因此，标记的多肽可包含仅所述FcRn结合二聚体和例如可被螯合或共价偶合至FcRn结合二聚体的治疗性放射性核素，或包含FcRn结合二聚体、治疗性放射性核素和第二部分诸如具有期望的生物学活性，例如产生治疗效力的小分子。
在其中FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物被放射性标记的实施方案中，此类放射性标记的多肽可包含放射性核素。大多数放射性核素具有金属的性质，以离子形式被使用，并且通常不能与蛋白和肽中展示的元素形成稳定的共价键。出于这个原因，放射性金属对蛋白和肽的标记借助于螯合剂，即与金属离子形成称为螯合物的非共价化合物的多齿配体(multidentate ligands)来进行。在所述FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物的一个实施方案中，通过提供螯合环境来使得放射性核素的掺入可行，通过该螯合环境该放射性核素可被配位、螯合或络合至所述多肽。
螯合剂的一个实例是聚氨基聚羧酸(polyaminopolycarboxylate)类型的螯合剂。两类这样的聚氨基聚羧酸螯合剂可被区分：大环螯合剂和无环螯合剂。
在一个实施方案中，FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物包括由经由半胱氨酸残基的硫醇基或赖氨酸残基的ε胺基偶合至所述FcRn结合二聚体的聚氨基聚羧酸螯合剂提供的螯合环境。可选地，聚氨基聚羧酸螯合剂可偶合至如本文公开的融合蛋白或缀合物的任何部分，诸如至所述融合蛋白或缀合物的第二或另外的部分。
用于铟、镓、钇、铋、放射性锕系元素(radioactinides)和放射性镧系元素(radiolanthanides)的放射性同位素的最常用的大环螯合剂是DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸)的不同衍生物。在一个实施方案中，FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物的螯合环境由DOTA或其衍生物提供。更具体地，在一个实施方案中，由本公开内容所包括的螯合多肽通过使DOTA衍生物1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三-乙酸-10-马来酰亚胺乙基乙酰胺(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-tris-acetic acid-10-maleimidoethylacetamide)(马来酰亚胺单酰胺-DOTA(maleimidomonoamide-DOTA))与所述多肽反应来获得。
另外，1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸(NOTA)及其衍生物可用作螯合剂。因此，在一个实施方案中，提供了FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物，其中所述聚氨基聚羧酸螯合剂是1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸或其衍生物。
最常用的非环状聚氨基聚羧酸螯合剂是DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)的不同衍生物。因此，具有由二亚乙基三胺五乙酸或其衍生物提供的螯合环境的多肽也被本公开内容所包括。
在另外的实施方案中，通过多核苷酸的表达重组产生或合成产生的FcRn结合二聚体被缀合至一个或更多个合成的聚合物，以例如增加其流体动力学半径。聚乙二醇(PEG)通常用于此目的，但其他聚合物也已在本领域中被使用。此类“PEG化”可用于将如本文描述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物的尺寸增加至高于有效肾排泄的阈值的尺寸。
在一个实施方案中，将合成聚合物缀合至一个或更多个化学合成的FcRn结合二聚体。其他官能性也可被缀合至相同的合成聚合物。如果FcRn结合二聚体和其他组分是化学合成的，这些组分没有一个将必须由生物系统制造，如果这不是期望的。
在一个优选的实施方案中，一种或更多种合成制造或生物学上制造的FcRn结合二聚体被缀合至合成的聚合物，以实现超过与有效肾清除相关的尺寸并用于阻断IgG与FcRn的结合的尺寸。FcRn结合二聚体的单体单元中的独特的半胱氨酸可用于位点特异性缀合，例如为此目的引入的位于C末端的半胱氨酸。对于支链的合成聚合物，超过两个的FcRn结合部分可缀合至相同的聚合物，以增强亲合力，并因此增强阻断效力。
在本公开内容的第三方面，提供了多核苷酸，所述多核苷酸编码如本文所述的FcRn结合二聚体或融合蛋白。本公开内容还包括了，产生如以上描述的FcRn结合二聚体或融合蛋白的方法，所述方法包括表达多核苷酸；表达载体，所述表达载体包含所述多核苷酸；和宿主细胞，所述宿主细胞包含该表达载体。
还包括了，产生FcRn结合二聚体或融合蛋白的方法，所述方法包括在容许所述多肽由其表达载体表达的条件下培养所述宿主细胞，和分离所述多肽。
本公开内容的FcRn结合二聚体或融合蛋白可替代地使用具有被保护的反应性侧链的氨基酸和/或氨基酸衍生物通过非生物肽合成来制备，所述非生物的肽合成包括
-将所述氨基酸和/或所述氨基酸衍生物逐步偶合以形成具有被保护的反应性侧链的FcRn结合二聚体或融合蛋白，
-从FcRn结合二聚体或融合蛋白的反应性侧链除去所述保护基团，和
-在水性溶液中折叠FcRn结合二聚体或融合蛋白。
在本公开内容的第四方面，提供了组合物，所述组合物包含如本文所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。在其一个实施方案中，所述组合物还包含至少一种另外的活性剂，诸如至少两种另外的活性剂，诸如至少三种另外的活性剂。可证明在此类组合中有用的另外的活性剂的非限制性实例是免疫抑制剂、抗炎剂、抗微生物剂和酶。
在该方面的一个实施方案中，所述组合物适用于通过选自由以下组成的组的途径施用：口服施用、鼻内施用、肺部施用、阴道施用、直肠施用、静脉内注射、腹膜内注射、肌内注射、皮下注射和皮内注射。
如本文所用，术语“全身施用”是指，使得感兴趣的物质进入循环系统使得整个身体受到影响的施用途径。本领域技术人员知道，全身施用可通过肠道施用(药物通过胃肠道吸收)或非肠道施用(通常注射、输注或植入)发生。
在一个实施方案中，所述组合物适于全身或局部施用。在某些实施方案中，可使用所述组合物的全身施用。在另一个实施方案中，所述组合物适于通过局部途径施用。例如，局部施用可以以软膏、糊剂、泡沫或霜剂是局部的。在另一个实施方案中，所述组合物适于跨内皮层或上皮层施用。这里，该组合物可跨越所述层胞吞转运。
在一个实施方案中，包含如本文所述的融合蛋白或缀合物的组合物的吸收速率高于相应于第二部分或另外的部分的多肽本身的吸收速率。在一个实施方案中，吸收速率比第二部分或另外的部分本身的吸收速率高至少2倍，诸如高至少5倍、诸如高至少10倍、诸如高至少25倍。
从以上公开内容应该理解，如本文所述的所述FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物或组合物，例如，作为治疗剂，和/或作为用于延长融合伴侣的体内半衰期的手段，和/或作为用于增加不期望的靶的消除速率的手段可以是有用的。
因此，在本公开内容的第五方面，提供了如本文公开的FcRn结合二聚体、融合蛋白、缀合物或组合物，所述FcRn结合二聚体、融合蛋白、缀合物或组合物用于作为药物使用。
在本公开内容的相关的、第六方面，提供了在有相应需要的受试者中治疗或预防的方法，所述方法包括施用治疗或预防活性量的如本文公开的FcRn结合二聚体、融合蛋白、缀合物或组合物的步骤。
在这些后两个方面的任何一个的一个实施方案中，所述药物或方法意图用于减少有相应需要的受试者中的IgG水平。
在这些后两个方面的任何一个的一个实施方案中，所述药物或方法意图用于其中利用所述FcRn结合二聚体至少部分阻断IgG对FcRn的结合的能力的治疗或预防，例如其中IgG抗体的增加的分解代谢是期望的治疗或预防。
在其中使用了IgG阻断能力的另一个实施方案中，如本文描述的FcRn结合二聚体的施用具有通过阻断表现抗药物特性的抗体改进药物的效力的作用。尤其是，被抗体清除的药物或诱导对其的中和抗体的药物的作用可通过在施用所讨论的药物之前施用FcRn结合二聚体以这种方式改善。
在其中使用了IgG阻断能力的另一个实施方案中，如本文描述的FcRn结合二聚体的施用具有通过去除抗体或减少抗体在受试者的血流中的循环时间，减少抗体的有害作用的效果。例如，放射性标记的或毒素缀合的抗体可通过随后施用如本文公开的FcRn结合二聚体来去除。可选地，在毒性不良作用作为针对治疗性抗体药物的反应出现的情形中，此类不良作用可通过随后施用FcRn结合二聚体以去除此类抗体或限制其循环时间来改善或中和。
在一个实施方案中，其中可需要此类治疗或预防的状况是自身免疫性状况。作为适应的状况的非限制性实例，提及急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、急性坏死性出血性白质脑炎、阿狄森病、无丙种球蛋白血症、斑秃、淀粉样变性病、ANCA相关的血管炎、强直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM肾炎、抗磷脂综合征(APS)、自身免疫性血管性水肿、自身免疫性再生障碍性贫血、自身免疫性家族性自主神经异常、自身免疫性肝炎、自身免疫性高脂血症、自身免疫性免疫缺陷、自身免疫性内耳疾病(AIED)、自身免疫性边缘系脑炎、自身免疫性心肌炎、自身免疫性胰腺炎、自身免疫性视网膜病、自身免疫性血小板减少性紫癜(ATP)、自身免疫性甲状腺疾病、自身免疫性荨麻疹的、轴突的&肛门神经病(autoimmune urticarial,axonal&anal neuropathies)、巴洛病、贝切特氏病、大疱性类天疱疮、心肌病、卡斯特尔曼代病、乳糜泻、查加斯病、慢性炎症性脱髓鞘性多神经病(CIDP)、慢性复发性多病灶性骨髓炎(CRMO)、丘-施二氏综合征、疤痕性类天疱疮/良性粘膜类天疱疮、克罗恩氏病、耳蜗前庭综合征、冷凝集素病、先天性心脏传导阻滞、柯萨奇病毒性心肌炎、CREST病、特发性混合性冷球蛋白血症、脱髓鞘性神经病、疱疹样皮炎、皮肌炎、德维克氏病(视神经脊髓炎)、扩张性心肌病、盘状狼疮、德雷斯勒氏综合征、子宫内膜异位症、嗜酸细胞性血管中心性纤维化(eosinophilic angiocentric fibrosis)、嗜酸细胞性筋膜炎、后天性大疱性表皮松解、结节性红斑、实验性变应性脑脊髓炎、伊文思综合征、纤维化肺泡炎、巨细胞动脉炎(颞动脉炎)、肾小球性肾炎、古德帕斯彻氏综合征、肉芽肿性多血管炎(granulomatosis withpolyangiitis，GPA；韦格纳肉芽肿病(Wegener’s))、格雷夫斯氏病、Guillain-Barré综合征、桥本氏脑炎、桥本氏甲状腺炎、溶血性贫血、亨-舍二氏紫癜、妊娠疱疹、低丙种球蛋白血症、特发性低补体性小管间质性肾炎(hypocomplementemic tubulointestitialnephritis)、特发性膜性肾病、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、IgA肾病、IgG4相关疾病、IgG4相关的硬化性病、免疫调节性脂蛋白(immunoregulatory lipoproteins)、炎性主动脉瘤、炎性假瘤、包涵体肌炎、胰岛素依赖性糖尿病(1型)、间质性膀胱炎、幼年型关节炎、青少年糖尿病、川畸综合征、库特纳肿瘤(Kuttner’s tumor)、兰伯特-伊顿综合征、白细胞破裂性脉管炎、扁平苔癣、硬化性苔癣、木样结膜炎、线性IgA疾病(linear IgA disease)(LAD)、莱姆氏病、慢性纵隔纤维变性、美尼尔氏病、显微镜下多血管炎、米库利兹综合征、混合型结缔组织病(MCTD)、Mooren溃疡、morvan氏综合征、穆-哈二氏病、粘膜类天疱疮(mucusmembrane pemphigoid)、多灶性纤维硬化、多发性硬化、重症肌无力、肌炎、昏睡病、视神经脊髓炎(德维克氏病)、神经性肌强直(Isaac综合征)、中性粒细胞减少症、眼疤痕性类天疱疮、视神经炎、奥蒙德氏病(腹膜后纤维化)、复发性风湿病、PANDAS(链球菌相关的儿童自身免疫性神经精神障碍(pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associatedwith streptococcus))、副肿瘤性小脑变性、病变蛋白血症性多神经病(paraproteinemicpolyneuropathies)、阵发性夜间血红蛋白尿(PNH)、Parry Romberg综合征、Parsonnage-Turner综合征、扁平部睫状体炎(周边葡萄膜炎)、妊娠性类天疱疮、寻常天疱疮、主动脉周炎、动脉周炎、外周神经病、静脉周脑脊髓炎、恶性贫血、POEMS综合征、结节性多动脉炎、多关节炎、I、II、&III型自身免疫性多腺体综合征、风湿性多肌痛、多肌炎、心肌梗塞后综合征、心包切开术后综合征、孕酮皮炎、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、银屑病、银屑病关节炎、特发性肺纤维化、坏疽性脓皮症、单纯红细胞再生障碍、雷诺氏现象、交感反射性营养不良、赖特尔综合征、复发性多发软骨炎、多动腿综合征、腹膜后纤维变性(奥蒙德氏病)、风湿热、类风湿性关节炎、里德耳氏甲状腺炎、肉样瘤病、施密特综合征、巩膜炎、硬皮病、舍格伦综合征(syndrome)、睾丸精子自身免疫(sperm&testicularautoimmunity)、僵人综合征、亚急性细菌心内膜炎(SBE)、Susac综合征、交感性眼炎、高安氏动脉炎、系统性红斑狼疮(SLE)、颞动脉炎/巨细胞动脉炎、血栓形成性血小板减少性紫癜(TTP)、托-亨二氏综合征、横贯性脊髓炎、溃疡性结肠炎、未分化结缔组织病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、水疱性皮肤病、白癜风、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和温暖特发性溶血性贫血(warm idiopathic hemolytic anemia)。
在第五和第六方面的另一个实施方案中，其中可需要此类治疗或预防的状况是异体免疫性状况。作为适应的状况的非限制性实例，提及由于抗HLA抗体所致的移植供体不匹配；胎儿和新生儿同种免疫性血小板减少症、FNAIT(或新生儿同种免疫性血小板减少症、NAITP或NAIT或NAT、或胎儿-母亲同种免疫性血小板减少症、FMAITP或FMAIT)。
在第五和第六方面的另一个实施方案中，其中可需要此类治疗或预防的状况选自由以下组成的组：自身免疫性多内分泌腺综合征1型(APECED或Whitaker综合征)和2型(施密特氏综合征)；全身脱毛；肌无力危象；甲状腺危象；甲状腺相关的眼病；甲状腺性眼病；自身免疫性糖尿病；自身抗体相关的脑炎和/或脑病；落叶性天疱疮；大疱性表皮松解；疱疹样皮炎；西登哈姆氏舞蹈病；急性运动轴索神经病(AMAN)；米-费综合征；多灶性运动神经病(MMN)；视性眼阵挛；炎性肌病；Isaac综合征(自身免疫性神经性肌强直)、副肿瘤综合征(paraneoplastic syndromes)和边缘系脑炎。
在第五和第六方面的另一个实施方案中，其中可需要此类治疗或预防的状况选自癫痫和癫痫发作。
在另一个实施方案中，提供了如本文所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白、缀合物或组合物，所述FcRn结合二聚体、融合蛋白、缀合物或组合物用于从循环阻断或除去不期望的靶的用途。在一个实施方案中，所述不期望的靶选自包含以下的组：过敏原、淀粉样蛋白、抗体、自身抗原、凝血因子、激素、肿瘤细胞、药物分子、细胞因子、趋化因子、过敏介质、促炎因子、毒素诸如细菌毒素和蛇毒、污染物、金属和抗氧化剂。
尽管已关于各种示例性方面和实施方案描述了本发明，但本领域技术人员将理解，可做出各种改变，且等同物可代替其要素而不偏离本发明的范围。另外，可做出许多修改以使特定情况或分子适应本发明的教导而不偏离其实质范围。因此，意图是，本发明不限于设想的任何特定的实施方案，而是，本发明将包括落入所附权利要求书的范围内的所有实施方案。
附图简述
图1是以下的氨基酸序列的列表：单体形式的FcRn结合多肽(SEQ ID NO:1-367)和二聚体形式的FcRn结合多肽(SEQ ID NO:368-376)的实例的氨基酸序列、以及以下的氨基酸序列：白蛋白结合多肽变体PP013(SEQ ID NO:377)、Taq聚合酶结合Z变体Z03638(SEQ IDNO:378)、人类αFcRn(SEQ ID NO:379)、鼠αFcRn(SEQ ID NO:384)、人类β2-微球蛋白(SEQID NO:380)、鼠β2-微球蛋白(SEQ ID NO:381)、当在人类FcRn-eGFP中时的人类αFcRn(SEQID NO:382)、当在鼠FcRn-eGFP中时的鼠αFcRn(SEQ ID NO:383)。本文公开的FcRn结合多肽的推断的FcRn结合基序(BM)在具有SEQ ID NO:1-367的序列中从残基8延伸到残基36。预测构成这些Z变体的每个内的完整三螺旋束的49个氨基酸残基长多肽(BMod)的氨基酸序列从残基7延伸到残基55。
图2A-2E示出了如实施例3中所述，His6-加标签的Z变体和IgG在pH 6.0对人类FcRn的结合，以及在pH 6.0和7.4的解离。示出了从Biacore仪器获得的表示对于(A)Z07918(SEQ ID NO:1)、(B)Z07960(SEQ ID NO:4)、(C)Z10109(SEQ ID NO:3)、(D)Z10193(SEQ IDNO:2)和(E)IgG的，在pH 6.0注射随后在pH 6.0解离(实线)和在pH 6.0注射随后在pH 7.4解离(短划线)的传感图的叠置。
图3示出了如实施例4中所述，来自FcRn结合Z变体对人类(上图)和小鼠(下图)FcRn-eGFP HeLa细胞的结合的流式细胞术分析的点状图。由于FcRn-eGFP被HeLa细胞异源表达，根据FcRn-eGFP表达水平对细胞进行门控。门控H中的细胞被认为是FcRn-eGFP阴性的，且门控I中的细胞认为是阳性的。与Alexa647标记的Z变体孵育导致对于Alexa647和eGFP两者阳性的群体，而与缓冲液(缓冲液对照)孵育没有。该图示出了，三种变体Z07960(SEQ ID NO:4)、Z07930(SEQ ID NO:6)和Z07918(SEQ ID NO:1)结合人类FcRn和小鼠FcRn。y-轴示出Alexa647强度，且x-轴示出eGFP活性。
图4示出了，在实施例4中所述的细胞结合测定中测量的Alexa647标记的Z07960(SEQ ID NO:4)、Z07930(SEQ ID NO:6)和Z07918(SEQ ID NO:1)的平均荧光强度(MFI)值。图(A)示出了来自用人类FcRn-eGFP转导的HeLa细胞的MFI，且图(B)示出了来自用小鼠FcRn-eGFP转导的HeLa细胞的MFI。
图5示出了如实施例5中所述，来自人类或小鼠IgG Alexa647结合人类(上图)和小鼠(下图)FcRn-eGFP HeLa细胞的流式细胞术分析的点状图。由于FcRn-eGFP被HeLa细胞异源表达，根据在该细胞表面上的FcRn-eGFP的丰度对细胞进行门控。门控M中的细胞被认为是FcRn-eGFP阴性的，且门控N中的细胞认为是阳性的。100nM人类或小鼠IgG-Alexa647对FcRn转导的HeLa细胞的结合在左图中示出(0nM)。该图示出了，IgG结合被His6-加标签的Z07918(SEQ ID NO:1)以剂量依赖的方式(1nM、10nM、100nM和1000nM)阻断。y-轴示出Alexa647强度，且x-轴示出eGFP活性。
图6示出了如实施例5中所述，在(A)人类FcRn-eGFP转导的HeLa细胞和(B)小鼠FcRn-eGFP转导的HeLa细胞上在不同浓度的His6-加标签的Z07918(SEQ ID NO:1)的存在下IgG Alexa647的FcRn结合产生的平均荧光强度(MFI)值。该图示出了IgG-FcRn结合被Z变体的剂量依赖性阻断。
图7A-7C示出了如实施例6中所述，使用Biacore仪器，三种Z变体在pH 6.0对人类FcRn的结合的动力学。示出了一系列浓度的分别与白蛋白结合多肽PP013(SEQ ID NO:377)融合的(A)Z11948(SEQ ID NO:354)、(B)Z11946(SEQ ID NO:355)和(C)Z11947(SEQ ID NO:356)和对照Z变体分子Z03638(SEQ ID NO:378；对FcRn不特异的传感图。将来自640nM(短划线)、160nM(点划线)和40nM(灰色实线)的曲线使用Langmuir 1:1结合模型经历动力学分析。动力学参数和亲和力从拟合曲线(黑色实线)计算并在表6中示出。
图8示出了，如实施例6中所述获得的与白蛋白结合多肽PP013融合的三种FcRn结合Z变体的药代动力学谱。Z变体Z11947(SEQ ID NO:356，空心正方形)、Z11946(SEQ ID NO:355，空心三角形)和Z11948(SEQ ID NO:354，空心菱形)与阴性对照Z03638-PP013(空心圆形)比较都显示延长的半衰期。
图9示出了，如实施例10中所述测定的分别由His6-Z07918(SEQ ID NO:1；实心圆)、IVIg(灰色正方形)和SCIg(灰色三角形)对人类IgG与人类FcRn的阻断。
图10示出了，小鼠中用FcRn特异性Z变体阻断IgG-FcRn相互作用导致IgG的水平降低。如实施例11中进一步所述，用媒介物(+)、ABD融合的Z变体Z07918-PP013(空心正方形)和Z11948(SEQ ID NO:354；实心圆)每日注射五次处理小鼠。内源性IgG的浓度通过ELISA来测量。在24h、72h、120h和168h时单独的小鼠中的IgG浓度与在0h时的水平相关，并且结果因此表示为在0h时的IgG的百分比。
图11显示如实施例13中描述的测量的，结合人类FcRn-eGFP转染的HeLa细胞的Alexa647标记的二聚体和单体多肽的平均荧光强度(MFI)值。(A)在pH 6(黑色)和pH 7.4(白色)结合FcRn的二聚体Z11948-(G4S)3-Z11948(SEQ ID NO:369)和Z11948-(G4S)-Z11948(SEQ ID NO:368)、和相应的单体Z变体Z07918(SEQ ID NO:1)。(B)在pH 6(黑色)和pH 7.4(白色)结合FcRn的初始单体Z变体Z07918(SEQ ID NO:1)和成熟的单体Z变体Z13583(SEQ ID NO:23)、Z13621(SEQ ID NO:44)、Z13654(SEQ ID NO:65)和Z13674(SEQ ID NO:75)。
图12显示如实施例14中描述测定的，人类IgG结合人类FcRn被二聚体和单体多肽的阻断。(A)二聚体Z11948-(G4S)3-Z11948(SEQ ID NO:369)和Z11948-(G4S)-Z11948(SEQID NO:368)；相应的单体Z变体Z07918(SEQ ID NO:1)、SCIg和IVIg。B)初始单体Z变体Z07918(SEQ ID NO:1)和成熟的单体Z变体Z13583(SEQ ID NO:23)和Z13621(SEQ ID NO:44)。
图13显示如实施例17中描述的通过ELISA分析的，多肽对hFcRn的pH依赖性结合。(A)在pH 6，所示多肽的结合。(B)在pH 7.4，所示多肽的结合。在两种pH值，观察到对二聚体多肽(ZAZ####)比对单体Z变体(Z13621)更有效的结合。
图14显示如实施例20中描述的，用二聚体多肽处理的FcRn转基因小鼠中hIgG水平的减少。(A)白蛋白结合结构域PP013(SEQ ID NO:377)位于两个Z部分之间(ZAZ3715；SEQID NO:371)和PP013位于多肽的C末(ZZA3716；SEQ ID NO:372)，对于hIgG水平的减少同等地有效。(B)利用多肽ZAZ3869(SEQ ID NO:374)、ZAZ3870(SEQ ID NO:375)和ZAZ3871(SEQID NO:376)获得相等的hIgG减少水平.
图15显示如实施例21中描述的，用二聚体多肽ZAZ3715(SEQ ID NO:371)和ZAZ3824(SEQ ID NO:373)处理的NMRI小鼠中hIgG水平的剂量依赖性减少。
图16显示分别在如图15中展示的相同IgG分解代谢研究中测量的，ZAZ3715(SEQID NO:371)和ZAZ3824(SEQ ID NO:373)的血清浓度。
图17是显示在稳定性测试之前(0)和在2周的稳定性测试之后(2w)原始的和突变的FcRn结合Z变体的SDS-PAGE凝胶的图像。泳道1：Z11948(0)，泳道2:Z11948(2w)，泳道3:Mw，泳道4：Z17347(0)，泳道5:Z17347(2w)，泳道6:Z17348(0)，泳道7:Z17348(2w)。分子大小标志物(Mw)为Sharp预染蛋白标准品(216kDa、160kDa、110kDa、80kDa、60kDa、50kDa、40kDa、30kDa、20kDa、15kDa、10kDa、3.5kDa)。在图中观察到的斜带是来自在相同容器中染色的第二凝胶的压印产生的伪影。
图18显示如实施例25中描述的，在pH 6.0对人类和短尾猴FcRn的结合。展示了从Biacore仪器获得的代表(A)Z13578(实线)和Z18632(短划线)、(B)Z13616(实线)和Z18633(短划线)、以及(C)Z13621(实线)和Z18634(短划线)的来自在hFcRn(黑色)和cFcRn(灰色)上注射90nM His6-加标签的Z变体的响应的感应图谱的叠置。
实施例
概述
以下实施例公开了靶向新生儿Fc受体(FcRn)的新颖Z变体分子的开发。Z变体使用噬菌体展示技术来获得。将编码本文所述的FcRn结合多肽的基因测序，并且将相应氨基酸序列在图1中列出，并由标识号SEQ ID NO:1-353表示。本文公开的FcRn结合多肽的推断的FcRn结合基序(BM)在具有SEQ ID NO:1-353的序列中从残基8延伸到残基36。此外，研究了二聚体形式的所述多肽的FcRn结合特性和阻断IgG结合FcRn的能力。
实施例1
人类αFcRn和人类β2微球蛋白(B2M)的产生
在该实施例中，产生作为可溶性蛋白的与人类β2-微球蛋白(SEQ ID NO:380)复合的人类αFcRn的胞外域(ECD)(SEQ ID NO:379)(复合体表示为FcRn)，和非复合形式的人类β2微球蛋白(表示为B2M)。在本实施例中产生的人类FcRn和B2M用于实施例2和3中的噬菌体选择、ELISA和Biacore测定。
材料和方法
包含将用于共表达的人类αFcRn和人类β2-微球蛋白的基因的质粒的构建：编码人类αFcRn(Genbank BC008734.2)和人类β2-微球蛋白(B2M)(Genbank BC032589.1)的基因从OpenBiosystems获得。使用PCR重叠延伸，将编码人类αFcRn(αFcRnECD)(SEQ ID NO:379)的氨基酸24-290的基因片段扩增至由attB1-位点/Kozak序列随后是编码以下的基因组成的构建体：Igκ链前导序列、hFcRnECD、GS-接头和flag标签，随后是attB2位点。制备包含编码人类B2M(SEQ ID NO:380)的氨基酸21-119的基因片段的相似构建体，不同之处是His6标签代替flag标签。根据制造商的推荐使用Gateway系统(Invitrogen，目录号11789020,BPII酶混合物)通过重组将构建体插入质粒pDONOR221(Invitrogen，目录号12536-017)。验证正确序列后，使用多位点gateway克隆将人类αFcRnECD构建体与含启动子的质粒pENTR-CMV(Tai等人(2012)PLoS One 7(9):e46269)一起插入到2K7bsd(Suter等人(2006)Stem Cells 24:615–623)中，产生2K7bsd-CMV-hFcRnECD。将人类B2M基因构建体类似地插入2K7neo(Suter等人，同上)，产生载体2K7neo-CMV-hB2M。
细胞培养、制备重组慢病毒载体和将基因插入到SKOV-3细胞系：HEK293T和SKOV-3细胞系从ATCC获得。细胞在5％CO2的存在下在37℃下在加湿培养箱中生长。用于HEK293T细胞系的完全培养基是补充有10％胎牛血清(FBS)、1％抗生素抗真菌溶液(AntibioticAntimycotic Solution，AA)和1％MEM非必需氨基酸溶液(NEAA)的Dulbeccos修改的eagle培养基(DMEM)。用于SKOV-3细胞系的完全培养基是补充有10％FBS和1％AA的McCoy’s 5A培养基。
使用氯化钙转染(Zufferey等人(1997)Nat Biotechnol 15(9):871-5；Jakobsson等人(2006)J Neurosci Res 84:58-67)将质粒2K7bsd-CMV-hFcRnECD和2K7neo-CMV-hB2M分别与VSV-G被膜和gag/pol包装质粒一起共转染到HEK293T细胞中。包含分别与人类αFcRnECD和人类B2M转基因形成的慢病毒颗粒的HEK293培养物上清液通过离心和过滤从细胞碎片澄清。使用该两种类型的慢病毒颗粒顺序转导SKOV-3细胞。通过将杀稻瘟菌素(Invitrogen)和G418硫酸盐(Invitrogen)加入至培养基同时将细胞传代两周，选择包含人类αFcRnECD和B2M基因两者的成功双重整合体。所得的稳定转导的SKOV-3细胞系表示为SKOV-3hFcRnECD/hB2M。
重组人类FcRn的表达：将共表达人类αFcRnECD和B2M，产生人类FcRn的SKOV-3细胞扩增，并且在HYPERFlask(Corning)中将1.5x 107个细胞接种在560ml完全生长培养基中。五天后，当细胞已定居并繁殖时，将培养基更换为无FBS的完全生长培养基。五天后，将培养终止，并收集上清液，通过45μm过滤器，并冷冻于-80℃。
使用人类IgG色谱纯化重组人类FcRn：蛋白纯化在Explorer系统(GEHealthcare)中进行。根据制造商的说明将1ml在0.2M NaHCO3、0.5M NaCl pH 8.3中10mg/ml的浓度的人类IgG(Pharmacia)偶合至1ml HiTrap NHS-激活的HP柱(GE Healthcare)。将包含来自SKOV-3细胞的重组人类FcRn的上清液解冻，并且将pH用HCl调整至5.8。随后将上清液以100ml的分批装载到预先用20mM的Bis-Tris pH 5.8平衡的柱上。用20ml的20mM的Bis-Tris pH 5.8洗涤该柱，并使用50mM Tris，pH 8.1以1ml的级分洗脱。缓冲液向PBS(磷酸盐缓冲的盐水，10mM磷酸盐、137mM NaCl、2.68mM KCl，pH 7.4)的更换使用透析来进行。
SDS-PAGE和蛋白印迹：来自蛋白纯化的洗脱的级分的纯度通过SDS-PAGE和GelCode蓝染色试剂(Pierce)和银染试剂盒(Invitrogen)染色进行分析。蛋白印迹使用Amersham HybondTM-C Extra硝酸纤维素膜(GE Healthcare)来进行。将膜用在TBS+T(50mM Trizma碱、150mM NaCl、0.05％吐温-20,pH 8)中的5％脱脂奶粉(Semper)封闭1小时，然后用TBS+T中0.15μg/ml的浓度的兔抗FCGRT多克隆抗体(Atlas Antibodies)和0.23μg/ml的浓度的兔抗B2M多克隆抗体(Atlas Antibodies)的混合物来探测。该膜随后与在TBS+T中1:10,000稀释的缀合了辣根过氧化物酶的稳定的山羊抗兔抗体(Pierce)孵育。加入TMB底物(Pierce)后，膜的图像以Amersham Hyperfilm ECL(GE Healthcare)来获得。使用GBX显影剂和GBX定影剂(Sigma-Aldrich)处理该Hyperfilm。
非复合的形式的人类B2M的产生：人类B2M在大肠杆菌(E.coli)中产生。表达和纯化基本上如以下中所述来进行：Sandalova等人(2005)Acta Chryst F61:1090-1093和等人(2001)J Immunol 166:7327-7334。使尿素中的由人类B2M的氨基酸21-119组成的纯化的蛋白如下经历精氨酸重折叠；将0.5mg的B2M迅速加入至2ml重折叠缓冲液(20ml 1M Tris-HCl pH 8.0、16.87g L-精氨酸(用HCl缓冲的)、0.8ml 0.5M EDTA、61mgGSSG、307mg GSH和milli-Q水至200ml的终体积，pH 8.0，并补充有蛋白酶抑制剂(Roche，目录号11873580001))。重折叠过程在4℃下在4小时期间进行。使用PD-10柱(GE Healthcare)将重折叠的B2M蛋白缓冲液更换为PBS。
结果
将用于共表达的包含人类αFcRn和人类β2-微球蛋白的基因的质粒的构建：将编码人类FcRn的α-链的胞外域(αFcRnECD)和人类B2M的基因分别插入慢病毒转移质粒2K7bsd和2K7neo中。在这两种情况下，被插入的基因是在CMV启动子的控制下。该基因被延长，使所得的蛋白将在N-末端具有Igκ链前导序列，以靶向用于通过内质网输出至培养基的蛋白(信号序列在分泌后被切割)。另外，αFcRnECD具有C-末端间隔区序列、随后是用于潜在的检测的FLAG标签。人类B2M具有C-末端间隔区序列、随后是用于潜在的检测的His6标签。将间隔区序列加入以增强标签的可及性。慢病毒转移质粒还包含两种不同的抗生素抗性基因，以允许选择其中两种构建体已被插入的细胞。
重组人类FcRn的表达和纯化：将编码αFcRnECD和B2M的基因通过慢病毒插入SKOV-3的基因组，并且所得的FcRn蛋白被分泌进培养基中。为了仅捕获具有保留的pH依赖性IgG结合的FcRn，使用采用固定的IgG的亲和层析，其中受体在pH 5.8被捕获且在pH 8.1被洗脱。以三种级分洗脱捕获的蛋白。
SDS-PAGE和蛋白印迹：为了研究所产生的FcRn蛋白的两条肽链(αFcRnECD和B2M)的存在，并且为了分析洗脱的材料的纯度，对所洗脱的级分进行SDS-PAGE分析。对于用GelCode蓝染料染色的凝胶，检测分别具有12kDa和36kDa的分子量的两个条带。这约相应于12kDa的B2M和31kDa的αFcRnECD的非糖基化的肽链的理论分子量。该蛋白的αFcRnECD部分包含一个糖基化位点，并因此，预期其分子质量将高于31kDa。凝胶还被银染色以提高灵敏度，并可能检测杂质。约66kDa的条带在第一洗脱级分中被检测到，其可相应于源自细胞附着的BSA(牛血清白蛋白)。在级分2和3中回收的蛋白的总量相应于1.4mg/l培养基。对混合的材料进行蛋白印迹分析，其基本仅显示两条主要的条带和另外可相应于降解产物的低于12kDa的非常弱的条带。
实施例2
FcRn结合Z变体的选择和ELISA结合
在该实施例中，使用人类FcRn作为使用Z变体的噬菌体文库的噬菌体展示选择中的靶。选定的克隆被DNA测序，在大肠杆菌周质级分中产生并针对FcRn在ELISA(酶联免疫吸附测定)中测定。
材料和方法
靶蛋白FcRn和B2M的生物素化：根据制造商的推荐使用无重量EZ-连接磺基-NHS-LC-生物素(No-Weigh EZ-Link Sulfo-NHS-LC-Biotin)(Pierce，目录号21327)分别以31x(FcRn)和10x(B2M)摩尔过量将如实施例1中所述产生的人类FcRn和人类B2M生物素化。该反应在室温(RT)进行30min。随后缓冲液向PBS的更换根据制造商的说明，使用Slide-a-lyzer透析盒(FcRn；Pierce，目录号66380,10,000MWCO和B2M；Pierce，目录号66333,3,500MWCO)来进行。
FcRn结合Z变体的噬菌体展示选择：使用基本如等人(2007)JBiotechnol,128:162-183所述，在噬菌粒pAY02592中构建的，在噬菌体上展示的蛋白Z的随机变体的文库，选择FcRn结合Z变体。在该文库中，使用白蛋白结合域(ABD，来自链球菌(Streptococcus)菌株G148的G蛋白的GA3)作为该Z变体的融合伴侣。该文库被表示为Zlib006Naive.II并具有1.5x 1010个文库成员(Z变体)的大小。将来自包含噬菌粒文库Zlib006Naive.II的甘油储备液的大肠杆菌RRIΔM15细胞(Rüther等人，(1982)NucleicAcids Res 10:5765-5772)，接种在20l的补充有100μg/ml氨苄西林的限定的不含脯氨酸的培养基[磷酸氢二钾7g/l、柠檬酸三钠二水合物1g/l、尿嘧啶0.02g/l、YNB(DifcoTM酵母氮源基础w/o氨基酸，Becton Dickinson)6.7g/l、一水合葡萄糖5.5g/l、L-丙氨酸0.3g/l、L--精氨酸单盐酸盐0.24g/l、L-天冬酰胺一水合物0.11g/l、L--半胱氨酸0.1g/l、L-谷氨酸0.3g/l、L-谷氨酰胺0.1g/l、甘氨酸0.2g/l、L-组氨酸0.05g/l、L-异亮氨酸0.1g/l、L-亮氨酸0.1g/l、L-赖氨酸单盐酸盐0.25g/l、L-甲硫氨酸0.1g/l、L-苯丙氨酸0.2g/l、L--丝氨酸0.3g/l、L-苏氨酸0.2g/l、L-色氨酸0.1g/l、L-酪氨酸0.05g/l、L-缬氨酸0.1g/l]。该培养物在发酵罐(Belach Bioteknik,BR20)中在37℃生长。当细胞达到0.75的600nm(OD600)处的光密度时，使用10x摩尔过量的M13K07辅助噬菌体(New England Biolabs，目录号N0315S)来感染约2.6l的培养物。将细胞孵育30分钟，届时用补充有用于诱导表达的100μM异丙基-β-D-1-硫代半乳糖苷(IPTG)和25μg/ml卡那霉素和12.5μg/ml羧苄西林的TSB-YE(胰蛋白酶大豆肉汤-酵母提取物；30g/l TSB、5g/l酵母提取物)将发酵罐填充至20l并在30℃生长22h。将培养中的细胞通过以15,900g离心来沉淀。将噬菌体颗粒在PEG/NaCl(聚乙二醇/氯化钠)中从上清沉淀两次，过滤并溶解在PBS和甘油中，如等人(同上)中所述。在使用前将噬菌体储备液储存于-80℃。
针对生物素化的人类FcRn的选择在四个循环中分成两个不同的轨道(track)来进行。噬菌体储备液制备和选择程序基本如WO2009/077175中对另一种生物素化的靶的选择所述的来进行。选择循环之间的噬菌体的扩增通过以噬菌体感染大肠杆菌RRIΔM15，然后在溶液中进行如下培养来进行。允许洗脱的噬菌体和与细菌比较10×过量的M13K07辅助噬菌体在37℃同时感染对数生长期的细菌30min而无旋转，随后是30min伴随缓慢旋转。在感染前，细菌在以上所述限定的不含脯氨酸的培养基中生长至对数生长期。感染的细菌通过以4,300g离心10min来沉淀，并重悬于200ml补充有0.1mM IPTG、25μg/ml卡那霉素和100μg/ml氨苄西林的TSB+YE培养基中，并且在30℃培养过夜用于噬菌体产生。
选择缓冲液由100mM磷酸钠和150mM氯化钠组成，用盐酸调整至pH 5.5，并补充有0.1％明胶和0.1％吐温-20。选择时，将人类血清白蛋白(HSA,Albucult,Novozymes)加入选择缓冲液至1.5μM的终浓度。为了减少背景结合物(binders)的量，通过将噬菌体储备液与M-280链霉亲和素(SA-beads,Dynal，目录号112.06)在RT孵育1小时进行预选择。在RT在30min期间针对在免疫管(Nunc，目录号444474)中固定的人B2M进行第二预选择。将碳酸盐缓冲液(Sigma，目录号068K8214)中的5μg/ml的人类B2M在7℃在管中固定>1h。用自来水洗涤两次后，将管用PBS+0.5％酪蛋白(Sigma，目录号C8654)在RT封闭30min，然后使用。选择中使用的所有管和珠被用PBS+0.1％明胶预封闭。选择在RT在溶液中进行，随后在SA-珠上捕获靶-噬菌体复合物，其中每2.9μg生物素化的FcRn使用1mg珠。在这些选择的循环1中，使用100nM生物素化的FcRn，并且使用选择缓冲液进行两次洗涤，各两分钟。在后续循环中应用了使用更低靶浓度和增加数量的洗涤的增加的严格性：50nM/5次洗涤、25nM/8次洗涤和10nM/12次洗涤分别在循环2、3和4中应用。在洗涤后，结合的噬菌体从两个选择轨道使用以下两种不同程序来洗脱；1)500μl 0.1M甘氨酸-HCl，pH 2.2，随后立即用50μl1M Tris-HCl，pH 8.0，和450μl PBS中和，或；2)500μl的100mM磷酸钠和150mM氯化钠，pH8.0并用500μl PBS中和。
测序：使用标准PCR程序和以下引物从单菌落扩增PCR片段：AFFI-21(5’-tgcttccggctcgtatgttgtgtg(SEQ ID NO:385))和AFFI-22(5’-cggaaccagagccaccaccgg(SEQ ID NO:386))。扩增的片段的测序使用生物素化的寡核苷酸AFFI-72(5’-生物素-cggaaccagagccaccaccgg(SEQ ID NO:387))和根据制造商的方案使用的Terminator v3.1循环测序试剂盒(Applied Biosystems)来进行。该测序反应物通过使用Magnatrix 8000(Magnetic Biosolution)结合至链霉亲和素包被的磁性珠(DetachStreptavidin Beads，Nordiag,目录号2012-01)来纯化，并在ABI3130xlGenetic Analyzer(PE Applied Biosystems)上进行分析。
用于ELISA的Z变体的产生：测序的Z变体通过将来自选择的单菌落接种进10ml补充有100μg/ml氨苄西林和0.1mM IPTG的TSB-YE培养基中，并在37℃孵育24h来产生。将细胞通过离心沉淀，重悬于2ml的PBST(补充有0.05％吐温-20的PBS)中，冷冻在-80℃并在水浴中解冻，以释放细胞的周质级分。冻融过程重复七次并且细胞然后通过离心沉淀。周质提取物的上清液包含作为与ABD的融合物的Z变体，表示为AQHDEALE-[Z#####]-VDYV-[ABD]-YVPG(等人，同上)。Z#####是指单独的58个氨基酸残基Z变体。
Z变体的ELISA KD分析：Z变体与FcRn的结合以ELISA测定来分析。将半区96孔ELISA板在4℃用2μg/ml以包被缓冲液(50mM碳酸钠，pH 9.6)稀释的抗ABD山羊抗体(内部制备的)包被过夜。将抗体溶液倾出，并且将孔用100μl的PBSC(补充有0.5％酪蛋白的PBS)在RT封闭1.5h。将封闭溶液弃去并且将1:4稀释的50μl周质溶液加入至孔中，并在RT在缓慢震摇下孵育1.5h。将溶液倾出并且将孔用0.05％PCT缓冲液,pH 6.0(补充有0.05％吐温-20的McIlvaines磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液，pH 6.0)或0.05％PCT缓冲液，pH 7.4(补充有0.05％吐温-20的McIlvaines磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液，pH 7.4)洗涤四次。将靶蛋白生物素化的人类FcRn以分别在pH6.0或pH 7.4的PCC缓冲液，(补充有0.5％酪蛋白的McIlvaines磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液，pH 6.0或pH 7.4)中稀释的从2μg/ml(45nM)至0.3ng/ml(6.9pM)1:3稀释浓度系列加入至孔中。将板在RT孵育1.5h，随后是如以上所述的洗涤。链霉亲和素缀合的HRP(Thermo Scientific，目录号N100)分别以pH 6.0或pH 7.4的PCC缓冲液1:30 000稀释，并加入至孔，随后孵育45min。如以上所述洗涤后，将50μl ImmunoPure TMB底物(ThermoScientific，目录号34021)加入至孔中，并将板根据制造商的推荐进行处理。吸光度使用多孔读板器Victor3(Perkin Elmer)在450nm处来测量。使用结合无关蛋白的Z变体作为阴性对照，且空白通过省略周质步骤来创建。使用在预实验中与FcRn结合的Z变体(Z07918，SEQID NO:1)作为阳性对照。测量的值使用GraphPad Prism 5(GraphPad Software,Inc.)和非线性回归来分析，以便确定相互作用的亲和力(KD)。
Z变体的ELISA特异性分析：在另一个ELISA实验中，Z变体的特异性通过分别针对2μg/ml生物素化的人类蛋白B2M、PSMA(在内部产生的)和IgG(多克隆的，Pharmacia)和针对PCC缓冲液pH 6.0或pH 7.4测定它们来测试。测定如以上所述分别在pH 6.0和pH 7.4来进行。将生物素化的蛋白或缓冲液加入至孔代替在靶蛋白步骤中的FcRn。
结果
FcRn结合Z变体的噬菌体展示选择：单独的克隆在针对生物素化的人类FcRn的四个循环的噬菌体展示选择后获得。
测序：对从第四轮选择随机挑选的克隆进行测序。每个Z变体被赋予了唯一的标识号#####且个体变体被称为Z#####。58个氨基酸残基长的Z变体的氨基酸序列在图1中作为SEQ ID NO:1-16和SEQ ID NO:353列出。
这些Z变体的推导的FcRn结合基序在具有图1中的SEQ ID NO:1-16和SEQ ID NO:353的序列中从残基8延伸至残基36。预测构成这些Z变体的每个内的完整三螺旋束的49个氨基酸残基长的多肽(BMod)的氨基酸序列从残基7延伸到残基55。
对于Z变体的ELISA测定：十六种克隆被作为在大肠杆菌中的ABD融合蛋白产生。在针对人类FcRn的稀释系列的ELISA中使用周质级分。这些克隆是：Z07909(SEQ ID NO:13)、Z07918(SEQ ID NO:1)、Z07930(SEQ ID NO:6)、Z07960(SEQ ID NO:4)、Z10109(SEQ ID NO:3)、Z10111(SEQ ID NO:8)、Z10127(SEQ ID NO:12)、Z10129(SEQ ID NO:9)、Z10140(SEQ IDNO:5)、Z10141(SEQ ID NO:10)、Z10145(SEQ ID NO:15)、Z10152(SEQ ID NO:14)、Z10156(SEQ ID NO:11)、Z10161(SEQ ID NO:16)、Z10183(SEQ ID NO:7)和Z10193(SEQ ID NO:2)。在pH 6.0确定所有变体的KD值且在pH 7.4确定三种变体的KD值(表2)。对于十三种变体，未获得关于在pH 7.4的KD分析的数据。当针对人类B2M、IgG或PSMA测定时，十六种变体没有一种显示非特异性结合。
表2.大肠杆菌周质级分中Z-ABD变体的ELISA KD分析。
n.d.＝无法确定
实施例3
FcRn结合Z变体的产生和表征
在该实施例中，十七种Z变体在大肠杆菌中产生，纯化并在Biacore中针对人类FcRn进行测定。还针对小鼠FcRn测定了所述变体的子集。对Z变体的子集进行圆二色性(CD)光谱用于研究它们的二级结构。
材料和方法
Z变体的亚克隆：十七种FcRn结合Z变体的DNA(SEQ ID NO:1-16和SEQ ID NO:353)从文库载体pAY02592扩增。用于构建具有N-末端His6标签的单体Z变体分子的亚克隆策略使用标准分子生物学技术(基本如WO2009/077175中对结合另一种靶的Z变体详细描述的)进行应用。将Z基因片段亚克隆进表达载体pAY01448，产生编码的序列MGSSHHHHHHLQ-[Z#####]-VD。
另外，将以氨基酸AE而非VD开始，并表示为Z11948(SEQ ID NO:354)的FcRn结合变体Z07918(SEQ ID NO:1)，克隆为同源二聚体构建体，在Z变体之间具有两种不同的接头，且随后是C-末端His6标签。这使用常规的分子生物学方法进行，所述方法包括DNA扩增，用合适的限制性内切酶的限制性内切和DNA的连接。两个接头从Thermo Fisher Scientific获得。将Z基因片段亚克隆进表达载体(pET-26起源，Novagen)，分别产生编码的序列[Z#####]-GT-(G4S)-PR-[Z#####]-LEHHHHHH和[Z#####]-GT-(G4S)3-[Z#####]-LEHHHHHH。
培养和纯化：大肠杆菌BL21(DE3)细胞(Novagen)用包含每个各自FcRn结合Z变体的基因片段的质粒转化，并在37℃在800ml或1000ml补充有50μg/ml卡那霉素的TSB-YE培养基中培养。在OD600＝2时，将IPTG以0.17mM或0.2mM的终浓度加入以诱导表达，并且将培养物在37℃孵育另外的5h。通过离心收获细胞。
将约2-5g的每种细胞沉淀重悬于10-25ml补充有15U/ml的浓度的(Merck，目录号1.01654.0001)和0.5mg/ml的浓度的溶菌酶(Sigma，目录号L-7651)的结合缓冲液(20mM磷酸钠、0.5M NaCl、20mM咪唑，pH 7.4)中。通过三个冻融循环或超声处理的细胞破碎后，通过离心除去细胞碎片，并且将每种上清液应用于1ml His GraviTrap IMAC柱(GE Healthcare，目录号11-0033-99)。通过用洗涤缓冲液(20mM磷酸钠、0.5M NaCl、20mM或60mM咪唑，pH 7.4)洗涤来去除污染物，且随后用洗脱缓冲液1(20mM磷酸钠、0.5M氯化钠，250mM咪唑，pH 7.4)，或洗脱缓冲液2(0.1M乙酸、0.5M氯化钠，pH 4.5)洗脱FcRn结合Z变体。根据制造商的方案使用PD-10柱(GE Healthcare)将纯化的Z变体的缓冲液更换为PBS。蛋白浓度使用ND-1000分光光度计通过测量在280nm处的吸光度，并使用各自蛋白的消光系数来确定。FcRn结合Z变体的纯度通过用考马斯亮蓝染色的SDS-PAGE来分析。每种纯化的FcRn结合Z变体的身份使用LC/MS分析来证实。
CD分析：纯化的His6-加标签的Z变体在PBS中被稀释至0.5mg/ml。对于每种稀释的Z变体，在20℃获得在250-195nm或250-190nm处的CD光谱。另外，进行可变温度测量(VTM)，以确定解链温度(Tm)。在VTM中，在221nm处测量吸光度，同时温度以5℃/min的温度斜率从20℃升高至90℃。新CD光谱在加热程序后在20℃获得，以研究Z变体的重折叠能力。CD测量使用具有1mm光路长度的皿在Jasco J-810分光偏振计(Jasco Scandinavia AB)上进行。
Biacore结合与动力学分析：His6-加标签的FcRn结合Z变体与人类FcRn的相互作用在Biacore 2000仪器(GE Healthcare)中分析。将人类FcRn固定在CM5芯片表面(GEHealthcare)上的羧化的葡聚糖层上的流通池中。固定根据制造商的方案使用胺偶合化学反应，并使用HBS-EP(GE Healthcare)作为运行缓冲液来进行。将在芯片上的一个流通池表面活化和灭活用作在分析物注射期间的空白。在下列提出的两个结合实验中，使用补充有0.005％吐温-20的McIlvaines磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液pH 6.0(0.005％PCT)作为运行缓冲液。在所有实验中，使用50μl/min的流速。
在一个实验中，将在pH 6.0解离与在pH 7.4解离进行比较。His6-加标签的Z变体和人类单克隆IgG1在运行缓冲液中分别稀释至250nM或2.5nM的终浓度，并且使用共注射程序注射在FcRn芯片上持续1分钟。代表相互作用的解离阶段的共注射程序的第二注射包含运行缓冲液(pH 6.0)或0.005％PCT pH 7.4。除了Z07918和Z10193允许解离4分钟以外，允许Z变体解离1分钟，然后在运行缓冲液中在5分钟期间内进行表面平衡。允许IgG解离4分钟，然后平衡。缓冲液注射以相似的方式进行；缓冲液pH 6.0随后是pH 6.0的共注射，或缓冲液pH 6.0随后是pH 7.4的共注射。结果以BiaEvaluation软件4.1(GE Healthcare)来分析。从配体表面的曲线减去空白表面的曲线。另外，从Z变体曲线和从IgG曲线减去缓冲液注射的曲线，以对缓冲液作用调整。
在另一个实验中，对His6加标签的Z变体的子集确定近似动力学常数(kon和koff)和亲和力(KD)。三种浓度的Z变体被注射1分钟，随后在运行缓冲液中解离1分钟。在7.5分钟期间将表面用运行缓冲液平衡，然后开始下一个循环。注射的浓度是675nM、225nM和75nM(Z10140、Z10156和Z10183)或225nM、75nM和25nM(Z07918和Z10193)。动力学常数使用BiaEvaluation软件4.1(GE Healthcare)的Langmuir 1:1模型从传感图来计算。
在单独的实验中，Z变体分别与hFcRn(SEQ ID NO:379)和mFcRn(SEQ ID NO:384)的相互作用的亲和力在pH 6.0和pH 7.4两者在Biacore 3000仪器(GE Healthcare)上来测量。hFcRn和mFcRn基本如实施例1中所述来产生，但使用小鼠3T3细胞代替人类SKOV-3细胞用于产生mFcRn，并将它们固定在pH 4.65的乙酸盐缓冲液中的CM5芯片上的单独的流通池上。对于两种受体，固定水平为约1000RU。参考流通池通过激活和失活来创建。使用0.005％PCT pH 6.0或7.4作为运行缓冲液并用于稀释分析物。His6-加标签的Z变体Z07918(SEQ IDNO:1)、Z07960(SEQ ID NO:4)和Z10193(SEQ ID NO:2)的亲和常数通过注射从1024nM至0.5nM(pH 6.0)或从10240nM至5nM(pH 7.4)的稀释系列来确定。亲和力使用GraphPadPrism 5软件，使用单点结合饱和模型来推导。
AlphaLISA阻断测定：Z变体抑制IgG与FcRn的结合的潜力用EnSpire多板读板器2300(Perkin Elmer)在AlphaLISA测定中分析。将人类IgG(Roactemra)根据制造商的推荐固定在AlphaLISA受体珠(Perkin Elmer，目录号6772002)上。在384孔板(Perkin Elmer，目录号G6005350)中进行1:3逐步系列稀释His加标签的Z变体至250nM至38pM的终浓度，并将其与10nM生物素化的人类FcRn(Biorbyt，目录号orb84388；基本如实施例2中所述进行生物素化)在使用HCl调整至pH 6.0的AlphaLISA缓冲液(Perkin Elmer，目录号AL000F)中孵育45min。将IgG包被的受体珠以10μM的终浓度加入，并孵育45min。最后，将链霉亲和素包被的供体珠(Perkin Elmer，目录号6772002)以40μg/ml的终浓度加入，并孵育30min。所有孵育在RT在黑暗中进行。将板在EnSpire仪器中进行分析，并且使用GraphPad Prism5计算IC50值。
结果
培养和纯化：十七种构建为具有N-末端His6标签的FcRn结合Z变体(SEQ ID NO:1-16和SEQ ID NO:353)在大肠杆菌中产生。来自约2-5g细菌沉淀的IMAC-纯化的蛋白的量，通过以分光光度计测量在280nm处的吸光度来确定，对于不同的FcRn结合Z变体范围从约10mg至20mg。每种最终蛋白制备物的SDS-PAGE分析显示，这些主要包含FcRn结合Z变体。每种FcRn结合Z变体的正确身份和分子量通过HPLC-MS分析来证实。
CD分析：对六种Z变体确定的CD光谱表明，每种在20℃具有α螺旋结构。该结果还以可变温度测量来证实，其中解链温度(Tm)被确定(表3)。对于六种Z变体，当叠置在加热至90℃前和后测量的光谱时，观察到可逆折叠。
表3.用于选择Z变体的解链温度。
Biacore结合与动力学分析：十七种His6加标签的Z变体与人类FcRn在不同pH的结合和解离通过在包含FcRn的芯片表面上顺序注射在pH 6.0的每种Z变体和缓冲液pH 6.0或pH 7.4在Biacore仪器中测试。表面的配体固定水平是1668RU人类FcRn。十七种Z变体显示在pH 6.0结合FcRn，且与pH 6.0比较，所有变体在pH 7.4观察到更快的解离速率。IgG的结果相似，在pH 7.4显示更快的解离速率。变体Z07918和Z10193显示最慢的解离曲线。对于变体和IgG的子集的传感图显示在图2A-E中。
表4.在pH 6.0对于hFcRn结合的Biacore动力学常数和亲和力。
五种Z变体在pH 6.0与FcRn相互作用的动力学常数被确定(见表4)。表面的固定水平是2015RU人类FcRn。对于每种Z变体，使用三种注射的浓度的曲线组计算动力学常数。
还确定了His6-加标签的Z变体Z07918(SEQ ID NO:1)、Z07960(SEQ ID NO:4)和Z10193(SEQ ID NO:2)与人FcRn和小鼠FcRn在pH 6.0和pH 7.4的相互作用的亲和力(KD)常数(表5)。对于所有三种变体，与pH 7.4比较，KD值在pH 6.0更低。
表5.hFcRn和mFcRn在pH 6.0和pH 7.4的Biacore亲和力。
表6：由AlphaLISA阻断测定计算的IC50值。
Z变体 SEQ ID NO IC50(M)
Z07909 13 4.6x10-8
Z07918 1 2.1x10-9
Z07930 6 4.2x10-8
Z07960 4 4.2x10-8
Z10109 3 5.7x10-8
Z10111 8 4.6x10-8
Z10140 5 5.6x10-8
Z10183 7 3.9x10-8
Z10193 2 1.2×10-8
Z13993 353 1.3x10-7
Z11948-(G4S)-Z11948 368 3.8x10-10
Z11948-(G4S)3-Z11948 369 4.1x10-10
AlphaLISA阻断测定：十七种His6-加标签的单体Z变体(SEQ ID NO：1-16和SEQ IDNO：353)和两种二聚体变体Z11948-G4S-Z11948和Z11948-(G4S)3-Z11948抑制IgG结合FcRn的能力在AlphaLISA阻断测定中测试。将Z变体的系列稀释物与生物素化的人类FcRn孵育，且在加入IgG包被的受体珠随后是链霉亲和素包被的供体珠后测量每种各自变体的阻断能力。抑制可被测量为对阳性Z变体的AlphaLISA计数的减少。在该测定中显示阻断IgG结合FcRn的十种单体变体和两种二聚体变体的计算的IC50值在表6中示出。
实施例4
FcRn结合Z变体与人类FcRn/eGFP或小鼠FcRn/eGFP转染的HeLa细胞的结合
在该实施例中，研究了FcRn结合Z变体的结合能力。描述了表达人类FcRn-eGFP和鼠FcRn-eGFP基因转基因的HeLa细胞的产生和这些细胞用于关于Alexa647标记的Z变体的流式细胞术分析的用途。
材料和方法
FcRn-eGFP和B2M病毒载体的克隆：编码鼠FcRn(mFcRn，Genbank BC003786.1，OpenBiosystems)和鼠B2M(mB2M，Genbank BC085164.1，OpenBiosystems)的基因以如实施例1中对人类FcRn和人类B2M的基因描述的相似方式来扩增。人类和鼠FcRn和B2M基因被如下扩增：对于hFcRn，编码氨基酸1-365(SEQ ID NO:382)的序列被扩增；对于hB2M，编码氨基酸21-119(SEQ ID NO:380)的序列被扩增；对于mFcRn，编码氨基酸1-369(SEQ ID NO:383)的序列被扩增；和对于mB2M，编码氨基酸21-119(SEQ ID NO:381)的序列被扩增。载体pHR-cPPT-CMV-EGFP(Jakobsson等人(2003)J Neurosci Res 73:876-85)和FcRn PCR扩增子(人类和鼠)使用限制性内切酶BamHI(人类)或BclI(鼠)和MluI(New England Biolabs，目录号分别为R0136M、R0160L和R0198L)来切割，并使用T4DNA连接酶(New England Biolabs，目录号M0202M)来连接。将连接混合物化学转化进大肠杆菌RRIΔM15中并涂布在氨苄西林平板上。挑取菌落并用合适的引物对来筛选。编码原始信号肽、在胞质尾区的人类或鼠FcRn和eGFP的构建体通过测序来验证并分别表示为pHR-cPPT-CMV-hFcRn-eGFP和pHR-cPPT-CMV-mFcRn-eGFP。
根据制造商的推荐使用Gateway系统(Invitrogen，目录号11789020,BPII酶混合物)通过重组将人类和鼠B2M PCR扩增子插入质粒pDONOR221(Invitrogen，目录号12536-017)。验证正确的序列后，使用多位点gateway克隆系统(Invitrogen，目录号11791020,LRII酶混合物)将人类或鼠B2M连同包含启动子的质粒pENTR-CMV(Tai等人，同上)一起插入p2k7_gtc(Suter等人，同上)，分别产生载体2k7neo-CMV-hB2M和2k7neo-CMV-mB2M。
HeLa细胞的慢病毒转导：使用氯化钙转染将载体对2k7neo-CMV-hB2M和pHR-cPPT-CMV-hFcRn-eGFP或2k7neo-CMV-mB2M和pHR-cPPT-CMV-mFcRn-eGFP与VSV-G包膜和gag/pol包装质粒一起共转染进HEK293T细胞(Zufferey等人(1997)，同上；Jakobsson等人(2006)，同上)。使用包含分别与FcRn和B2M转基因形成的慢病毒颗粒的HEK293T培养物上清液，顺序地转导在低传代数的HeLa宫颈腺癌细胞(Cell Line Service)。所得的两种稳定转导的HeLa细胞系在以下表示为hFcRn-eGFP(用人类FcRn-eGFP和hB2M基因转导的)和mFcRn-eGFP(用小鼠FcRn-eGFP和mB2M基因转导的)。
FcRn结合Z变体的Alexa 647标记：将三种His6-加标签的Z变体Z07918、Z07930和Z07960用Alexa647羧酸琥珀酰亚胺酯(Invitrogen目录号A20106)标记。标记之前，使用以10,000g旋转的Vivaspin500离心过滤器单元(10kDa MWCO，Vivaproducts目录号512-2838)将缓冲液更换为0.2M碳酸盐缓冲液，pH 8.3。标记在Vivaspin500中进行，并且将1μl的Alexa647琥珀酰亚胺酯染料(在DMSO中40μg/μl，相应于1.3x摩尔过量)加入至200μg/25μl Z变体。将混合物在RT在黑暗中以扭动旋转混合器(wiggling rotamixer)孵育40分钟。将反应混合物随后放置在冰上3.5小时，并且通过用15x 100μl PBS在Vivaspin500中洗涤除去游离染料。
具有FcRn结合Z变体的人类和小鼠FcRn-eGFP转染的HeLa细胞的免疫荧光染色：通过胰蛋白酶处理收获hFcRn-eGFP和mFcRn-eGFP HeLa细胞，并以在pH 6.0的PBS洗涤两次，然后计数。v-形底96孔板(Nunc，目录号277143)的每个孔用移液器吸取100,000个细胞，并且随后在4℃以1,700rpm沉淀板中的细胞4min。将上清液除去，并且在RT用50μl的在pH 6.0的PBS中的2％甲醛(Sigma Aldrich，目录号F8775)固定细胞10min。此后将细胞用2x 100μlPBS pH 6.0洗涤，用酪蛋白(PBSC)饱和，并重悬于具有0.1％皂苷(AppliChem，目录号A4518.0100)的包含620nM的Alexa 647标记的His6-加标签的Z变体；Z07960、Z07930和Z07918的PBSC中。与单独的缓冲液孵育的转导的Hela细胞，作为对照。细胞在黑暗中在振动器上在8℃孵育1h，用2x 100μl PBSC洗涤，并重悬于包含1％BSA(级分V，Merck，目录号1.12018.0100)的180μl的PBS pH 6.0中。在Gallios流式细胞仪(Beckman Coulter)中分析10,000个细胞/孔，并且使用Kaluza软件(Beckman Coulter)分析数据。
结果
使用流式细胞术分析确定FcRn结合Z变体是否可结合人类或小鼠FcRn/eGFP转导的Hela细胞上的人类和/或小鼠FcRn。在pH 6.0用Alexa 647标记的Z07960、Z07930和Z07918(分别为SEQ ID NO:4、6和1)进行实验。散点图分析(y-轴：Alexa647，x-轴：eGFP)显示了，转导的细胞群可被分为FcRn-eGFP阴性群和阳性群(图3，分别为门控H和I)，表明HeLa细胞异源表达FcRn-eGFP融合蛋白(图3)。因此，将门控I中Alexa647的平均荧光强度(MFI)值减去门控H中Alexa 647的背景MFI值。计算的MFI值在图4中示出。结果表明，Z07960、Z07930和Z07918能够结合展示人类(图4A)或鼠(图4B)FcRn-eGFP的HeLa细胞。
实施例5
用FcRn结合Z变体Z07918阻断IgG结合FcRn
在该实施例中，在基于细胞的测定中研究FcRn结合Z变体与IgG对结合FcRn的潜在竞争。此类结合将导致IgG-FcRn相互作用的阻断。
材料和方法
IgG-FcRn免疫荧光染色的阻断：人类或鼠FcRn-eGFP转导的Hela细胞如实施例4中所述来制备。将固定的细胞重悬于50μl的100nM Alexa647缀合的人类或小鼠IgG(Jackson laboratories，目录号分别为009-600-003和015-600-003)和在包含0.1％皂苷(AppliChem)的PBS酪蛋白pH 6.0中稀释的1000nM、100nM、10nM、1nM或0(缓冲液对照)nMHis6-加标签的Z07918的混合物中。将细胞在黑暗中在37℃在振动器上孵育1h，用2x 100μlPBS-酪蛋白pH 6.0洗涤，并重悬于180μl的包含1％BSA的PBS pH 6.0中。来自10,000个细胞/孔(除了对于小鼠100nM mIgG-Alexa647的稍微较少的细胞)的数据使用Gallios流式细胞仪(Beckman Coulter)获得，并且使用Kaluza软件(Beckman Coulter)分析数据。
结果
进行实验以确定FcRn结合Z变体Z07918(SEQ ID NO:1)是否阻断IgG-FcRn相互作用。将人类或鼠FcRn-eGFP转导的HeLa细胞与人类或小鼠Alexa647-缀合的IgG孵育。用不同浓度的未标记的Z07918以阻断结合。由于转导的HeLa细胞异源表达FcRn(如实施例4中所述)，将每种样品的门控N中的Alexa647的MFI值减去门控M中相应的MFI值(图5)。IgG Alexa647结合百分比通过将不同的MFI值除以空白对照的MFI来计算。结果显示，Z07918以剂量依赖性方式有效阻断hIgG结合hFcRn(图6A)。此外，尽管与hIgG-结合相比较不有效，Z07918还阻断mIgG结合mFcRn(图6B)。
实施例6
三种FcRn结合Z变体的药代动力学研究：
在该实施例中，通过在小鼠中进行的药代动力学研究来研究FcRn结合Z变体延长非特异性Z变体的血清半衰期的能力。
材料和方法
Z变体的亚克隆：对Z变体的子集(Z07918、Z07960和Z10193)进行第二亚克隆。使用来自实施例3中的亚克隆的His6-加标签的变体的DNA作为模板。首先，使用合适的引物对进行PCR扩增以创建编码以氨基酸AE代替VD开始的Z变体的基因。突变的Z变体在图1中列出，并且表示为Z11948(SEQ ID NO:354)、Z11946(SEQ ID NO:355)和Z11947(SEQ ID NO:356)，分别相应于突变的Z07918、Z07960和Z10193。将编码新的Z变体的基因限制性切割，并连接进携带编码白蛋白结合变体PP013(SEQ ID NO:377)和Z03638(SEQ ID NO:378)与间隔区序列的载体中，产生编码[Z#####]-GAP(G4S)4TS-[PP013]-GT(G4S)4PR-[Z03638](还表示为“Z#####-PP013-Z03638”或“与PP013-Z03638融合的Z变体”)的基因融合体。阴性对照分子[Z03638]-GAP(G4S)4TS-[PP013]通过将Z03638连接进包含(G4S)4接头和PP013的序列的载体以相似的方式亚克隆。用于载体转化进大肠杆菌的随后步骤如实施例3中来进行。
培养和纯化：与PP013-Z03638融合的Z变体如实施例3中所述在大肠杆菌中产生。将约3g的每种细胞沉淀重悬于30ml补充有(Merck)的TST-缓冲液(25mMTris-HCl、1mM EDTA、200mM NaCl、0.05％吐温20,pH 8.0)中。通过超声处理破碎细胞和通过离心澄清后，将每种上清液应用至具有固定有抗ABD配体(参见WO2014/064237)的5ml琼脂糖的重力流柱上。用TST-缓冲液和5mM NH4Ac缓冲液，pH 5.5洗涤后，用0.1M HAc洗脱Z变体。将乙腈(ACN)以10％的终浓度加入至来自抗ABD琼脂糖亲和层析纯化步骤的洗脱的级分，并且将样品装载在3ml预先用RPC溶剂A(0.1％三氟乙酸(TFA)、10％ACN、90％水)平衡的Resource 15RPC柱(GE Healthcare)上。用RPC溶剂A洗涤柱后，用线性梯度0-50％RPC溶剂B(0.1％TFA、80％ACN、20％水)在60ml中洗脱结合的蛋白。通过SDS-PAGE分析来鉴定并汇集包含纯的Z变体的级分。RPC纯化后，使用HiPrep 26/10脱盐柱(GE Healthcare)将池的缓冲液更换为PBS。最后，在1ml EndoTrap红柱(Hyglos，目录号321063)上纯化Z变体以确保低内毒素含量。
每种纯化的Z变体的蛋白浓度、纯度和身份如实施例3中所述来分析。
Biacore分析：基本如实施例3中对动力学分析所述的，在pH 6.0针对人类FcRn来测定表达和纯化的与PP013-Z03638融合的Z变体。Z变体和阴性对照Z03638-PP013以40nM、160nM和640nM在1分钟期间注射，随后解离2.5分钟并平衡1分钟。使用BiaEvaluation软件确定Z变体的动力学常数和亲和力。
药代动力学研究：与PP013-Z03638融合的Z11947、Z11946和Z11948以92nmol/kg体重的剂量通过静脉内(i.v.)施用至雄性NMRI小鼠(Charles River,Germany)。来自三只小鼠的组的血清在0.08小时、6小时、18小时、78小时、120小时、168小时和240小时来获得。各自Z变体的浓度通过ELISA来确定。
ELISA：将半区96孔ELISA板在4℃用50μl/孔的在包被缓冲液(50mM碳酸钠，pH9.6)中稀释至4μg/ml的Z特异性山羊抗体(内部制备的)包被过夜。将抗体溶液倾出，并且用100μl的PBSC在RT封闭孔1.5h。将血清在稀释板中在包含1％小鼠血清的PBSC(基质)中以两倍稀释系列从1:100稀释至1:51,200。每个板上包括用于在基质中稀释的各自Z变体的标准滴定和四个质量对照(很低、低度、中度和高度对照)。将每孔50μl的稀释物转移，并且在RT孵育ELISA板1.5h。用PBST洗涤板四次。用50μl/孔的在PBSC中稀释至4μg/ml的兔抗PP013Ig(在内部产生的)检测结合的Z变体。将板随后在RT孵育1.5h，随后是如以上所述的洗涤。加入从Jackson laboratories获得的在PBSC中1:20,000稀释的HRP缀合的驴抗兔HRP(目录号711-035-152)，并且孵育板1小时。如以上所述洗涤后，将50μl ImmunoPure TMB底物加入至孔中，并将板根据制造商的推荐进行显影。显影15分钟后，在450nm处使用多孔读板器(Victor3)测量吸光度。使用GraphPad Prism 5分析吸光度值以确定浓度(三次样条曲线拟合)和曲线下面积(AUC)。然后将浓度绘制为它们针对时间的自然对数。所得曲线遵循二室模型且终末半衰期计算为ln2除以基于最后三个时间点的斜率。
结果
培养和纯化：在大肠杆菌中产生三种构建为Z#####-PP013-Z03638的FcRn结合Z变体Z11947、Z11946和Z11948(SEQ ID NO:356、355和354)，和阴性对照Z03638-PP013。通过以分光光度计测量在280nm处的吸光度来确定来自约3g细菌沉淀的纯化的蛋白的量，对于不同的FcRn结合Z变体范围从约10mg至25mg。每种最终蛋白制备物的SDS-PAGE分析显示，它们主要包含各自的FcRn结合Z变体。每种FcRn结合Z变体的正确分子量通过LC/MS分析来证实。
表7.作为与PP013-Z03638的融合物产生的Z变体在pH 6.0对FcRn的动力学常数和亲和力。
Biacore分析：分析三种融合PP013-Z03638的Z变体与FcRn的结合。表面的固定水平是548RU的人类FcRn。在pH 6.0所得的靶结合的粗略动力学常数和亲和力在表7中示出。拟合曲线在图7A-C中示出。阴性对照Z03638-PP013针对FcRn是阴性的。
药代动力学研究：在小鼠药代动力学研究中比较以上提及的与PP013-Z03638融合的Z变体的构建体与阴性对照Z03638-PP013的药代动力学谱。在先研究工作中，例如如PCT申请WO2009/016043中所述，已表明，由于ABD结合血清白蛋白，ABD融合蛋白在血清中具有长半衰期。根据在先结果，ABD-融合的Z变体分子(Z03638-PP013)的终末半衰期为约43小时，其与小鼠白蛋白的半衰期相当(35小时)。包含FcRn结合Z变体分子加上ABD的构建体的终末半衰期长两倍至三倍(图8)。计算的终末半衰期是99小时(Z11947)、69小时(Z11946)和58小时(Z11948)，表明了Z变体的FcRn结合有助于延长的半衰期。
实施例7
FcRn结合Z变体的成熟文库的设计和构建
在该实施例中，构建了成熟的文库。使用该文库选择FcRn结合Z变体。通常预期来自成熟的文库的选择产生具有增强的亲和力的结合物(Orlova等人，(2006)Cancer Res 66(8):4339-48)。在本研究中，使用裂池合成(split-pool synthesis)来生成随机化的单链接头，使得在合成中能够将定义的密码子掺入期望的位置。
材料和方法
文库设计：文库是基于表1和实施例2-6中进一步描述的人类FcRn结合Z变体的十六个序列。在新的文库中，根据主要基于SEQ ID NO:1-16中定义的Z变体的结合基序的策略，将Z分子支架中13个可变位置向某些氨基酸残基偏倚。DNA接头使用裂池合成产生，其包含147bp的以下氨基酸序列的部分随机化的螺旋1和2：5’-AA ATA AAT CTC GAG GTA GATGCC AAA TAC GCC AAA GAA NNN NNN NNN GCG NNN NNN GAG ATC NNN NNN TTA CCT AACTTA ACC NNN NNN CAA NNN NNN GCC TTC ATC NNN AAA TTA NNN GAT GAC CCA AGC CAGAGC TCA TTA TTT A-3’(SEQ ID NO:388；随机化的密码子示为NNN)，两侧是限制性位点XhoI和SacI，从DNA2.0(Menlo Park,CA,USA)订购。氨基酸残基在新的文库中的理论分布，包括Z分子支架中的八个可变氨基酸位置(9、10、11、13、14、24、32和35)和五个恒定氨基酸位置(17、18、25、27和28)，在表8中提供。所得的理论文库尺寸是5.3x 108个变体。
表8：用于成熟的文库的设计。
文库构建：根据供应商的推荐使用AmpliTaq Gold聚合酶(Applied Biosystems，目录号4311816)在12个循环的PCR期间扩增文库，且根据供应商的推荐用QIAquick PCR纯化试剂盒(QIAGEN，目录号28106)纯化混合的产物。将随机化文库片段的纯化的池用限制性内切酶XhoI和SacI-HF(New England Biolabs，目录号R0146L，和目录号R3156M)消化，并且使用PCR纯化试剂盒来浓缩。随后，将产物经历制备性2.5％琼脂糖(Nuisieve GTC琼脂糖，Cambrex，Invitrogen)凝胶电泳并根据供应商的推荐使用QIAGEN凝胶提取试剂盒(QIAGEN，目录号28706)纯化。
将噬菌粒载体pAY02592(基本如等人，同上中所述的pAffi1)用相同酶限制性内切，使用苯酚/氯仿萃取和乙醇沉淀来纯化。将限制性内切片段和限制性内切载体以5:1的摩尔比用T4DNA连接酶(Fermentas，目录号EL0011)在RT连接2小时，随后在4℃孵育过夜。连接的DNA通过苯酚/氯仿萃取和乙醇沉淀来回收，然后溶解在10mM Tris-HCl，pH8.5中。因此，所得的在载体pAY02592中的文库编码Z变体，每个融合至源自链球菌G蛋白的白蛋白结合结构域(ABD)。
连接反应(约160ng DNA/转化)被电穿孔进电感受态大肠杆菌ER2738细胞(50μl，Lucigen，Middleton，WI，USA)。紧接在电穿孔之后，加入约1ml的恢复培养基(对ER2738细胞提供)。将转化的细胞在37℃孵育60min。取样用于滴定并确定转化子的数目。此后汇集细胞并在37℃在1l的补充有2％葡萄糖、10μg/ml四环素和100μg/ml氨苄西林的TSB-YE培养基中培养过夜。将细胞以4,000g沉淀7min，并重悬于PBS/甘油溶液(约40％甘油)中。将细胞等分并储存在-80℃。对来自Z变体的文库克隆进行测序，以验证内含物，并评价所构建文库与文库设计相比的结果。如实施例1中所述进行测序，并验证氨基酸分布。
噬菌体储备液的制备：包含噬菌粒文库的噬菌体储备液在20l发酵罐(BelachBioteknik)中制备。将来自包含该噬菌粒文库的甘油储备液的细胞接种于10l的补充有1g/l葡萄糖、100mg/l氨苄西林和10mg/l四环素的TSB-YE(胰蛋白酶大豆肉汤-酵母提取物；30g/l TSB、5g/l酵母提取物)中。当细胞达到0.6的600nm(OD600)处的光密度时，使用5x摩尔过量的M13K07辅助噬菌体感染约1.5l的培养物。将细胞孵育30min，随后将发酵罐用复合发酵培养基[2.5g/l(NH4)2SO4；5.0g/l酵母提取物；30g/l胰蛋白胨、2g/l K2HPO4；3g/lKH2PO4、1.25g/l；Na3C6H5O7·2H2O；Breox FMT30消泡剂0.1ml/l]填充至10l。将以下组分加入：10ml 25mg/ml羧苄西林；5ml 50mg/ml卡那霉素；1ml 1M异丙基-β-D-1-硫代半乳糖苷(IPTG)；17.5ml/l的300g/l MgSO4，和5ml的微量元素溶液[35g/l FeCl3·6H2O；10.56g/lZnSO4·7H2O；2.64g/l CuSO4·5H2O；13.2g/l MnSO4·H2O；13.84g/l溶解于1.2M HCl的CaCl2·2H2O]。开始限制葡萄糖的分批补料培养，其中将600g/l葡萄糖溶液送入反应器(在开始时3.5g/h，20h后37.5g/h，并直至培养结束)。通过自动加入25％NH4OH将pH控制在pH7，补充空气(5l/min)，并将搅拌器设定为500rpm。补料分批培养24h后，OD600为33.2。通过以15,900g离心来沉淀培养中的细胞。将噬菌体颗粒在PEG/NaCl中从上清液沉淀两次，如实施例2中过滤并溶解于PBS和甘油中。将噬菌体储备液储存于--80℃，直到在选择中使用。
结果
文库构建：新文库基于一组16种具有证实的结合性质(实施例2-6)的FcRn结合Z变体来设计。设计的文库的理论尺寸为5.3x 108种Z变体。转化大肠杆菌ER2738细胞后通过滴定确定的文库的实际尺寸为4.5x 109个转化子。
文库质量通过测序96种转化子和通过将它们的实际序列与理论设计比较来测试。与设计的文库比较，实际文库的内容物被证明是令人满意的。因此成功构建了FcRn的潜在结合物的成熟的文库。
实施例8
从成熟的文库选择和筛选Z变体
材料和方法
成熟的FcRn结合Z变体的噬菌体展示选择：靶蛋白人类FcRn(Biorbyt，目录号orb84388)和鼠FcRn(Biorbyt，目录号orb99076)基本如实施例2中所述使用10x摩尔过量的生物素来生物素化。噬菌体展示选择使用实施例7中所述的Z变体分子的新的文库，在基本如实施例2中所述但有以下例外的针对人类FcRn或鼠FcRn的四个循环中来进行。选择缓冲液分别是0.1％PCTG缓冲液pH 5.5(补充有0.1％吐温-20和0.1％明胶的McIlvaines磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液，pH 5.5)或0.1％PCTG缓冲液，pH 7.4(补充有0.1％吐温-20和0.1％明胶的McIlvaines磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液，pH 7.4)。选择之前，将HSA以1.5μM的终浓度加入至选择缓冲液。在选择中使用的所有管和珠被用两种不同选择缓冲液的任一种来预封闭。预选择步骤在循环1中通过噬菌体储备液与SA-珠孵育45min来进行。为捕获噬菌体-靶复合物，每1.1μg生物素化的人类FcRn或1.6μg生物素化的鼠FcRn使用1mg珠。如表9中概述，用0.1％PCT缓冲液pH 5.5或pH 7.4进行洗涤，除了轨道2-1-2-1和2-1-2-2，其中使用分别补充有25nM IgG或10nM IgG的0.1％PCT。
循环1中的五个轨道(1-5)被划分在第二至第四个循环，导致在循环2中共七个轨道(1-1至5-1)，在循环3中十一个轨道(1-1-1至5-1-1)，和在循环4中十四个轨道(1-1-1-1至5-1-1-1)。如实施例2中所述洗脱结合的噬菌体颗粒。
选择策略的概述在表9中示出，该选择策略描述了在随后的循环中使用降低的靶浓度和增加的洗涤数目的增加的严格性。
噬菌体颗粒的扩增：选择循环1和2之间的噬菌体颗粒的扩增基本如实施例2中所述来进行，具有以下例外。使用大肠杆菌ER2738用于噬菌体扩增，且以5x过量使用M13K07辅助噬菌体。选择循环2和4之间的噬菌体颗粒的扩增通过在溶液中进行细菌感染来如下进行。用噬菌体颗粒感染对数生长期大肠杆菌ER2738后，加入补充有2％葡萄糖、10μg/ml四环素和100μg/ml氨苄西林的TSB，随后在37℃伴随旋转孵育30min。此后，用M13K07辅助噬菌体以5x过量来感染细菌。将被感染的细菌通过离心沉淀，重悬于补充有100μM IPTG、25μg/ml卡那霉素和100μg/ml氨苄西林的TSB-YE培养基，并在30℃生长过夜。过夜培养物在离心机中沉淀，并且将上清液中的噬菌体颗粒用PEG/NaCl缓冲液沉淀两次。最后，将噬菌体颗粒重悬于选择缓冲液，然后进入下一个选择循环。
在最后的选择循环中，将对数生长期细菌用洗脱物感染，并稀释，然后涂布在补充有0.2g/l氨苄西林的TBAB平板(30g/l胰蛋白胨血琼脂基，Oxoid目录号CMO233B)上以形成待在ELISA筛选中使用的单菌落。
表9.成熟选择数据的概述。
潜在结合物的测序：来自不同的选择轨道的个体克隆被挑选用于测序。对ELISA筛选中运行的所有克隆进行测序。基本如实施例2中所述进行基因片段的扩增和基因片段的序列分析。
Z变体的ELISA筛选：从FcRn的成熟的文库的所选克隆随机挑取包含Z变体(如实施例2中所述表达为Z变体ABD融合蛋白)的单菌落，并基本如实施例2中所述生长在1ml培养基中。周质上清液的制备如实施例2中一样以八个冻融循环来进行，并且在ELISA筛选中未稀释地使用周质级分。ELISA筛选基本如实施例2中所述使用以每个孔中2nM浓度的生物素化的人类FcRn在pH 6.0和pH 7.4两者进行。使用初始FcRn结合物Z10193(SEQ ID NO:2；在以上实验中测定的)的周质级分作为阳性对照。使用包含仅ABD部分的周质作为阴性对照。
FcRn结合Z变体的ELISA KD分析：如以上所述使用ELISA在pH 6.0和pH 7.4两者对一组选择的FcRn结合物进行针对稀释系列的生物素化的人类FcRn的响应的分析。以30nM的浓度加入生物素化的人类FcRn，并且以1:3逐步稀释直到14pM。作为背景对照，还测定所有Z变体而不加入靶蛋白。包含初始FcRn结合物Z07918(SEQ ID.NO:1)的周质样品被包括并作为阳性对照被分析。使用包含仅ABD部分的周质作为阴性对照。使用GraphPad Prism 5和非线性回归分析数据并且计算KD值(半最大有效浓度)。
结果
成熟的FcRn结合Z变体的噬菌体展示选择：选择在各包含四个循环的共14个平行轨道中进行。不同的选择轨道在靶浓度、靶类型(人类FcRn或鼠FcRn)、选择时间和洗涤条件方面存在不同。
潜在结合物的测序：对随机挑选的克隆进行测序。如实施例2中所述对每个单独的Z变体提供标识号Z#####。总计445种新的独特的Z变体分子被鉴定。
58个氨基酸残基长Z变体的子集的氨基酸序列在图1中和序列表中作为SEQ IDNO:17-352列出。这些Z变体的推导的FcRn结合基序在SEQ ID NO:17-352的序列中从残基8延伸至残基36。预测构成这些Z变体的每个内的完整三螺旋束的49个氨基酸残基长多肽(BMod)的氨基酸序列从残基7延伸到残基55。
Z变体的ELISA筛选：在96孔板中产生四个选择循环后获得的克隆，并使用ELISA筛选FcRn结合活性。对所有随机挑取的克隆进行分析。在pH 6.0，445种独特的Z变体中的333种被发现以2nM的浓度产生针对人类FcRn的0.3AU或更高的响应(相应于至少3x阴性对照)。在pH 7.4，445种独特的Z变体中的278种被发现以2nM的浓度产生针对人类FcRn的0.3AU或更高的响应(相应于至少3x阴性对照)。除了1-1-1-1，在所有轨道(包括具有鼠靶的那些)中发现具有针对人类FcRn的阳性信号的克隆。阴性对照分别具有0.070-0.096AU(pH 6.0)和0.060-0.112AU(pH 7.4)的吸光度。空白对照的平均响应为0.070AU(pH 6.0)和0.062(pH7.4)。
FcRn结合Z变体的ELISA KD分析：基于以上所述的ELISA实验中的结果来选择(在pH 6.0和/或pH 7.4的最高ELISA值)Z变体的子集，并以ELISA格式经历靶滴定。将周质样品与系列稀释的生物素化的人类FcRn进行孵育。还测定具有初始结合物Z07918(SEQ ID NO:1)的周质样品作为阳性对照。分析获得的值并计算它们的各自KD值(表10)。
表10：从来自成熟的Z-ABD变体的ELISA滴定分析计算的KD值。
实施例9
来自成熟的文库的Z变体的产生和表征
在该实施例中，十二种Z变体被在大肠杆菌中产生，纯化并测定与FcRn的结合稳定性以及IgG结合FcRn的抑制。
材料和方法
将Z变体亚克隆进表达载体：从文库载体pAY02592扩增十二种FcRn结合Z变体的DNA(Z13577(SEQ ID NO:19)、Z13578(SEQ ID NO:20)、Z13583(SEQ ID NO:23)、Z13592(SEQID NO:28)、Z13616(SEQ ID NO:41)、Z13621(SEQ ID NO:44)、Z13654(SEQ ID NO:65)、Z13663(SEQ ID NO:70)、Z13669(SEQ ID NO:73)、Z13674(SEQ ID NO:75)、Z13675(SEQ IDNO:76)和Z13676(SEQ ID NO:77))。如实施例3中所述进行亚克隆。将Z基因片段亚克隆进表达载体pAY01448，产生编码的序列MGSSHHHHHHLQ-[Z#####]-VD。
Z变体的产生：His6-加标签的Z变体的培养和纯化基本如实施例3中所述进行。为了获得更高纯度，在第二批十二种成熟的变体和初始Z变体Z07918的IMAC纯化后加入反相色谱(RPC)步骤。当指示时，使用来自这一批次的样品。
CD分析：为了确定Z变体(RPC纯化批次)的解链温度(Tm)和评估二级结构，如实施例3中所述进行CD分析。
Biacore结合与动力学分析：FcRn结合His6-加标签的Z变体与人类FcRn的相互作用基本如实施例3中所述在Biacore 2000仪器中分析。使用购自Biorbyt的人类FcRn(hFcRn)或短尾猴FcRn(cFcRn)(目录号分别为orb84388和orb99075)作为靶蛋白。在第一组实验中，在pH 6.0在2分钟期间将100nM Z变体以30μl/min注射到固定的hFcRn之上，随后使用共注射程序在pH 6.0或pH 7.4的缓冲液中解离。解离阶段为4分钟且分析物注射之间的平衡时间为30分钟。
在第二组实验中，对以540nM、180nM、60nM、20nM和6.7nM的浓度注射到固定的hFcRn之上的Z变体的子集确定近似动力学常数(kon和koff)和亲和力(KD)。如以上，分析物在2分钟期间以30μl/min注射，解离阶段为4分钟且分析物注射之间的平衡时间为30分钟。
在第三组实验中，在pH 6进行十二种成熟的Z变体和初始Z变体Z07918(SEQ IDNO:1)(RPC纯化的批次)结合hFcRn和cFcRn的动力学分析。将一系列浓度的His6-加标签的Z变体(270、90、30和10nM)分析物在4分钟期间以30μl/min注射到CM5芯片表面的不同流通池中固定的hFcRn和cFcRn之上。使用0.005％PCT pH 6.0作为运行缓冲液并用于稀释His6-加标签的Z变体。允许在运行缓冲液中解离20分钟，随后通过注射3x 30秒脉冲的0.005％PCTpH 7.4进行表面再生，并平衡10分钟，随后开始下一循环。
AlphaLISA阻断测定：Z变体抑制IgG与FcRn的结合的潜力如在实施例3中所述在AlphaLISA测定中分析。
结果
Z变体的产生：十二种构建为具有N-末端His6标签的FcRn结合Z变体在大肠杆菌中产生。每种最终蛋白制备物的SDS-PAGE分析显示，这些主要包含FcRn结合Z变体。每种FcRn结合Z变体的正确身份和分子量通过HPLC-MS分析来证实。
CD分析：确定的解链温度在表11中示出。对于所有FcRn结合Z变体，当叠置在加热至90℃前和后测量的光谱时，观察到可逆折叠。
Biacore结合与动力学分析：在第一组实验中，十二种Z变体与人类FcRn在不同pH的结合和解离通过在包含FcRn的芯片表面上顺序注射每种pH 6.0的Z变体和缓冲液pH 6.0或缓冲液pH 7.4在Biacore仪器中测试。表面的配体固定水平是890RU人类FcRn。十二种Z变体显示在pH 6.0结合FcRn，且与pH 6.0比较，对于所有变体在pH 7.4观察到更快的解离速率。
在第二组实验中，确定Z变体Z13577(SEQ ID NO:19)和Z13621(SEQ ID NO:44)与FcRn在pH 6.0的相互作用的动力学常数(见表12)。分别使用Z13577和Z13621的两个或四个注射的浓度的曲线组计算动力学常数。
表11：一组成熟的FcRn结合Z变体的解链温度。
Z变体 SEQ ID NO： Tm(℃)
Z13577 19 61
Z13578 20 57
Z13583 23 51
Z13592 28 58
Z13616 41 60
Z13621 44 49
Z13654 65 58
Z13663 70 60
Z13669 73 45
Z13674 75 50
Z13675 76 48
Z13676 77 45
Z07918 1 49
表12.在pH 6.0对于FcRn结合的Biacore动力学常数和亲和力。
在第三组实验中，确定了十三种His6-加标签的Z变体在pH 6.0与人类或短尾猴FcRn相互作用的动力学常数(表13)。芯片表面的FcRn固定水平分别是1196RU(人类)和788RU(短尾猴)。对于每种Z变体，使用四种注射的浓度的曲线组计算动力学常数。
表13.在pH 6.0对于人类和短尾猴FcRn结合的Biacore动力学常数和亲和力。
表14：由AlphaLISA阻断测定计算的IC50值。
AlphaLISA阻断分析：十二种成熟的His6-加标签的单体Z变体抑制IgG对FcRn的结合的能力在AlphaLISA阻断测定中进行测试。将Z变体的系列稀释物与生物素化的人类FcRn孵育，且在加入IgG包被的受体珠随后是链霉亲和素包被的供体珠后测量每种各自变体的阻断能力。抑制可被测量为对阳性Z变体的AlphaLISA计数的减少。所有十二种测试的Z变体显示阻断IgG对FcRn的结合，并且计算的IC50值在表14中示出。
实施例10
IgG对FcRn的结合的阻断能力的比较
在该实施例中，比较FcRn结合Z变体His6-Z07918(SEQ ID NO:1)与目前在治疗一些自身免疫性紊乱中使用的静脉内注射免疫球蛋白(IVIg)和皮下注射免疫球蛋白(SCIg)的IgG阻断能力。
材料和方法
IgG-FcRn免疫荧光染色的阻断：人类或鼠FcRn-eGFP转导的Hela细胞如实施例4中所述来制备。将固定的细胞分别重悬于50nM Alexa647-缀合的人类IgG(Jacksonlaboratories，目录号009-600-003)和His6-加标签的Z07918,IVIg(Octapharma)或SCIg(Octapharma)的50μl混合物中，在包含2.5％FBS超低IgG(Life Tchnologies)和0.1％皂苷(AppliChem)的McIlvanes缓冲液pH 6.0中以1000nM、100nM、10nM、1nM、0.1nM或0nM(缓冲液对照)的浓度稀释。将细胞在37℃在黑暗中孵育1h，用包含2.5％FBS超低IgG的2x 100μl McIlvanes，pH 6.0洗涤并重悬于180μl的包含1％BSA的McIlvanes，pH 6.0中。使用FACS Calibur(Beckman Coulter)获得来自10,000个GFP/FcRn阳性细胞的数据，并且使用Flowing软件2.5.0(Turku University)分析数据。
结果
进行实验以确定FcRn结合Z变体His6-Z07918(SEQ ID NO:1)是否阻断IgG-FcRn相互作用，并与IVIg和SCIg比较阻断作用。将人类或鼠FcRn-eGFP转导的HeLa细胞与人类Alexa647-缀合的IgG孵育。用未标记的His6-Z07918、IVIg或SCIg以不同的浓度来阻断结合。结果显示His6-Z07918以与IVIg或SCIg相似的程度有效阻断hIgG结合hFcRn(图9)。
实施例11
在小鼠中通过FcRn结合Z变体增加的IgG分解代谢
FcRn结合Z变体Z07918体外阻断IgG结合FcRn的能力在实施例10中示出。在该实施例中，评估了相同Z变体的体内阻断能力。IgG-FcRn体内相互作用的阻断将导致增加的IgG分解代谢和伴随的IgG水平减少(Mezo 2008，同上)。
材料和方法
动物研究：将FcRn结合Z变体Z11948(SEQ ID NO:354)和Z07918-PP013(Z07918(SEQ ID NO:1)与Z11948相同但N-末端以氨基酸VD而非AE开始，与ABD变体PP013(SEQ IDNO:377)融合)或媒介物(PBS缓冲液)，以16.3μmol/kg的剂量施用至雄性NMRI(CharlesRiver)。通过在0h、24h、48h、72h和96h给予五次静脉内注射来处理小鼠。在0h、72h、120h和168h(研究结束)采集血清样品并储存于-20℃。通过ELISA来定量血清中的小鼠IgG浓度。
小鼠IgG ELISA：小鼠血清样品中的小鼠IgG浓度通过小鼠IgG ELISA试剂盒(Mabtech 3825-1AD-6)来分析并如制造商所述进行。mIgG的浓度由提供的标准曲线和GraphPad Prism5使用非线性回归公式来计算。在24h、72h、120h和168h时单独的小鼠中的IgG浓度与在0h时的水平相关，并且结果因此表示为IgG(0h)的百分比。
结果
结果显示小鼠IgG浓度在用FcRn-特异性Z变体处理的小鼠中减少。Z11948和ABD融合的变体Z07918-PP013两者在体内降低小鼠中内源性IgG的浓度。最显著的作用由ABD融合的变体并在120小时之后得到。因此，结果表明，FcRn特异性Z变体阻断IgG的回收，导致小鼠中增加的IgG分解代谢和随后的IgG的较低水平。
实施例12
FcRn结合Z变体的体外转胞吞作用
在该实施例中，对FcRn结合Z变体测试其被运输通过上皮细胞或内皮细胞或通过FcRn体外再循环的能力。包含具有转胞吞作用的能力的Z变体的药物将在例如口服施用或肺部施用后促进药物吸收。
材料和方法
具有或不具有内源表达的FcRn或重组表达的FcRn的细胞，例如T84、MDCK、HeLa、CACO2、CaLu-1和/或CaLu-3细胞，在transwell中膜上的各自生长培养基中生长，以形成单层。单层的完整性可通过测量电阻或加入不能穿透细胞单层或在细胞单层上主动运输的探针进行评价。在合适的pH和温度下，用在缓冲液诸如HBSS(Hanks平衡盐溶液，SigmaAldrich，目录号H9269)或生长培养基中的配体诸如FcRn结合Z变体、HSA或IgG，将定义的细胞的单层从顶端侧面或基底外侧面脉冲，并用缓冲液诸如HBSS或生长培养基在合适的pH和温度在相对侧面追踪。
在该测定的一个变化形式中，配体可用缓冲液诸如HBSS或生长培养基在合适的pH和温度在与施用的相同侧面上追踪以便还测量再循环的配体。这可在Transwell或在细胞培养皿中完成。将细胞接种进transwell或细胞培养皿中，并用配体诸如FcRn结合Z变体、HSA或IgG来脉冲。胞吞的配体将结合FcRn并返回至与它们被装载的相同侧或相对侧面的细胞表面上。脉冲后，游离配体通过用冷的缓冲液洗涤细胞来除去。为了追踪配体，将温的缓冲液或培养基加入至细胞，并且在范围从10分钟至数小时的时期后，将缓冲液或培养基除去并测定配体的存在。
在该测定的一个变化形式中，通过同时或顺序地施用配体诸如FcRn结合Z变体、HSA或IgG至细胞，配体诸如FcRn结合Z变体、HSA或IgG可用于阻断配体诸如其他FcRn结合Z变体、HSA或IgG对FcRn的结合。
配体的量可通过方法诸如ELISA、HPLC-MS、荧光染料或放射性标记来定量。
预计以上所述实验的结果显示，FcRn特异性Z变体在体外可被转胞吞和/或再循环。
实施例13
同源二聚体FcRn结合多肽与人类FcRn/eGFP转染的HeLa细胞的结合
在本实施例中，研究了同源二聚体FcRn的结合能力并与单体的原始的和成熟的Z变体的结合能力比较。如实施例4中描述的进行了表达人类FcRn-eGFP转基因的HeLa细胞的产生，并描述了这些细胞用于利用Alexa647标记的Z变体的流式细胞术分析的用途。
材料和方法
FcRn结合Z多肽的Alexa 647标记：将两种同源二聚体的His6-加标签的多肽Z11948-(G4S)3-Z11948(SEQ ID NO:369)和Z11948-(G4S)-Z11948(SEQ ID NO:368)、初始的单体His6-加标签的Z变体Z07918(SEQ ID NO:1)和成熟的单体His6-加标签的Z-变体Z13583(SEQ ID NO:23)、Z13621(SEQ ID NO:44)、Z13654(SEQ ID NO:65)和Z13674(SEQ IDNO:75)用Alexa647羧酸琥珀酰亚胺酯(Invitrogen目录号A20106)标记。标记之前，通过向90μl样品悬液加入10μl的0.1M碳酸氢钠缓冲液pH 8.3，调节样品悬液(在PBS pH7.4中)的pH到8.3。向100μl的各样品悬液加入10μl的Alexa647琥珀酰亚胺酯染料(DMSO中10mg/ml，对应于4x摩尔过量)。该混合物在RT在黑暗中以扭动旋转混合器(wiggling rota mixer)孵育1小时。将反应混合物立即转移到透析盒(3500MWCO)(ThermoScientific目录号66333)并通过在PBS pH 7.4中透析来去除游离染料。
具有FcRn结合多肽的人类FcRn-eGFP转染的HeLa细胞的免疫荧光染色：通过胰蛋白酶处理收获hFcRn-eGFP HeLa细胞，并在McIlvanes缓冲液pH 6.0中洗涤两次，然后计数。v-形底96孔板(Nunc，目录号277143)的每个孔用移液器吸取100,000个细胞，并且随后在4℃以1,700rpm将板中的细胞沉淀4min。将上清液除去，并且细胞在RT用50μl的在McIlvanes缓冲液中的2％甲醛(Sigma Aldrich，目录号F8775)固定细胞10min。然后将细胞用包含2.5％FBS超低IgG(Life Technologies)的2x 100μl McIlvanes缓冲液pH 6.0洗涤，并重悬在包含2.5％FBS超低IgG和0.1％皂苷(AppliChem,目录号A4518.0100)、包含640nM Alexa647标记的His6-加标签的多肽；Z11948-(G4S)3-Z11948和Z11948-(G4S)-Z11948和Z07918的McIlvanes缓冲液pH 6.0中。与单独的缓冲液孵育的转导的Hela细胞，用作对照。将细胞在黑暗中在震荡器上在8℃孵育1小时。然后对细胞进行两种不同洗涤条件：包含2.5％FBS超低IgG的2x 150μl McIlvanes缓冲液,pH 6.0，或包含2.5％FBS超低IgG的2x150μl PBS,pH 7.4；和在包含2.5％FBS超低IgG的PBS,pH 7.4中的20分钟孵育步骤。洗涤之后，将所有样品重悬在包含2.5％FBS超低IgG的180μl McIlvanes缓冲液,pH 6.0中。使用FACS Calibur(Beckman Coulter)获得来自10,000个GFP/FcRn阳性细胞的数据，并且使用Flowing软件2.5.0(Turku University)分析数据。
结果
利用流式细胞术分析来确定FcRn结合二聚体是否能够结合到人类FcRn/eGFP转导的Hela细胞上的人类FcRn并比较其与单体FcRn结合Z变体的结合能力。还进行分析以确定与FcRn蛋白的pH依赖性脱离是否受二聚体形式影响。用Alexa647标记的二聚体Z11948-(G4S)3-Z11948和Z11948-(G4S)-Z11948、以及单体Z07918、Z13583、Z13621、Z13654和Z13674，在pH 6.0进行实验，并在pH 6.0或pH 7.4洗涤。除了前两个氨基酸残基(AE对比VD)以外，Z11948和Z07918的序列相同。计算的MFI值展示在图11中。结果显示，与相应的单体相比，二聚体形式增加FcRn结合多肽的结合能力(图11A)，且成熟的Z变体(Z13583、Z13621、Z13654和Z13674)具有比初始的Z变体Z07918更高的结合能力(图11B)。数据显示，随着二聚体形式的使用，与FcRn的pH依赖性脱离增加，提示，与相应的单体变体相比，FcRn结合二聚体可具有改进的pH依赖性结合谱。
实施例14
IgG结合FcRn的阻断能力的比较
在该实施例中，比较FcRn结合二聚体Z11948-(G4S)3-Z11948和Z11948-(G4S)-Z11948与单体FcRn结合Z变体以及目前在治疗一些自身免疫性紊乱中使用的静脉内注射免疫球蛋白(IVIg)和皮下注射免疫球蛋白(SCIg)的IgG阻断能力。
材料和方法
IgG-FcRn免疫荧光染色的阻断：人类FcRn-eGFP转导的Hela细胞如实施例4中所述来制备。将固定的细胞分别重悬于50nM Alexa647-缀合的人类IgG(Jacksonlaboratories，目录号009-600-003)和His6-加标签的Z11948-(G4S)3-Z11948(SEQ ID NO:369)、Z11948-(G4S)-Z11948(SEQ ID NO:368)、Z07918(SEQ ID NO:1)、Z13583(SEQ ID NO:23)、Z13621(SEQ ID NO:44)、IVIg(Octapharma)或SCIg(Octapharma)的50μl混合物中，在包含2.5％FBS超低IgG(Life Tchnologies)和0.1％皂苷(AppliChem)的McIlvanes缓冲液pH 6.0中以1000nM、100nM、10nM、1nM、0.1nM或0nM(缓冲液对照)的浓度稀释。将细胞在37℃在黑暗中孵育1h，用包含2.5％FBS超低IgG的2x 100μlMcIlvanes缓冲液，pH 6.0洗涤并重悬于180μl的包含1％BSA的McIlvanes缓冲液，pH 6.0中。使用FACS Calibur(Beckman Coulter)获得来自10,000个GFP/FcRn阳性细胞的数据，并且使用Flowing软件2.5.0(Turku University)分析。
结果
进行实验以确定FcRn结合二聚体Z11948-(G4S)3-Z11948和Z11948-(G4S)-Z11948是否阻断IgG-FcRn相互作用，并与单体FcRn结合Z变体Z07918、Z13583和Z13621以及IVIg和SCIg比较阻断作用。将人类FcRn-eGFP转导的HeLa细胞与人类Alexa647-缀合的IgG孵育。用未标记的Z变体、IVIg或SCIg以不同的浓度来阻断结合。结果显示，与单体Z变体Z07918、IVIg和SCIg相比，FcRn结合二聚体在hIgG结合hFcRn方面具有改进的阻断作用(图12A)。而且，成熟的单体Z变体Z13583和Z13621的阻断能力与初始的单体Z变体Z07918的阻断能力相比是改进的(图12B)。阻断测定的计算的IC50值概括在表15中。
表15：由HeLa细IgG阻断测定计算的IC50值。
实施例15
二聚体FcRn结合多肽的产生
材料和方法
Z变体Z17303(SEQ ID NO:357)、Z18632(SEQ ID NO:365)、Z18633(SEQ ID NO:366)和Z18634(SEQ ID NO:367)作为与白蛋白结合变体PP013(SEQ ID NO:377)融合的二聚体以通用格式[Z#####]-ASGS-PP013-GT-(G4S)-[Z#####]构建。所得的多肽分别命名为ZAZ3824(SEQ ID NO:373)、ZAZ3869(SEQ ID NO:374)、ZAZ3870(SEQ ID NO:375)和ZAZ3871(SEQ ID NO:376)。Z变体Z17303与PP013融合的二聚体多肽还被构建为具有不同的接头或PP013的C-末端融合物，产生多肽Z17303-GAP(G4S)3TS-PP013-GT(G4S)3PR-Z17303和Z17303-GAP(G4S)3TS-Z17303-GT(G4S)3PR-PP013，分别命名为ZAZ3715(SEQ ID NO:371)和ZZA3716(SEQ ID NO:372)。而且，将Z17303构建为无PP013、但具有N-末端His6-标签的二聚体，产生多肽GSS-His6-LQ-Z17303-GT(G4S)3-Z17303，命名为ZZ3556(SEQ ID NO:370)。
如实施例3中所述进行培养。包含PP013的多肽的纯化通过如实施例6中描述的抗ABD亲和层析和RPC进行，而His6-加标签的ZZ3556的纯化通过如实施例3中描述的IMAC进行。
结果
构建为具有His6-标签或ABD部分的七种FcRn结合二聚体多肽在大肠杆菌中产生。通过测量在280nm处的吸光度以分光光度计确定的亲和纯化蛋白的量范围为2-18mg/g细菌沉淀。每种最终蛋白制备物的SDS-PAGE分析显示，这些主要包含FcRn结合多肽。每种FcRn结合多肽的正确身份和分子量通过HPLC-MS分析证实。
实施例16
同源二聚体和/或异源二聚体FcRn结合多肽与人类FcRn/eGFP转染的HeLa细胞的 结合
在本实施例中，研究了包含成熟的Z变体的同源二聚体和/或异源二聚体FcRn结合多肽的结合能力。如实施例4中描述地产生的表达人类FcRn-eGFP转基因的HeLa细胞用于利用Alexa647标记的Z变体的流式细胞术分析。
材料和方法
FcRn结合Z变体的Alexa 647标记：如实施例13中描述的，将同源二聚体和/或异源二聚体FcRn结合多肽用Alexa647羧酸琥珀酰亚胺酯(Invitrogen目录号A20106)标记。
具有FcRn结合多肽的人类FcRn-eGFP转染的HeLa细胞的免疫荧光染色：hFcRn-eGFP HeLa细胞通过胰蛋白酶处理来收获，并在McIlvanes缓冲液pH 6.0中洗涤两次，然后计数。v-形底96孔板(Nunc，目录号277143)的每个孔用移液器吸取100,000个细胞，并且随后将板中的细胞在4℃以1,700rpm沉淀4min。将上清液除去，并且在RT用50μl的在McIlvanes缓冲液中的2％甲醛(Sigma Aldrich，目录号F8775)固定细胞10min。然后将细胞用包含2.5％FBS超低IgG(Life Technologies)的2x 100μl McIlvanes缓冲液pH 6.0洗涤，并重悬在包含2.5％FBS超低IgG和0.1％皂苷(AppliChem,目录号A4518.0100)、包含640nMAlexa647标记的His6-加标签的同源二聚体和/或异源二聚体FcRn结合多肽和相应的单体Z变体的McIlvanes缓冲液pH 6.0中。
同源二聚体和/或异源二聚体的格式的实例包括Z#####-(G4S)3-Z#####和Z#####-(G4S)-Z#####，其中Z####例如选自Z13583(SEQ ID NO:23)、Z13621(SEQ ID NO:44)、Z13654(SEQ ID NO:65)或Z13674(SEQ ID NO:75)，或以氨基酸残基AE而非VD开始的相同的Z变体，如例如在Z17303(SEQ ID NO:357)中，其除了N-末端AE以外与Z13621(SEQ ID NO:44)相同。可任选地进行如实施例3所述的具有C-末端His6标签，克隆，或如在SEQ ID NO:362中的具有N-末端His6标签的克隆。
使用与单独的缓冲液孵育的转导的Hela细胞，作为对照。将细胞在黑暗中在震荡器上在8℃孵育1小时。然后对细胞进行两种不同洗涤条件：包含2.5％FBS超低IgG的2x 150μl McIlvanes缓冲液,pH 6.0或包含2.5％FBS超低IgG的2x 150μl PBS,pH 7.4；和在包含2.5％FBS超低IgG的PBS,pH 7.4中的20分钟孵育步骤。洗涤之后，将所有样品重悬在包含2.5％FBS超低IgG的180μl McIlvanes缓冲液,pH 6.0中。使用FACS Calibur(BeckmanCoulter)获得来自10,000个GFP/FcRn阳性细胞的数据，并且使用Flowing软件2.5.0(TurkuUniversity)分析数据。
结果
使用流式细胞术确定包含成熟的Z变体的同源二聚体和/或异源二聚体FcRn结合多肽是否能结合人类FcRn/eGFP转导的HeLa细胞上的人类FcRn并与包含初始Z变体的单体FcRn结合Z变体或二聚体变体比较结合能力。还进行分析以确定与FcRn蛋白的pH依赖性脱离是否受二聚体形式影响。用Alexa647标记的FcRn结合Z变体，在pH 6.0进行实验，在pH 6.0或pH 7.4进行洗涤。预计实验的结果显示，同源二聚体和/或异源二聚体格式、以及具有对FcRn改进的亲和力的成熟的Z变体的并入，增加了FcRn结合多肽的结合能力，且对于所述多肽，降低了与FcRn的pH依赖性脱离。
实施例17
二聚体多肽对人类FcRn的pH依赖性结合
在本实施例中，通过ELISA研究二聚体多肽在不同pH值结合FcRn的能力并与单体Z变体的结合能力比较。
材料和方法
在ELISA中测试了二聚体多肽ZAZ3824(SEQ ID NO:373)、ZAZ3869(SEQ ID NO:374)、ZAZ3870(SEQ ID NO:375)和ZAZ3871(SEQ ID NO:376)、以及单体Z变体Z13621(SEQID NO:44)在不同pH值结合人类FcRn的能力，其中所有结合和洗涤步骤在pH 6.0或pH 7.4进行。在4℃将半区96孔ELISA板用在PBS中稀释的4μg/ml hFcRn(Biorbyt,目录号orb84388)包被过夜。将板在自来水中洗涤两次，并且将孔用100μl的PBSC(补充有1％酪蛋白的PBS,pH 7.4)在RT封闭1.5h。将封闭溶液倾出，并且进行pH 6.0处理的孔用McIlvaines磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液,pH 6.0洗涤一次。不同的FcRn结合多肽以100nM的浓度加入并在PCC(补充有1％酪蛋白的McIlvaines磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液,pH 6.0)或PBSC中1:10逐步稀释到0.1pM。将每孔50μl的稀释物转移，并且在RT孵育ELISA板1.5h。将板在PCT(补充有0.05％Tween-20的McIlvaines磷酸盐-柠檬酸盐缓冲液,pH 6.0)或PBST(补充有0.05％Tween-20的PBS,pH 7.4)中洗涤四次。用50μl/孔的在PCC或PBSC稀释至2μg/ml的Z特异性小鼠抗体(在内部产生的)检测结合的多肽。将板随后在RT孵育1.5h，随后是如以上所述的洗涤。将从DAKO(P0447)获得的HRP缀合的山羊抗小鼠Ig在PCC或PBSC中1:5000稀释，加入，并在RT孵育板1小时。洗涤(如以上)之后，向每个孔加入50μl ImmunoPure TMB底物并根据制造商的建议将板显色。显色30分钟后，使用多孔板读板器(Victor3)在450nm测量吸光度并使用GraphPad Prism 5计算EC50值。
结果
进行分析以比较在不同pH单体相对于二聚体形式的结合潜力，但还确定引入的支架突变(Y5F、N52S和D53E；还参见实施例24和25)是否将影响对FcRn的pH依赖性结合。以ELISA格式在pH 6.0或pH 7.4进行实验。结果显示，二聚体形式在结合FcRn方面优于单体形式，而不论pH如何(在pH 6.0和pH 7.4分别多达10x和85x改进)。在pH 6.0和pH 7.4二者最有效的结合是对二聚体多肽ZAZ3824观察到的，其还在pH 6.0和pH 7.4显示类似的结合能力(EC50值)。ELISA滴定曲线显示在图13中，且计算的EC50值概括在表16中。
表16.从在pH 6.0和pH 7.4的结合分析计算的EC50值
实施例18
IgG结合FcRn的阻断能力的比较
在本实施例中，使用两种不同体外方法分析了多肽抑制IgG结合FcRn的潜力：AlphaLISA和基于细胞的测定。
材料和方法
AlphaLISA阻断测定：使用AlphaLISA测定分析二聚体FcRn结合多肽ZZ3556(SEQID NO:370)、ZAZ3715(SEQ ID NO:371)和ZZA3716(SEQ ID NO:372)以及单体Z13621(SEQID NO:44)阻断IgG-FcRn相互作用的能力。将人类IgG(Roactemra)根据制造商的推荐固定在AlphaLISA受体珠(Perkin Elmer，目录号6772002)上。基本如实施例2中所述将人类FcRn(Biorbyt,目录号orb84388)生物素化。将多肽在384孔板(Perkin Elmer，目录号G6005350)中在AlphaLISA缓冲液(Perkin Elmer，目录号AL000F)pH6.0(使用HCl调整)中1:3系列稀释至250nM至13pM的终浓度，并与10nM生物素化的hFcRn孵育45min。将IgG包被的受体珠以10μg/ml的终浓度加入，并孵育45min。最后，将链霉亲和素包被的供体珠(Perkin Elmer，目录号6760002)以40μg/ml的终浓度加入，并孵育30min。所有孵育在RT在黑暗中进行。该板在EnSpire多板读板器2300(Perkin Elmer)中进行分析，并且使用GraphPad Prism 5计算IC50值。
HeLa细胞IgG-FcRn阻断测定：人类FcRn-eGFP转导的Hela细胞如实施例4中所述来制备。将多肽ZZ3556(SEQ ID NO:370)、ZAZ3715(SEQ ID NO:371)、ZZA3716(SEQ ID NO:372)、ZAZ3824(SEQ ID NO:373)、ZAZ3869(SEQ ID NO:374)、ZAZ3870(SEQ ID NO:375)、ZAZ3871(SEQ ID NO:376)、Z13621(SEQ ID NO:44)、Z18632(SEQ ID NO:365)、Z18633(SEQID NO:366)和Z18634(SEQ ID NO:367)、以及IVIg(Octapharma)或SCIg(Octapharma)各自在包含2.5％FBS超低IgG(Life Technologies)和0.1％皂苷(AppliChem)和50nM Alexa647-缀合的人类IgG(Jackson laboratories,目录号009-600-003)的McIlvanes缓冲液pH6.0中稀释到1000、100、10、1、0.1或0(缓冲液对照)nM的浓度。将固定的细胞重悬在100μl混合物中并在黑暗中在37℃孵育1小时。洗涤细胞并重悬在包含2.5％FBS超低IgG的McIlvanes缓冲液pH 6.0中。使用FACS Calibur(BeckmanCoulter)获得来自10,000个GFP/FcRn阳性细胞的数据，使用Flowing软件2.5.0(TurkuUniversity)来分析并使用GraphPad Prism 5计算IC50值。
结果
AlphaLISA:一种单体和三种二聚体多肽抑制IgG结合FcRn的能力在AlphaLISA阻断测定中测试。结果显示，二聚体多肽具有比单体形式更好的IgG阻断能力。两种ABD融合的二聚体多肽ZAZ3715和ZZA3716具有与不包含ABD部分的ZZ3556非常相似的IC50值。AlphaLISA阻断测定的计算的IC50值概括在表17中。
HeLa细胞IgG阻断测定：将人类FcRn-eGFP转导的HeLa细胞与人类Alexa Fluor647-缀合的IgG和选择的多肽一起孵育以评估多肽阻断IgG-FcRn相互作用的能力。目前在治疗一些自身免疫性紊乱中使用的静脉内注射免疫球蛋白(IVIg)和皮下注射免疫球蛋白(ScIg)也被包括在测试中。实验在pH 6.0进行。结果显示，二聚体形式具有比单体形式改进的IgG阻断能力。将ZAZ3715(较长接头)与ZAZ3824(较短接头)比较，且这两种构建体显示相似的IC50值。对ZAZ3715和ZZA3716，即在不同位置具有ABD的二聚体构建体，获得的IC50值之间也没有差异。所有测试的多肽具有优于IVIg和SCIg的IgG阻断作用。细胞阻断测定的计算的IC50值概括在表18中。
表17：在AlphaLISA中显示多肽的IgG阻断能力的计算的IC50值。
名称 SEQ ID NO: IC50(M)
Z13621 44 1.0x 10-9
ZZ3556 370 1.9x 10-10
ZAZ3715 371 1.7x 10-10
ZZA3716 372 1.8x 10-10
表18.在基于Hela细胞的测定中在pH 6.0显示多肽的IgG阻断能力的计算的IC50值。
名称 SEQ ID NO： IC50(M)
Z13621 44 2.2x10-8
Z18632 365 8.4x10-8
Z18633 366 5.7x10-8
Z18634 367 3.6x10-8
ZZ3556 370 1.9x10-9
ZAZ3715 371 3.6x10-9
ZZA3716 372 3.5x10-9
ZAZ3824 373 3.8x10-9
ZAZ3869 374 4.7x10-9
ZAZ3870 375 5.3x10-9
ZAZ3871 376 4.1x10-9
SCIg - 1.2x10-7
IVIg - 1.5×10-7
实施例19
IgG再循环的阻断能力的比较
在本实施例中，在FcRn转导的MDCK.2细胞中研究同源二聚体和/或异源二聚体FcRn结合多肽对IgG再循环的作用。
材料和方法
MDCK.2细胞的慢病毒转导：使用氯化钙转染将载体对2k7neo-CMV-hB2M和pHR-cPPT-CMV-hFcRn-eGFP与VSV-G包膜和gag/pol包装质粒一起共转染进HEK293T细胞(Zufferey等人(1997)同上；Jakobsson等人(2006)同上)。使用包含分别与FcRn和B2M转基因形成的慢病毒颗粒的HEK293T培养物上清液，顺序地转导在低传代数的MDCK.2细胞(ATCC目录号CRL-2936)。所得的稳定转导的MDCK.2细胞系命名为hFcRn-eGFP(用人类FcRn-eGFP和hB2M的基因转导)。
IgG再循环的阻断能力：将人类FcRn-eGFP转导的MDCK.2细胞以25 000细胞/孔铺板在96孔板中并在37℃，5％CO2孵育过夜。将细胞与在包含2.5％FBS超低IgG的McIlvanes缓冲液pH 6.0中范围从200至0.01nM的同源二聚体和/或异源二聚体FcRn结合多肽孵育，随后加入500ng/ml Alexa647-缀合的人类IgG(Jackson laboratories，目录号009-600-003)并孵育另外的一个小时。将细胞在包含2.5％FBS超低IgG的McIlvanes缓冲液pH6.0中洗涤并然后在37℃,5％CO2在包含2.5％FBS超低IgG的PBS,pH 7.4中孵育2小时。然后在EnSpire多板读板器(Perkin Elmer)中分析上清液中Alexa647-缀合的人类IgG的存在。使用GraphPad Prism 5软件通过非线性回归分析抑制曲线以确定IC50值。
结果
预计来自实验的结果显示通过二聚体FcRn结合多肽，IgG再循环的剂量依赖性减少。
实施例20
FcRn转基因小鼠中通过二聚体FcRn结合多肽增加的IgG分解代谢
在本实施例中，在两种情形中研究了人类FcRn转基因小鼠中同源二聚体FcRn结合多肽对IgG分解代谢的作用。
材料和方法
动物研究：在第一个研究中，同源二聚体FcRn-结合多肽ZAZ3715(SEQ ID NO:371)或ZZA3716(SEQ ID No:372)、或媒介物(PBS缓冲液)在0小时以6mg/kg的剂量通过i.v.注射施用于雄性B6.Cg-Fcgrttm1Dcr Tg(FCGRT)32Dcr/DcrJ小鼠(Jackson Laboratory,库存号14565)。多肽施用之前24小时，通过i.v.注射施用500mg/kg hIgG(Kiovig,Baxter)。在-168、0、24、72、120和144h(研究结束)时采集血清样品并储存于-20℃。
在第二个研究中，同源二聚体FcRn-结合多肽ZAZ3869(SEQ ID NO:374)、ZAZ3870(SEQ ID NO:375)或ZAZ3871(SEQ ID NO:376)或媒介物(PBS缓冲液)在0小时以6mg/kg的剂量通过i.v.注射施用于雄性B6.Cg-Fcgrttm1Dcr Tg(FCGRT)32Dcr/DcrJ小鼠(JacksonLaboratory,库存号14565)。多肽施用之前24小时，通过i.v.注射施用500mg/kg hIgG(Kiovig,Baxter)。在-168、0、24、72、120和144h(研究结束)时采集血清样品并储存于-20℃。
人类IgG ELISA：从两个研究收集的小鼠血清样品中人类IgG的浓度用人类IgGAlphaLISA试剂盒(Perkin Elmer,目录号AL205C)如制造商描述的分析。hIgG的浓度由标准曲线和GraphPad prism5使用非线性回归公式来计算。
结果
来自实验的结果显示通过FcRn结合多肽的作用，人类IgG的浓度随时间减少。接受多肽ZAZ3715和ZA3716的两个组之间，IgG水平的减少存在很少差别或无差别(图14A)。这些结果指示，具有中间或C-末端ABD定位的FcRn结合多肽在增加IgG分解代谢方面同等地有效。多肽ZAZ3869、ZAZ3870和ZAZ3871分别降低hIgG水平到相似的程度(图14B)。来自第二实验的结果处在与第一实验获得的结果相同的范围中。
因此，来自两个实验的结果表明，FcRn特异性多肽阻断IgG的再循环，导致人类FcRn转基因小鼠中增加的IgG分解代谢和随后IgG的较低水平。
实施例21
在NMRI小鼠中通过二聚体FcRn结合多肽增加的IgG分解代谢
在本实施例中，研究了NMRI小鼠中同源二聚体FcRn结合多肽对IgG分解代谢的作用。
材料和方法
动物研究：同源二聚体FcRn-结合多肽ZAZ3715(SEQ ID NO:371)或ZZA3824(SEQID NO:373)或媒介物(PBS缓冲液)在0小时以0.6或1.7μmol/kg的剂量通过i.v.注射施用于雌性NMRI小鼠。在0、24、48和72h(研究结束)时采集血清样品并储存于-20℃。
小鼠IgG ELISA：小鼠血清样品中的小鼠IgG浓度通过小鼠IgG ELISA试剂盒(Mabtech目录号3825-1AD-6)来分析并如制造商所述进行。mIgG的浓度由标准曲线和GraphPad prism5使用非线性回归公式来计算。在24h、48h和72h时在单独的小鼠中的IgG浓度与在0h时的水平相关，并且结果因此表示为IgG(0h)的百分比。
PK ELISA:小鼠血清样品中FcRn-结合多肽的浓度通过ELISA确定。在这一测定中，将96孔半区板用PBS中4μg/ml浓度的小鼠抗Z多克隆抗体(在内部产生的)(50μl/孔)包被并在4℃孵育过夜。然后，将板在自来水中漂洗两次，并且用封闭缓冲液封闭1小时。将内部的Z变体标准品以3倍系列稀释(0.003-300ng/ml)滴定并将稀释的血清样品加入包被的ELISA板(50μl/well)并在RT孵育1.5h。将板在自动化的ELISA洗涤器中洗涤4次并加入4μg/ml(50μl/孔)的山羊抗-ABD多克隆抗体(在内部产生的)。孵育1h后，洗涤板并向每个孔加入20ng/ml浓度的50μl抗山羊IgG-HRP(Jackson,目录号711-035-152)。孵育另外一个小时和随后洗涤后，用每孔50μl TMB将板显色并用50μl 2M H2SO4终止反应。在96孔板读板器(Victor3)中测量在450nm的吸光度。
结果
IgG分解代谢：结果显示小鼠IgG浓度在分别用FcRn-特异性多肽ZAZ3715和ZAZ3824处理的小鼠中减少(图15)。用多肽ZAZ3824获得的结果显示，内源IgG水平的减少是剂量依赖性的，且最显著的作用在72h观察到。显著地，使用二聚体获得的IgG水平的减少大于实施例11中用单体Z07918获得的减少，尽管单体重复地和以比二聚体高得多的剂量施用(比较在72h的图15和10)。因此，结果表明，本文公开的FcRn特异性多肽可阻断IgG的再循环，导致小鼠中增加的IgG分解代谢和随后IgG的较低水平。
药代动力学分析：ZAZ3715和ZAZ3824的药代动力学谱在图16中显示。ZAZ3824的半衰期是大约62小时，这与在实施例6中展示的药代动力学研究中获得的半衰期一致，证明，除了白蛋白结合导致的半衰期延长以外，多肽的药代动力学特性通过结合到FcRn被进一步改进。
实施例22
在短尾猴中通过FcRn结合二聚体增加的IgG分解代谢
在本实施例中，研究了短尾猴中同源二聚体或异源二聚体FcRn结合多肽对IgG分解代谢的作用。
材料和方法
动物研究：制备了重组融合于PP013(SEQ ID NO:377)的同源二聚体和/或异源二聚体FcRn结合多肽。此类FcRn结合二聚体的实例包括本文公开的SEQ ID NO:371-376。
然后将包含白蛋白结合结构域的FcRn结合二聚体以2、0.4和0.1μmol/kg的剂量施用于短尾猴。二聚体多肽在0小时静脉内注射。在第一次施用之前1小时对猴抽血并每天对猴抽血直到第21天，然后每周对猴抽血一次直到第50天。制备血清并储存在-20℃。短尾猴IgG的浓度通过ELISA确定。
将不包含白蛋白结合结构域的同源二聚体和/或异源二聚体FcRn结合多肽以2、0.4和0.1μmol/kg的剂量施用于短尾猴。每周施用二聚体多肽三次，持续两周。在第一次施用之前1小时对猴抽血并每天对猴抽血直到第21天，然后每周对猴抽血一次直到第50天。制备血清并储存在-20℃。短尾猴IgG的浓度通过ELISA确定。
短尾猴IgG ELISA：血清样品中短尾猴IgG的浓度用人类/短尾猴IgG ELISA试剂盒(例如Mabtech 3850-1AD-6，其与人类和短尾猴IgG二者交叉反应)如制造商描述地确定。
结果
预计来自实验的结果显示通过FcRn结合二聚体的作用，短尾猴IgG的浓度的剂量依赖性减少，还包含白蛋白结合结构域的此类二聚体具有更显著的作用。
实施例23
二聚体FcRn结合多肽的药代动力学研究
在本实施例中，在小鼠中进行的药代动力学研究中研究了同源二聚体和/或异源二聚体FcRn结合多肽的血清半衰期。
材料和方法
药代动力学研究：将作为单独的同源二聚体和/或异源二聚体或重组融合于PP013(SEQ ID NO:377)的FcRn结合多肽以92nmol/的剂量静脉(i.v.)施用于雄性NMRI小鼠(Charles River,Germany)。在0.08小时、6小时、18小时、78小时、120小时、168小时和240小时获得来自三只小鼠的组的血清。各自的多肽的浓度通过ELISA来确定。
ELISA：半区96孔ELISA板在4℃用50μl/孔的在包被缓冲液(50mM碳酸钠，pH 9.6)中稀释至4μg/ml的对总体Z变体(Z variants in general)特异性的山羊抗体(内部产生的)包被过夜。将抗体溶液倾出，并且孔用100μl的PBSC在RT封闭1.5h。将血清在包含1％小鼠血清的PBSC(基质)中在稀释板中以两倍稀释系列从1:100稀释至1:51,200。每个板上包括在基质中稀释的各自Z变体多肽的标准滴定和四个质量对照(很低、低度、中度和高度对照)。将每孔50μl的稀释物转移，并且在RT孵育ELISA板1.5h。用PBST洗涤板四次。用在PBSC中稀释至4μg/ml的50μl/孔的兔抗PP013Ig(在内部产生的)或50μl/孔的小鼠抗Z mAb(在内部产生的)检测结合的Z变体多肽。将板随后在RT孵育1.5h随后是如以上所述的洗涤。将在PBSC中1:20,000稀释的HRP缀合的驴抗兔HRP(Jackson laboratories；目录号711-035-152)加入并在RT孵育板1小时。如以上所述洗涤之后，向孔加入50μl ImmunoPure TMB底物并根据制造商的建议将板显色。显影15分钟后，在450nm处使用多孔读板器(Victor3)测量吸光度。使用GraphPad Prism5分析吸光度值以确定浓度(三次样条曲线拟合)和曲线下面积(AUC)。然后将浓度绘制为它们针对时间的自然对数。预计所得曲线遵循二室模型且终末半衰期计算为ln2除以基于最后三个时间点的斜率。
结果
预计来自此处描述的实验的结果显示二室消除期，对于无ABD的多肽具有大约60分钟的终末半衰期，对于包含ABD的多肽具有大约90小时的终末半衰期。
实施例24
支架修饰的FcRn结合多肽的产生、稳定性研究和结合评估
以下实施例公开了在升高的温度展示改进的稳定性的支架修饰的FcRn结合Z变体。在稳定性和对FcRn的结合能力方面比较具有氨基酸取代N52S和D53E的Z变体Z17347(SEQ ID NO:358)、和具有氨基酸取代D36R、D37Q、S39E、N52S和D53E的Z17348(SEQ ID NO:359)与其亲本分子Z11948(SEQ ID NO:354)。
材料和方法
支架修饰的多肽的产生：将Z17347(SEQ ID NO:358)、Z17348(SEQ ID NO:359)和Z11948(SEQ ID NO:354)克隆为具有N-末端6x组氨酸-标签(His6)，且获得的构建体编码格式MGSSHHHHHHLQ-[Z#####]的多肽。使用编码期望的氨基酸置换的重叠寡核苷酸引物对以及通过应用确立的分子生物学技术将突变引入修饰的Z变体的质粒。正确的质粒序列通过DNA测序来验证。
大肠杆菌(菌株T7E2)细胞(GeneBridge)用包含编码原始的和支架修饰的Z变体的基因片段的质粒来转化。将细胞在37℃在补充有50μg/ml卡那霉素的TSB-YE培养基中培养，且随后通过添加IPTG诱导蛋白表达。使用-24匀浆器(Nordic Biolabs)来破坏成团块的细胞，且通过离心来去除细胞碎片。根据制造商的说明书使用His GraviTrapTM柱(GE Healthcare)通过固定化金属离子亲和层析(IMAC)纯化包含作为His6-加标签的蛋白的Z变体的每个上清液。使用PD-10脱盐柱(GE Healthcare)将纯化的Z变体的缓冲液更换为磷酸盐缓冲的盐水(PBS；1.47mM KH2PO4、8.1mM Na2HPO4、137mM NaCl、2.68mM KCl、pH7.4)。每种多肽的正确的身份通过SDS-PAGE和HPLC-MS验证。
圆二色性光谱学分析：进行如实施例3所述的圆二色谱(CD)分析以确定解链温度(Tm)并评估作为氨基酸置换结果的本发明多肽的二级结构的潜在变化。
比较性稳定性研究：将在PBS pH 7.4中配制的His6-加标签的Z变体稀释至1mg/ml，且在37℃孵育200μl等分试样2周。通过使用10％Bis-Tris NuPAGE凝胶(Invitrogen)以及通过将5μg蛋白上样进每个孔的SDS-PAGE分析在稳定性测试之前以及之后收集的样品。通过在升高的温度孵育之后新的变体的出现来评估稳定性并将突变的变体与原始的多肽进行比较。
支架修饰的多肽的结合评估：在支架中引入改变之后以及在已经历稳定性测试，即在37℃孵育2周之后，在保留的与FcRn的结合能力方面，对His6-加标签的Z变体进一步评估。比较动力学常数(kon和koff)以及亲和力(KD)使用Biacore 2000仪器确定。将靶蛋白人类FcRn(Biorbyt,目录号orb 84388)固定在CM5芯片(GE Healthcare)的羧化葡聚糖层表面上。固定根据制造商的方案使用胺偶联化学反应进行，并使用HBS-EP作为运行缓冲液。在芯片上的一个流通池表面被活化和灭活，用作在分析物注射期间的空白。表面上hFcRn的固定水平是大约750RU。将Z变体在运行缓冲液中稀释到3.33、10和30nM的终浓度并注射3min，随后在运行缓冲液中解离15min。在每个分析物注射之后应用通过HBS-EP的三次脉冲随后是在运行缓冲液中10min平衡的再生。动力学常数使用BiaEvaluation软件4.1(GEHealthcare)的Langmuir 1:1模型从传感图计算。将配体表面的曲线减去空白表面的曲线，且将测试样品循环的数据减去来自缓冲液循环的数据，以校正信号的任何漂移。
结果
圆二色性光谱学分析：如从CD信号与温度的图中的跃迁中点确定的每个各自Z变体的Tm在表19中示出。突变的Z变体显示保留的α螺旋结构以及在加热至90℃之后可逆地再折叠。
表19：原始的和突变的Z变体的解链温度。
名称 SEQ ID NO Tm(℃) 原始的相对修饰的
Z11948 354 48 原始的
Z17347 358 50 修饰的
Z17348 359 44 修饰的
比较性稳定性研究：支架修饰的Z变体Z17347和Z17348显示与原始的多肽Z11948相比改进的稳定性。凝胶上刚好在Z11948的主要条带上方可见的第二条带，在Z17347和Z17348的样品中不可见(图17)，即，支架突变阻止针对原始支架中的样品观察到的选择性物质的形成。
支架修饰的多肽的结合评估：FcRn-结合Z变体的比较性动力学常数在表20中显示。位置52-53中ND至SE的氨基酸取代，诸如在Z17347(SEQ ID NO:358)中，以及位置52-53中ND至SE的取代联合D36R、D37Q和S39E，诸如在Z17348(SEQ ID NO:359)中，少量地影响亲和力，并获得KD在10-9M的范围中的功能结合物。在37℃孵育2周后评估的变体还具有保留的结合能力。
表20.原始的和修饰的Z变体的比较性动力学分析。
*该KD值不应该被看作是绝对的，因为这些是出于比较目的而被确定的且仅包括有限数目的样品浓度。
实施例25
另外的支架修饰的FcRn结合多肽的产生和评估
在本实施例中，对具有支架氨基酸取代N52S和D53E的另外的变体、和一些还具有氨基酸取代Y5F的变体，在其与其各自的亲本FcRn结合Z变体相比的稳定性和对FcRn的结合的方面进行分析。结果显示，在突变的变体中保留了结构、稳定性和FcRn结合能力。
材料和方法
支架修饰的多肽的产生：使用已确立的分子生物学技术将氨基酸取代N52S和D53E引入His6-加标签的Z13578(SEQ ID NO:20)、Z13583(SEQ ID NO:23)、Z13616(SEQ ID NO:41)、Z13621(SEQ ID NO:44)和Z13674(SEQ ID NO:75)的质粒，产生各自的Z变体Z18614(SEQ ID NO:360)、Z18615(SEQ ID NO:361)、Z18616(SEQ ID NO:362)、Z18617(SEQ ID NO:363)和Z18618(SEQ ID NO:364)。在位置5的另外的修饰是酪氨酸残基被取代为苯丙氨酸、以及N-末端修饰为从氨基酸残基AE而非VD开始，产生分别具有与Z13578、Z13616和Z13621相同的结合基序(BM)的Z变体Z18632(SEQ ID NO:365)、Z18633(SEQ ID NO:366)和Z18634(SEQ ID NO:367)。培养和纯化基本如实施例3和实施例9中描述的进行。五种Z变体Z18614-Z18618仅通过IMAC纯化，而三种Z变体Z18632-Z18634通过RPC进一步纯化。
CD分析：进行如实施例3所述的CD分析以确定解链温度(Tm)并评估突变的Z变体与其各自的亲本Z变体相比二级结构的潜在变化。
Biacore结合分析：使用Biacore仪器在pH 6.0的结合分析，基本如实施例3所述进行。将一系列浓度(270、90、30、10和3.3nM)的His6-加标签的Z变体Z18632、Z18633和Z18634与其各自的相应的亲本Z变体Z13578、Z13616和Z13621的以30μl/min经4分钟注射到固定在CM5芯片表面的不同流通池的hFcRn(Biorbyt,目录号orb84388)和cFcRn(Biorbyt,目录号orb99075)之上。使用0.005％PCT pH 6.0作为运行缓冲液并用于稀释His6-加标签的Z变体。允许在运行缓冲液中解离20分钟，随后通过注射3x 30秒脉冲的0.005％PCT pH 7.4进行来表面再生，并平衡10分钟，随后开始下一循环。
结果
培养和纯化：FcRn结合Z变体构建为具有N-末端His6标签并在大肠杆菌中产生。每种最终蛋白制备物的SDS-PAGE分析显示，其主要包含Z变体。每种FcRn结合Z变体的正确身份和分子量通过HPLC-MS分析来证实。
CD分析：突变的FcRn结合Z变体的Tm与各自的亲本Z变体的Tm相同或接近相同(表21)。而且，对于所有七种Z变体，通过叠置在加热至90℃前和后获得的光谱，观察到可逆折叠。
Biacore结合分析：逐对比较三种突变的Z变体和其各自的亲本Z变体在pH 6.0与FcRn的相互作用的结合谱；Z18632/Z13578(SEQ ID NO:365/20)、Z18633/Z13616(SEQ IDNO:366/41)和Z18634/Z13621(SEQ ID NO:367/44)。来自90nM Z变体注射到hFcRn和cFcRn表面之上的传感图的叠置显示，突变的Z变体保持其结合人类和短尾猴FcRn的能力(图18A-C)。芯片表面的FcRn固定水平对于人类FcRn是1577RU和对于短尾猴FcRn是1098RU。
表21：支架突变的Z变体和亲本Z变体的解链温度。
实施方案的分项列表
1.FcRn结合二聚体，包含第一单体单元、第二单体单元和氨基酸接头，其中所述第一单体单元和第二单体单元各包含FcRn结合基序(BM)，该基序由以下氨基酸序列组成
EX2X3X4AX6X7EIR WLPNLX16X17X18QR X21AFIX25X26LX28X29
其中，彼此独立地，
X2选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X3选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X4选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X6选自A、E、F、G、H、I、K、Q、R、S和V；
X7选自A、F、H、K、N、Q、R、S和V；
X16选自N和T；
X17选自F、W和Y；
X18选自A、D、E和N；
X21选自A、S、V和W；
X25选自D、E、G、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X26选自K和S；
X28选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；且
X29选自D和R，
并且其中所述FcRn结合二聚体以比单独的所述第一单体单元或所述第二单体单元更高的结合能力结合FcRn。
2.根据项目1所述的FcRn结合二聚体，其中彼此独立地，
X2选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X3选自A、D、E、F、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X4选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X6选自A、E、F、G、H、I、K、Q、R和S；
X7选自A、F、H、K、N、Q、R、S和V；
X16选自N和T；
X17选自F和Y；
X18是D；
X21是V；
X25选自D、E、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X26选自K和S；
X28选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V和W；且
X29选自D和R。
3.根据项目1所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个的BM由选自以下的氨基酸序列组成
i)EX2X3X4AX6HEIR WLPNLTX17X18QR X21AFIX25KLX28D
其中，彼此独立地，
X2选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X3选自A、D、E、G、H、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y；
X4选自A、D、E、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V和Y；
X6选自A、G、K、R、S和V；
X17选自F、W和Y；
X18选自A、D、E和N；
X21选自A、S、V和W；
X25选自D、G、H、K、L、N、R、V和W；
X28选自A、D、E、H、K、L、N、Q、R、S、T、W和Y；
和
ii)与由i)定义的序列具有至少96％同一性的氨基酸序列。
4.根据项目1-3的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中在所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个中，X6X7选自AH和GH。
5.根据项目4所述的FcRn结合二聚体，其中在所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个中，X6X7是AH。
6.根据项目4所述的FcRn结合二聚体，其中在所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个中，X6X7是GH。
7.根据前述任一项目所述的FcRn结合二聚体，其中在所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个中，X17X18选自FD和YD。
8.根据项目7所述的FcRn结合二聚体，其中在所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个中，X17X18是FD。
9.根据前述任一项目所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个的BM的序列满足六个条件I-VI中的至少三个：
I.X6选自A、G、K和S，诸如尤其是A；
II.X7是H；
III.X17选自F和Y，诸如尤其是F；
IV.X18是D；
V.X21选自V和W，诸如尤其是V；
VI.X25选自H和R，诸如尤其是H。
10.根据项目9所述的FcRn结合二聚体，其中所述序列满足所述六个条件I-VI中的至少四个。
11.根据项目10所述的FcRn结合二聚体，其中所述序列满足所述六个条件I-VI中的至少五个。
12.根据项目11所述的FcRn结合二聚体，其中所述序列满足所述六个条件I-VI中的全部。
13.根据前述任一项目所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元包含相同的BM序列。
14.根据项目1-12的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元包含不同的BM序列。
15.根据前述任一项目所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1-353组成的组，诸如选自由SEQ ID NO:17-352组成的组的序列中从位置8到位置36的序列的FcRn结合基序BM。
16.根据项目15所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1-15、SEQ ID NO:17-140和SEQ ID NO:353组成的组的序列中从位置8到位置36的序列的BM。
17.根据项目16所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1-2和SEQ ID NO:17-140组成的组，诸如由SEQID NO:17-140组成的组的序列中从位置8到位置36的序列的BM。
18.根据项目17所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1-2、SEQ ID NO:17-92、SEQ ID NO:94-103、SEQID NO:105-125和SEQ ID NO:127-140组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-92、SEQ ID NO:94-103、SEQ ID NO:105-125和SEQ ID NO:127-140组成的组的序列中从位置8到位置36的序列的BM。
19.根据项目16所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1-8、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:19-20、SEQ IDNO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:70、SEQ IDNO:73、SEQ ID NO:75-77和SEQ ID NO:353组成的组，诸如由SEQ ID NO:19-20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:70、SEQ IDNO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组的序列中从位置8到位置36的序列的BM。
20.根据项目18或19所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ IDNO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组的序列中从位置8到位置36的序列的BM。
21.根据项目20所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ IDNO:77组成的组的序列中从位置8到位置36的序列的BM。
22.根据项目21所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组的序列中从位置8到位置36的序列的BM。
23.根据项目22所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:75组成的组，诸如由SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:75组成的组的序列中从位置8到位置36的序列的BM。
24.根据项目22所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:44组成的组，诸如由SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:41组成的组；由SEQ ID NO:20和SEQ ID NO:44组成的组；或由SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:44组成的组的序列中从位置8到位置36的序列的BM。
25.根据项目22所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:44组成的组，诸如由SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:44组成的组的序列中从位置8到位置36的序列的BM。
26.根据项目24或25所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于序列SEQ ID NO:44中从位置8到位置36的序列的BM。
27.根据前述任一项目所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元二者独立地包含如项目15-26的任一个中定义地选择的序列中从位置8到位置36的序列的BM。
28.根据项目27所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元二者独立地包含对应于选自由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:75组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:44组成的组的序列中从位置8到位置36的序列的BM。
29.根据项目28所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元二者包含对应于SEQ ID NO:44中从位置8到位置36的序列的BM。
30.根据任一项前述项目所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个的所述FcRn结合基序BM形成三螺旋束蛋白结构域的一部分。
31.根据项目30所述的FcRn结合二聚体，其中所述BM基本形成在所述三螺旋束蛋白结构域内具有互相连接的环的两个螺旋的一部分。
32.根据项目31所述的FcRn结合二聚体，其中所述三螺旋束蛋白结构域选自细菌受体结构域。
33.根据项目32所述的FcRn结合二聚体，其中所述三螺旋束蛋白结构域选自来自金黄色葡萄球菌的蛋白A的结构域或其衍生物。
34.根据前述任一项目所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含结合模块(BMod)，所述模块由选自以下的氨基酸序列组成：
iii)K-[BM]-DPSQS XaXbLLXc EAKKL XdXeXfQ；
其中
[BM]是如项目1-29的任一项中定义的FcRn结合基序，条件是X29是D；
Xa选自A和S；
Xb选自N和E；
Xc选自A、S和C；
Xd选自E、N和S；
Xe选自D、E和S；
Xf选自A和S；
和
iv)与由iii)定义的序列具有至少93％同一性的氨基酸序列。
35.根据项目1-33的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含结合模块(BMod)，所述模块由选自以下的氨基酸序列组成：
v)K-[BM]-QPEQS XaXbLLXc EAKKL XdXeXfQ；
其中
[BM]是如项目1-29的任一项中定义的FcRn结合基序，条件是X29是R；
Xa选自A和S；
Xb选自N和E；
Xc选自A、S和C；
Xd选自E、N和S；
Xe选自D、E和S；
Xf选自A和S；
和
vi)与由v)定义的序列具有至少93％同一性的氨基酸序列。
36.根据项目34所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1-353、SEQ ID NO:358和SEQ ID NO:360-364组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-352和SEQ ID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列的BMod。
37.根据项目36所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1-15、SEQ ID NO:17-140、SEQ ID NO:353、SEQID NO:358和SEQ ID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列的BMod。
38.根据项目37所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1-2、SEQ ID NO:17-140、SEQ ID NO:358和SEQID NO:360-364组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-140和SEQ ID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列的BMod。
39.根据项目38所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1-2、SEQ ID NO:17-92、SEQ ID NO:94-103、SEQID NO:105-125、SEQ ID NO:127-140、SEQ ID NO:358和SEQ ID NO:360-364组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-92、SEQ ID NO:94-103、SEQ ID NO:105-125、SEQ ID NO:127-140和SEQID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列的BMod。
40.根据项目36所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1-8、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:19-20、SEQ IDNO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:70、SEQ IDNO:73、SEQ ID NO:75-77、SEQ ID NO:353、SEQ ID NO:358和SEQ ID NO:360-364组成的组，诸如由SEQ ID NO:19-20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQID NO:65、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:75-77和SEQ ID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列的BMod。
41.根据项目39或40所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ IDNO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:75-77、SEQID NO:358和SEQ ID NO:360-364组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ IDNO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:75-77和SEQ ID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列的BMod。
42.根据项目41所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:77、SEQ ID NO:358和SEQ ID NO:360-364组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQID NO:65、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:77和SEQ ID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列的BMod。
43.根据项目42所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:358和SEQ ID NO:360-364组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:360-364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列的BMod。
44.根据项目43所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:358、SEQ ID NO:361和SEQ ID NO:364组成的组，诸如由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:75、SEQID NO:361和SEQ ID NO:364组成的组的序列中从位置7到位置55的序列的BMod。
45.根据项目43所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:363组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41、SEQID NO:360和SEQ ID NO:362组成的组；由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:360和SEQ ID NO:363组成的组；或由SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:363组成的组的序列中从位置7到位置55的序列的BMod。
46.根据项目43所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:358、SEQ ID NO:361和SEQ ID NO:363组成的组，诸如由SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:44、SEQID NO:361和SEQ ID NO:363组成的组的序列中从位置7到位置55的序列的BMod。
47.根据项目46所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于SEQ ID NO:44中从位置7到位置55的序列的BMod。
48.根据项目1-13和15-47的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元二者包含选自如项目36-47的任一项中定义的组的序列中从位置7到位置55的序列的BMod。
49.根据项目48所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元二者包含对应于选自由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQID NO:75和SEQ ID NO:360-364组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41、SEQ IDNO:44、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:362和SEQ ID NO:363组成的组的序列中从位置7到位置55的序列的BMod。
50.根据项目49所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元二者包含对应于SEQ ID NO:44中从位置7到位置55的序列的BMod。
51.根据前述任一项目所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由以下组成的组的序列：
vii)YAK-[BM]-DPSQS SELLXc EAKKL NDSQA P；
其中[BM]是如项目1-29的任一项定义的FcRn结合基序且Xc选自A、S和C；和
viii)与由vii)定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
52.根据项目1-50的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由以下组成的组的序列：
ix)FAK-[BM]-DPSQS SELLXc EAKKL SESQA P；
其中[BM]是如项目1-29的任一项定义的FcRn结合基序且Xc选自A、S和C；和
x)与由ix)定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
53.根据项目1-50的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由以下组成的组的序列：
xi)FNK-[BM]-DPSQS ANLLXc EAKKL NDAQA P；
其中[BM]是如项目1-29的任一项定义的FcRn结合基序且Xc选自A和C；和
xii)与由xi)定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
54.根据项目33所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自以下的序列：
ADNNFNK-[BM]-DPSQSANLLSEAKKLNESQAPK；
ADNKFNK-[BM]-DPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK；
ADNKFNK-[BM]-DPSVSKEILAEAKKLNDAQAPK；
ADAQQNNFNK-[BM]-DPSQSTNVLGEAKKLNESQAPK；
AQHDE-[BM]-DPSQSANVLGEAQKLNDSQAPK；
VDNKFNK-[BM]-DPSQSANLLAEAKKLNDAQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSESSELLSEAKKLNKSQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLNDAQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLNDSQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAP；
AEAKFAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
AEAKFAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAP；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLNDAQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAP；
AEAKFAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAPK；
AEAKFAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAP；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLSEAQAPK；
AEAKYAK-[BM]-QPEQSSELLSEAKKLSESQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLESSQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLESSQAP；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLESAQAPK；
AEAKYAK-[BM]-QPEQSSELLSEAKKLESSQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSDSQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSDSQAP；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLSDAQAPK；
AEAKYAK-[BM]-QPEQSSELLSEAKKLSDSQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
VDAKFAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLNDAQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAPK；
VDAKFAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLSEAQAPK；
VDAKYAK-[BM]-QPEQSSELLSEAKKLSESQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLESSQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLESAQAPK；
VDAKYAK-[BM]-QPEQSSELLSEAKKLESSQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSDSQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLSDAQAPK；
VDAKYAK-[BM]-QPEQSSELLSEAKKLSDSQAPK；
VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLNKAQAPK；
AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLAEAKKLNKAQAPK；和
ADAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
其中[BM]是如项目1-29的任一项中定义的FcRn结合基序。
55.根据前述任一项目所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由以下组成的组的序列：
xiii)AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
其中[BM]是如项目1-29的任一项中定义的FcRn结合基序；和
xiv)与xiii)中定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
56.根据项目55所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由SEQ ID NO：354-357组成的组，诸如选自SEQ ID NO：354和357的序列xiii)。
57.根据项目56所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含为SEQ ID NO：357的序列xiii)。
58.根据项目1-54的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由以下组成的组的序列：
xv)AEAKFAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAPK；
其中[BM]是如项目1-29的任一项中定义的FcRn结合基序；和
xvi)与xv)中定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
59.根据项目58所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由SEQ ID NO:365-367组成的组的序列xv)。
60.根据项目1-54的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由以下组成的组的序列：
xvii)VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAPK；
其中[BM]是如项目1-29的任一项中定义的FcRn结合基序；和
xviii)与xvii)中定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
61.根据项目60所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由SEQ ID NO:360-364组成的组的序列xvii)。
62.根据前述任一项目所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由以下组成的组的序列：
xix)AEAKYAK-[BM]-RQPESSELLSEAKKLSESQAPK；
其中[BM]是如项目1-29的任一项中定义的FcRn结合基序；和
xx)与在xix)中定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
63.根据项目62所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含为SEQ ID NO:359的序列xix)。
64.根据项目1-54的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由以下组成的组的序列：
xxi)VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
其中[BM]是如项目1-29的任一项中定义的FcRn结合基序；和
xxii)与xxi)中定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
65.根据项目64所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由SEQ ID NO:1-353组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-352组成的组的序列xxi)。
66.根据项目65所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由SEQ ID NO:1-15、SEQ ID NO:17-140和SEQ ID NO:353组成的组的序列xxi)，或包含选自由SEQ ID NO:1-2和SEQ ID NO:17-140组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-140组成的组的序列xxi)。
67.根据项目66所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由SEQ ID NO:1-2、SEQ ID NO:17-92、SEQ ID NO:94-103、SEQ ID NO:105-125和SEQ ID NO:127-140组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-92、SEQ ID NO:94-103、SEQID NO:105-125和SEQ ID NO:127-140组成的组的序列xxi)。
68.根据项目67所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由SEQ ID NO:1-8、SEQ ID NO:13、SEQ ID NO:19-20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:75-77和SEQ ID NO:353组成的组，诸如由SEQ ID NO:19-20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组的序列xxi)。
69.根据项目66或68所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ IDNO:65、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组的序列xxi)。
70.根据项目69所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ IDNO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组的序列xxi)。
71.根据项目70所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ IDNO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:75组成的组的序列xxi)。
72.根据项目71所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:75组成的组，诸如由SEQID NO:23和SEQ ID NO:75组成的组的序列xxi)。
73.根据项目71所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:44组成的组的序列xxi)。
74.根据项目71所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:23和SEQ ID NO:44组成的组，诸如由SEQID NO:23和SEQ ID NO:44组成的组的序列xxi)。
75.根据项目73或74所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含为SEQ ID NO:44的序列xxi)。
76.根据项目1-13和15-75的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元二者对应于选自如项目55、56和62-75的任一项中定义的组的序列。
77.根据项目76所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元二者对应于选自由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75、SEQ ID NO:354、SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:360-367组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:360、SEQ ID NO:362、SEQ ID NO:363、SEQ ID NO:365、SEQ ID NO:366和SEQ ID NO:367组成的组的序列。
78.根据项目77所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元二者对应于SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:357。
79.根据项目77所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元二者对应于SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:360或SEQ ID NO:365。
80.根据项目77所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元二者对应于SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:362或SEQ ID NO:366。
81.根据项目77所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元二者对应于SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:363或SEQ ID NO:367。
82.根据前述任一项目所述的FcRn结合二聚体，其中所述接头选自由柔性氨基酸接头、刚性氨基酸接头和可裂解的氨基酸接头组成的组。
83.根据项目82所述的FcRn结合二聚体，其中所述接头被布置在所述第一单体单元和所述第二单体单元之间。
84.根据项目82或83所述的FcRn结合二聚体，其中所述接头是包含选自由甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸组成的组的氨基酸残基的柔性接头。
85.根据权利要求84所述的FcRn结合二聚体，其中所述接头具有选自以下的通式
(GnSm)p和(SnGm)p，
其中，独立地，
n＝1-7，
m＝0-7，
n+m≤8且
p＝1-7。
86.根据权利要求85所述的FcRn结合二聚体，其中n＝1-5。
87.根据权利要求85-86的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中m＝0-5。
88.根据权利要求85-87的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中p＝1-5。
89.根据权利要求86-88的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中n＝4，m＝1且p＝1-4。
90.根据权利要求89所述的FcRn结合二聚体，其中所述接头是(G4S)3。
91.根据项目89所述的FcRn结合二聚体，其中所述接头是G4S。
92.根据前述任一项目所述的FcRn结合二聚体，所述FcRn结合二聚体能够以比单独的相应第一单体单元或第二单体单元高至少2倍、诸如至少3倍、诸如至少4倍、诸如至少5倍、诸如至少6倍、诸如至少7倍、诸如至少8倍、诸如至少9倍、诸如至少10倍、诸如至少25倍、诸如至少50倍、诸如至少100倍的结合能力结合FcRn。
93.根据项目92所述的FcRn结合二聚体，所述FcRn结合二聚体能够以比单独的相应第一单体单元或第二单体单元高至少2倍、诸如至少3倍的结合能力结合FcRn。
94.根据项目92所述的FcRn结合二聚体，所述FcRn结合二聚体能够在pH 7.4以比单独的相应第一单体单元或第二单体单元高至少2倍、诸如至少3倍、诸如至少4倍、诸如至少5倍、诸如至少6倍、诸如至少7倍、诸如至少8倍、诸如至少9倍、诸如至少10倍的结合能力结合FcRn。
95.根据任一项前述项目所述的FcRn结合二聚体，所述FcRn结合二聚体能够在pH6.0结合FcRn，使得相互作用的KD值是至多1x 10-7M，诸如至多1x 10-8M，诸如至多1x 10-9M，诸如至多1x 10-10M，诸如至多1x 10-11M，诸如至多1x 10-12M。
96.根据任一项前述项目所述的FcRn结合二聚体，其中FcRn结合多肽和FcRn之间在pH 7.4的相互作用的KD值高于在pH 6.0的所述相互作用的KD值，比在pH 6.0的所述相互作用的KD值诸如高至少2倍，诸如高至少5倍，诸如高至少10倍，诸如高至少50倍，诸如高至少100倍。
97.根据任一项前述项目所述的FcRn结合二聚体，其中FcRn结合多肽与FcRn之间在pH 7.4的相互作用的KD值是至少1x 10-10M，诸如至少1x 10-9M，诸如至少1x 10-8M，诸如至少1x 10-7M，诸如至少1x 10-6M，诸如至少1x 10-5M。
98.根据项目1-94的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中在pH 7.4的所述相互作用的KD值与在pH 6.0的所述相互作用的KD值相同或低于在pH 6.0的所述相互作用的KD值。
99.根据项目1-94的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中在pH 7.4的所述相互作用的KD值是至多1x 10-7M，诸如1x 10-8M，诸如至多1x10-9M，诸如至多1x 10-10M，诸如至多1x10-11M，诸如至多1x 10-12M。
100.根据任一项前述项目所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个在C-末端和/或N-末端包含至少一个另外的氨基酸。
101.根据项目100所述的FcRn结合多肽，其中所述至少一个另外的氨基酸延伸改进或简化所述多肽的产生、纯化、体内或体外的稳定、偶合或检测。
102.融合蛋白或缀合物，所述融合蛋白或缀合物包括：
-第一部分，所述第一部分由根据任一项前述项目的FcRn结合二聚体组成；和
-第二部分，所述第二部分由具有期望的生物学活性的多肽组成。
103.根据项目102所述的融合蛋白或缀合物，其中所述融合蛋白或缀合物的体内半衰期长于具有期望的生物学活性的多肽本身的体内半衰期。
104.根据项目102-103的任一项所述的融合蛋白或缀合物，其中所述期望的生物学活性是治疗活性。
105.根据项目100-102的任一项所述的融合蛋白或缀合物，其中所述期望的生物学活性是对选定的靶的结合活性。
106.根据项目105所述的融合蛋白或缀合物，其中所述选定的靶是白蛋白。
107.根据项目106所述的融合蛋白或缀合物，其中所述白蛋白结合活性由链球菌G蛋白的白蛋白结合结构域或其衍生物来提供。
108.根据项目106-107的任一项所述的融合蛋白或缀合物，其中所述白蛋白结合活性增加所述融合蛋白或缀合物的体内半衰期。
109.根据项目103-104的任一项所述的融合蛋白或缀合物，其中所述期望的生物学活性是酶活性。
110.根据项目103-105的任一项所述的融合蛋白或缀合物，其中具有期望的生物学活性的第二部分是治疗活性多肽。
111.根据项目103-105和109-110的任一项所述的融合蛋白或缀合物，其中具有期望的生物学活性的第二部分选自由酶、激素、生长因子、趋化因子和细胞因子组成的组。
112.根据任何前述项目所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物，所述FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物抑制IgG对FcRn的结合。
113.根据项目112所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物，所述FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物结合FcRn，使得FcRn结合二聚体阻断IgG结合FcRn的能力比单独的相应第一单体单元或第二单体单元的阻断能力高至少2倍、诸如高至少3倍、诸如高至少4倍、诸如高至少5倍、诸如至少10倍、诸如至少15倍、诸如至少20倍、诸如高至少25倍。
114.根据项目112或113所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物，其中所述FcRn结合多肽、融合蛋白或缀合物与FcRn之间的相互作用的KD值低于IgG与FcRn之间的相互作用的KD值。
115.根据任何前述项目所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物，所述FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物还包含标记物。
116.根据项目115所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物，其中所述标记物选自由荧光染料和金属、发色团染料、化学发光化合物和生物发光蛋白质、酶、放射性核素和放射性颗粒组成的组。
117.根据任何前述项目所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物，所述FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物包括由经由半胱氨酸残基的硫醇基或赖氨酸残基的胺基缀合至所述FcRn结合多肽的聚氨基聚羧酸螯合剂提供的螯合环境。
118.根据项目117所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物，其中所述聚氨基聚羧酸螯合剂是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸或其衍生物。
119.根据项目118所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物，其中所述1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸衍生物是1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸-10-马来酰亚胺乙基乙酰胺。
120.根据项目117所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物，其中所述聚氨基聚羧酸螯合剂是1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7-三乙酸或其衍生物。
121.根据项目117所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物，其中所述聚氨基聚羧酸螯合剂是二亚乙基三胺五乙酸或其衍生物。
122.一种多核苷酸，所述多核苷酸编码根据项目1-114的任一项的多肽。
123.包括根据项目122所述的多核苷酸的表达载体。
124.包括根据项目123所述的表达载体的宿主细胞。
125.制备根据项目1-114中任一项所述的多肽的方法，所述方法包括
-在容许所述多肽由所述表达载体表达的条件下培养根据项目124所述的宿主细胞，和
-分离所述多肽。
126.组合物，所述组合物包含根据项目1-121的任一项的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
127.根据项目126所述的组合物，所述组合物还包含至少一种另外的活性剂。
128.根据项目126-127的任一项所述的组合物，所述组合物适用于通过选自由以下组成的组的途径施用：口服施用、鼻内施用、肺部施用、阴道施用、直肠施用、静脉内注射、腹膜内注射、肌内注射、皮下注射和皮内注射。
129.根据项目1-121的任一项所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物或根据项目126-128的任一项的组合物，所述FcRn结合多肽、融合蛋白或缀合物或组合物用于作为药物使用。
130.根据项目129的用于使用的FcRn结合二聚体、融合蛋白、缀合物或组合物，其中所述药物目的是用于治疗或预防自身免疫性状况。
131.根据项目129的用于使用的FcRn结合二聚体、融合蛋白、缀合物或组合物，其中所述药物目的是用于治疗或预防异体免疫性状况。
132.根据项目129的用于使用的FcRn结合二聚体、融合蛋白、缀合物或组合物，其中所述药物目的是用于治疗或预防选自由癫痫和癫痫发作组成的组的状况。
133.治疗或预防需要其的受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗或预防活性量的根据项目1-121的任一项所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物或根据项目126-128的任一项所述的组合物。
134.根据项目133所述的方法，所述方法用于治疗或预防自身免疫性状况。
135.根据项目133所述的方法，所述方法用于治疗或预防异体免疫性状况。
136.根据项目133所述的方法，所述方法用于治疗或预防选自由癫痫和癫痫发作组成的组的状况。
序列表
<110> 阿菲博迪公司
<120> 新的多肽
<130> 21078161
<150> EP14185140.2
<151> 2014-09-17
<160> 388
<170> PatentIn version 3.5
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<212> PRT
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
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<220>
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
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Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
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<211> 58
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
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<220>
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<220>
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<211> 58
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 97
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 98
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 109
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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50 55
<210> 111
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 111
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Leu Glu Glu Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 112
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 113
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 114
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35 40 45
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50 55
<210> 115
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 115
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1 5 10 15
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<210> 116
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 116
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20 25 30
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50 55
<210> 117
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 117
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<210> 118
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 118
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20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
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Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 119
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu His Asn Ala Ala Ala His Glu Ile
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Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 120
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ile Glu Val Ala Ala His Glu Ile
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 135
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Thr Glu Ser Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 139
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Glu Leu Ala Gly His Glu Ile
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50 55
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 142
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Leu Asp Ser Ala Ser His Glu Ile
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50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 143
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ile Asn Leu Ala Lys His Glu Ile
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 144
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 149
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 151
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 152
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 153
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 154
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 155
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35 40 45
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50 55
<210> 156
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 156
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Phe Asn Thr Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Asn
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 157
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Val Asp Val Ala Gly His Glu Ile
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 158
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<210> 159
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 159
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<212> PRT
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<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 160
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Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Arg
20 25 30
Lys Leu Asn Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 161
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 161
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ile Ser Asp Ala Ile His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Gln Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 162
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 162
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Trp Glu Thr Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Val
20 25 30
Lys Leu Ser Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 163
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 163
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Arg Tyr Trp Ala Ser His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Asn Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 164
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 164
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ile Asp Trp Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Leu Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 165
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 165
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Gln Ser Lys Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Lys Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 166
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 166
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ile Glu Ala Ala Gln His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Asn
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 167
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 167
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu His Glu Gln Ala Ala His Glu Ile
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Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Arg
20 25 30
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35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 168
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Glu Gln Ala Gly His Glu Ile
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Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Asn
20 25 30
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50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 169
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<211> 58
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 170
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Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
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50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 171
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 174
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 175
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Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
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50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 176
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Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
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50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 177
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 178
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50 55
<210> 179
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 179
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20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
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50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 180
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35 40 45
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50 55
<210> 181
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 181
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ile Thr Ser Ala Lys His Glu Ile
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20 25 30
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50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 182
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Gln Asp Val Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Arg
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 183
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 183
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Leu Glu Arg Ala Ala His Glu Ile
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 184
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 185
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 186
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50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 187
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 188
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<210> 189
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 189
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 190
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 191
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 192
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Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 193
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 193
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Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 194
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Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
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Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 195
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Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
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Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 196
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 197
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 198
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 199
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 200
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1 5 10 15
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50 55
<210> 201
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 201
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Leu Val Leu Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
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35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 202
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 202
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Leu Thr Ser Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
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35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 203
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 203
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Trp Asn Ala Ala Ala Arg Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 204
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 204
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ile Leu His Ala Lys His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Asp Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 205
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 205
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Val Leu Thr Ala Lys His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
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35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 206
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 206
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Asn Ser Lys Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Ala Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 207
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 207
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Val Met Thr Ala Lys His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
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35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 208
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 208
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Arg Asp Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
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35 40 45
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50 55
<210> 209
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 209
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Arg Ser Lys Ala Ala His Glu Ile
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Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
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35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 210
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 210
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ile Tyr Ser Ala Lys His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Asp Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 211
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 211
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Val Gln Ser Ala Lys His Glu Ile
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Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
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<211> 58
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<213> 人工序列
<220>
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<400> 212
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<220>
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 233
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Lys Gln Ala Ser His Glu Ile
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Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Val
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 234
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 241
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 245
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 246
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50 55
<210> 247
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 247
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1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
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35 40 45
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50 55
<210> 248
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 248
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50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 249
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1 5 10 15
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35 40 45
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50 55
<210> 250
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 250
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50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 251
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1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
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35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 252
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 252
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Leu Gln Glu Ala Lys His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Asp Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 253
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 253
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Arg Gln Asn Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Arg
20 25 30
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35 40 45
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50 55
<210> 254
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 254
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Val Leu Gln Ala Lys His Glu Ile
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 255
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Asn Val Ala Ser His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 256
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 256
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Leu Asp Ala Ala Lys His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Asp Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 257
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 257
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Thr Ala Ser Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
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35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 258
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Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
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Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 259
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Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
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<211> 58
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 260
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Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
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<211> 58
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 261
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 262
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 263
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 264
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<211> 58
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 265
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50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 266
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Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Arg
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50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 267
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 268
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 269
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 272
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 273
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 275
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 276
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 277
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 278
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 279
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<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 281
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 282
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50 55
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 283
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 284
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 285
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 286
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 287
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 288
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 289
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 290
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 291
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 292
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50 55
<210> 293
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 293
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1 5 10 15
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50 55
<210> 294
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 294
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Leu Thr Asn Ala Lys His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
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Lys Leu Asp Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 295
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 295
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ile Gln Leu Ala Lys His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
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35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 296
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 296
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ile His Asp Ala Lys His Glu Ile
1 5 10 15
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35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 297
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 297
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Val Lys Ile Ala Ser His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 298
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 298
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1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Arg
20 25 30
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35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 299
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 299
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Val Phe Ala Ala Ser Ala Glu Ile
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 300
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 300
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Thr Asp Leu Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
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20 25 30
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50 55
<210> 301
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 301
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Asn Phe Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Arg
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 302
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 302
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Phe Glu Thr Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Thr
20 25 30
Lys Leu Trp Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
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<211> 58
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
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<211> 58
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 304
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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50 55
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
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<211> 58
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 312
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 313
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 317
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 319
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 322
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 323
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 324
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 325
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 327
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 328
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 329
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 331
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 332
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 333
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<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 337
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 338
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Leu Lys Ala Ser His Glu Ile
1 5 10 15
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 339
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 341
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<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
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<212> PRT
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<220>
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 344
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 345
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Thr Asp Arg Ala Lys His Glu Ile
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Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Phe Ala Gln Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Lys Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 347
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 347
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Thr Asp Glu Ala Ser His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Arg
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 348
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 348
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Asn Ala Asp Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Gln
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 349
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 349
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ser Thr Gln Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Gln Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 350
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 350
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Gln Ala Leu Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Asn Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 351
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 351
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala His Ala Ala Ser His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Asp Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 352
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 352
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Val Asp Asn Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Gln
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 353
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 353
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Gly Arg Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Trp Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile Trp
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 354
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 354
Ala Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Gln Asp Ala Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Ala Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 355
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 355
Ala Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Phe Glu Ser Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Tyr Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Ser Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 356
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 356
Ala Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Trp Met Arg Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Glu Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 357
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 357
Ala Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Asp Ala Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 358
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 358
Ala Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Gln Asp Ala Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Ala Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 359
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 359
Ala Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Gln Asp Ala Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Ala Arg Gln Pro Glu Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 360
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 360
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Trp Thr Asp Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 361
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 361
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Leu Glu Lys Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 362
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 362
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Trp Gln Gln Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 363
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 363
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Asp Ala Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 364
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 364
Val Asp Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ile Glu Asp Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 365
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 365
Ala Glu Ala Lys Phe Ala Lys Glu Trp Thr Asp Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 366
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 366
Ala Glu Ala Lys Phe Ala Lys Glu Trp Gln Gln Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 367
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 367
Ala Glu Ala Lys Phe Ala Lys Glu Ala Asp Ala Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 368
<211> 133
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合二聚体
<400> 368
Ala Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Gln Asp Ala Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Ala Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys Gly Thr Gly Gly Gly Gly
50 55 60
Ser Pro Arg Ala Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Gln Asp Ala Ala Ala
65 70 75 80
His Glu Ile Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala
85 90 95
Phe Ile His Lys Leu Ala Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu
100 105 110
Ser Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys Leu Glu His
115 120 125
His His His His His
130
<210> 369
<211> 141
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合二聚体
<400> 369
Ala Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Gln Asp Ala Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Ala Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys Gly Thr Gly Gly Gly Gly
50 55 60
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu Ala Lys Tyr
65 70 75 80
Ala Lys Glu Gln Asp Ala Ala Ala His Glu Ile Arg Trp Leu Pro Asn
85 90 95
Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His Lys Leu Ala Asp Asp
100 105 110
Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp
115 120 125
Ser Gln Ala Pro Lys Leu Glu His His His His His His
130 135 140
<210> 370
<211> 144
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合二聚体
<400> 370
Gly Ser Ser His His His His His His Leu Gln Ala Glu Ala Lys Tyr
1 5 10 15
Ala Lys Glu Ala Asp Ala Ala Gly His Glu Ile Arg Trp Leu Pro Asn
20 25 30
Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His Lys Leu Arg Asp Asp
35 40 45
Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp
50 55 60
Ser Gln Ala Pro Lys Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
65 70 75 80
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Asp
85 90 95
Ala Ala Gly His Glu Ile Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln
100 105 110
Arg Val Ala Phe Ile His Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser
115 120 125
Glu Leu Leu Ser Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
130 135 140
<210> 371
<211> 201
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合二聚体
<400> 371
Ala Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Asp Ala Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys Gly Ala Pro Gly Gly Gly
50 55 60
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Ser Leu Ala
65 70 75 80
Glu Ala Lys Glu Ala Ala Asn Ala Glu Leu Asp Ser Tyr Gly Val Ser
85 90 95
Asp Phe Tyr Lys Arg Leu Ile Asp Lys Ala Lys Thr Val Glu Gly Val
100 105 110
Glu Ala Leu Lys Asp Ala Ile Leu Ala Ala Leu Pro Gly Thr Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Pro Arg Ala
130 135 140
Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Asp Ala Ala Gly His Glu Ile Arg
145 150 155 160
Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His Lys
165 170 175
Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala Lys
180 185 190
Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
195 200
<210> 372
<211> 201
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合二聚体
<400> 372
Ala Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Asp Ala Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys Gly Ala Pro Gly Gly Gly
50 55 60
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Thr Ser Ala Glu
65 70 75 80
Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Asp Ala Ala Gly His Glu Ile Arg Trp
85 90 95
Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His Lys Leu
100 105 110
Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala Lys Lys
115 120 125
Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys Gly Thr Gly Gly Gly Gly Ser Gly
130 135 140
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Pro Arg Leu Ala Glu Ala Lys
145 150 155 160
Glu Ala Ala Asn Ala Glu Leu Asp Ser Tyr Gly Val Ser Asp Phe Tyr
165 170 175
Lys Arg Leu Ile Asp Lys Ala Lys Thr Val Glu Gly Val Glu Ala Leu
180 185 190
Lys Asp Ala Ile Leu Ala Ala Leu Pro
195 200
<210> 373
<211> 173
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 373
Ala Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Asp Ala Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys Ala Ser Gly Ser Leu Ala
50 55 60
Glu Ala Lys Glu Ala Ala Asn Ala Glu Leu Asp Ser Tyr Gly Val Ser
65 70 75 80
Asp Phe Tyr Lys Arg Leu Ile Asp Lys Ala Lys Thr Val Glu Gly Val
85 90 95
Glu Ala Leu Lys Asp Ala Ile Leu Ala Ala Leu Pro Gly Thr Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Ala Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Ala Asp Ala Ala Gly
115 120 125
His Glu Ile Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala
130 135 140
Phe Ile His Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu
145 150 155 160
Ser Glu Ala Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
165 170
<210> 374
<211> 173
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 374
Ala Glu Ala Lys Phe Ala Lys Glu Trp Thr Asp Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys Ala Ser Gly Ser Leu Ala
50 55 60
Glu Ala Lys Glu Ala Ala Asn Ala Glu Leu Asp Ser Tyr Gly Val Ser
65 70 75 80
Asp Phe Tyr Lys Arg Leu Ile Asp Lys Ala Lys Thr Val Glu Gly Val
85 90 95
Glu Ala Leu Lys Asp Ala Ile Leu Ala Ala Leu Pro Gly Thr Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Ala Glu Ala Lys Phe Ala Lys Glu Trp Thr Asp Ala Ala
115 120 125
His Glu Ile Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala
130 135 140
Phe Ile His Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu
145 150 155 160
Ser Glu Ala Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys
165 170
<210> 375
<211> 173
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 375
Ala Glu Ala Lys Phe Ala Lys Glu Trp Gln Gln Ala Ala His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys Ala Ser Gly Ser Leu Ala
50 55 60
Glu Ala Lys Glu Ala Ala Asn Ala Glu Leu Asp Ser Tyr Gly Val Ser
65 70 75 80
Asp Phe Tyr Lys Arg Leu Ile Asp Lys Ala Lys Thr Val Glu Gly Val
85 90 95
Glu Ala Leu Lys Asp Ala Ile Leu Ala Ala Leu Pro Gly Thr Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Ala Glu Ala Lys Phe Ala Lys Glu Trp Gln Gln Ala Ala
115 120 125
His Glu Ile Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala
130 135 140
Phe Ile His Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu
145 150 155 160
Ser Glu Ala Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys
165 170
<210> 376
<211> 173
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的FcRn结合多肽
<400> 376
Ala Glu Ala Lys Phe Ala Lys Glu Ala Asp Ala Ala Gly His Glu Ile
1 5 10 15
Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala Phe Ile His
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys Ala Ser Gly Ser Leu Ala
50 55 60
Glu Ala Lys Glu Ala Ala Asn Ala Glu Leu Asp Ser Tyr Gly Val Ser
65 70 75 80
Asp Phe Tyr Lys Arg Leu Ile Asp Lys Ala Lys Thr Val Glu Gly Val
85 90 95
Glu Ala Leu Lys Asp Ala Ile Leu Ala Ala Leu Pro Gly Thr Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Ala Glu Ala Lys Phe Ala Lys Glu Ala Asp Ala Ala Gly
115 120 125
His Glu Ile Arg Trp Leu Pro Asn Leu Thr Phe Asp Gln Arg Val Ala
130 135 140
Phe Ile His Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu
145 150 155 160
Ser Glu Ala Lys Lys Leu Ser Glu Ser Gln Ala Pro Lys
165 170
<210> 377
<211> 46
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的白蛋白结合多肽
<400> 377
Leu Ala Glu Ala Lys Glu Ala Ala Asn Ala Glu Leu Asp Ser Tyr Gly
1 5 10 15
Val Ser Asp Phe Tyr Lys Arg Leu Ile Asp Lys Ala Lys Thr Val Glu
20 25 30
Gly Val Glu Ala Leu Lys Asp Ala Ile Leu Ala Ala Leu Pro
35 40 45
<210> 378
<211> 58
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 工程化的结合多肽
<400> 378
Ala Glu Ala Lys Tyr Ala Lys Glu Leu Gly Trp Ala Thr Trp Glu Ile
1 5 10 15
Phe Asn Leu Pro Asn Leu Thr Gly Val Gln Val Lys Ala Phe Ile Asp
20 25 30
Lys Leu Arg Asp Asp Pro Ser Gln Ser Ser Glu Leu Leu Ser Glu Ala
35 40 45
Lys Lys Leu Asn Asp Ser Gln Ala Pro Lys
50 55
<210> 379
<211> 267
<212> PRT
<213> 智人（HOMO SAPIENS）
<400> 379
Ala Glu Ser His Leu Ser Leu Leu Tyr His Leu Thr Ala Val Ser Ser
1 5 10 15
Pro Ala Pro Gly Thr Pro Ala Phe Trp Val Ser Gly Trp Leu Gly Pro
20 25 30
Gln Gln Tyr Leu Ser Tyr Asn Ser Leu Arg Gly Glu Ala Glu Pro Cys
35 40 45
Gly Ala Trp Val Trp Glu Asn Gln Val Ser Trp Tyr Trp Glu Lys Glu
50 55 60
Thr Thr Asp Leu Arg Ile Lys Glu Lys Leu Phe Leu Glu Ala Phe Lys
65 70 75 80
Ala Leu Gly Gly Lys Gly Pro Tyr Thr Leu Gln Gly Leu Leu Gly Cys
85 90 95
Glu Leu Gly Pro Asp Asn Thr Ser Val Pro Thr Ala Lys Phe Ala Leu
100 105 110
Asn Gly Glu Glu Phe Met Asn Phe Asp Leu Lys Gln Gly Thr Trp Gly
115 120 125
Gly Asp Trp Pro Glu Ala Leu Ala Ile Ser Gln Arg Trp Gln Gln Gln
130 135 140
Asp Lys Ala Ala Asn Lys Glu Leu Thr Phe Leu Leu Phe Ser Cys Pro
145 150 155 160
His Arg Leu Arg Glu His Leu Glu Arg Gly Arg Gly Asn Leu Glu Trp
165 170 175
Lys Glu Pro Pro Ser Met Arg Leu Lys Ala Arg Pro Ser Ser Pro Gly
180 185 190
Phe Ser Val Leu Thr Cys Ser Ala Phe Ser Phe Tyr Pro Pro Glu Leu
195 200 205
Gln Leu Arg Phe Leu Arg Asn Gly Leu Ala Ala Gly Thr Gly Gln Gly
210 215 220
Asp Phe Gly Pro Asn Ser Asp Gly Ser Phe His Ala Ser Ser Ser Leu
225 230 235 240
Thr Val Lys Ser Gly Asp Glu His His Tyr Cys Cys Ile Val Gln His
245 250 255
Ala Gly Leu Ala Gln Pro Leu Arg Val Glu Leu
260 265
<210> 380
<211> 99
<212> PRT
<213> 智人（HOMO SAPIENS）
<400> 380
Ile Gln Arg Thr Pro Lys Ile Gln Val Tyr Ser Arg His Pro Ala Glu
1 5 10 15
Asn Gly Lys Ser Asn Phe Leu Asn Cys Tyr Val Ser Gly Phe His Pro
20 25 30
Ser Asp Ile Glu Val Asp Leu Leu Lys Asn Gly Glu Arg Ile Glu Lys
35 40 45
Val Glu His Ser Asp Leu Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Leu
50 55 60
Leu Tyr Tyr Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Lys Asp Glu Tyr Ala Cys
65 70 75 80
Arg Val Asn His Val Thr Leu Ser Gln Pro Lys Ile Val Lys Trp Asp
85 90 95
Arg Asp Met
<210> 381
<211> 99
<212> PRT
<213> 小家鼠（MUS MUSCULUS）
<400> 381
Ile Gln Lys Thr Pro Gln Ile Gln Val Tyr Ser Arg His Pro Pro Glu
1 5 10 15
Asn Gly Lys Pro Asn Ile Leu Asn Cys Tyr Val Thr Gln Phe His Pro
20 25 30
Pro His Ile Glu Ile Gln Met Leu Lys Asn Gly Lys Lys Ile Pro Lys
35 40 45
Val Glu Met Ser Asp Met Ser Phe Ser Lys Asp Trp Ser Phe Tyr Ile
50 55 60
Leu Ala His Thr Glu Phe Thr Pro Thr Glu Thr Asp Thr Tyr Ala Cys
65 70 75 80
Arg Val Lys His Ala Ser Met Ala Glu Pro Lys Thr Val Tyr Trp Asp
85 90 95
Arg Asp Met
<210> 382
<211> 365
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> hFcRn - eGFP融合蛋白
<400> 382
Met Gly Val Pro Arg Pro Gln Pro Trp Ala Leu Gly Leu Leu Leu Phe
1 5 10 15
Leu Leu Pro Gly Ser Leu Gly Ala Glu Ser His Leu Ser Leu Leu Tyr
20 25 30
His Leu Thr Ala Val Ser Ser Pro Ala Pro Gly Thr Pro Ala Phe Trp
35 40 45
Val Ser Gly Trp Leu Gly Pro Gln Gln Tyr Leu Ser Tyr Asn Ser Leu
50 55 60
Arg Gly Glu Ala Glu Pro Cys Gly Ala Trp Val Trp Glu Asn Gln Val
65 70 75 80
Ser Trp Tyr Trp Glu Lys Glu Thr Thr Asp Leu Arg Ile Lys Glu Lys
85 90 95
Leu Phe Leu Glu Ala Phe Lys Ala Leu Gly Gly Lys Gly Pro Tyr Thr
100 105 110
Leu Gln Gly Leu Leu Gly Cys Glu Leu Gly Pro Asp Asn Thr Ser Val
115 120 125
Pro Thr Ala Lys Phe Ala Leu Asn Gly Glu Glu Phe Met Asn Phe Asp
130 135 140
Leu Lys Gln Gly Thr Trp Gly Gly Asp Trp Pro Glu Ala Leu Ala Ile
145 150 155 160
Ser Gln Arg Trp Gln Gln Gln Asp Lys Ala Ala Asn Lys Glu Leu Thr
165 170 175
Phe Leu Leu Phe Ser Cys Pro His Arg Leu Arg Glu His Leu Glu Arg
180 185 190
Gly Arg Gly Asn Leu Glu Trp Lys Glu Pro Pro Ser Met Arg Leu Lys
195 200 205
Ala Arg Pro Ser Ser Pro Gly Phe Ser Val Leu Thr Cys Ser Ala Phe
210 215 220
Ser Phe Tyr Pro Pro Glu Leu Gln Leu Arg Phe Leu Arg Asn Gly Leu
225 230 235 240
Ala Ala Gly Thr Gly Gln Gly Asp Phe Gly Pro Asn Ser Asp Gly Ser
245 250 255
Phe His Ala Ser Ser Ser Leu Thr Val Lys Ser Gly Asp Glu His His
260 265 270
Tyr Cys Cys Ile Val Gln His Ala Gly Leu Ala Gln Pro Leu Arg Val
275 280 285
Glu Leu Glu Ser Pro Ala Lys Ser Ser Val Leu Val Val Gly Ile Val
290 295 300
Ile Gly Val Leu Leu Leu Thr Ala Ala Ala Val Gly Gly Ala Leu Leu
305 310 315 320
Trp Arg Arg Met Arg Ser Gly Leu Pro Ala Pro Trp Ile Ser Leu Arg
325 330 335
Gly Asp Asp Thr Gly Val Leu Leu Pro Thr Pro Gly Glu Ala Gln Asp
340 345 350
Ala Asp Leu Lys Asp Val Asn Val Ile Pro Ala Thr Ala
355 360 365
<210> 383
<211> 369
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> mFcRn - eGFP融合蛋白
<400> 383
Met Gly Met Pro Leu Pro Trp Ala Leu Ser Leu Leu Leu Val Leu Leu
1 5 10 15
Pro Gln Thr Trp Gly Ser Glu Thr Arg Pro Pro Leu Met Tyr His Leu
20 25 30
Thr Ala Val Ser Asn Pro Ser Thr Gly Leu Pro Ser Phe Trp Ala Thr
35 40 45
Gly Trp Leu Gly Pro Gln Gln Tyr Leu Thr Tyr Asn Ser Leu Arg Gln
50 55 60
Glu Ala Asp Pro Cys Gly Ala Trp Met Trp Glu Asn Gln Val Ser Trp
65 70 75 80
Tyr Trp Glu Lys Glu Thr Thr Asp Leu Lys Ser Lys Glu Gln Leu Phe
85 90 95
Leu Glu Ala Leu Lys Thr Leu Glu Lys Ile Leu Asn Gly Gln Lys Arg
100 105 110
Gly Thr Tyr Thr Leu Gln Gly Leu Leu Gly Cys Glu Leu Ala Ser Asp
115 120 125
Asn Ser Ser Val Pro Thr Ala Val Phe Ala Leu Asn Gly Glu Glu Phe
130 135 140
Met Lys Phe Asn Pro Arg Ile Gly Asn Trp Thr Gly Glu Trp Pro Glu
145 150 155 160
Thr Glu Ile Val Ala Asn Leu Trp Met Lys Gln Pro Asp Ala Ala Arg
165 170 175
Lys Glu Ser Glu Phe Leu Leu Asn Ser Cys Pro Glu Arg Leu Leu Gly
180 185 190
His Leu Glu Arg Gly Arg Arg Asn Leu Glu Trp Lys Glu Pro Pro Ser
195 200 205
Met Arg Leu Lys Ala Arg Pro Gly Asn Ser Gly Ser Ser Val Leu Thr
210 215 220
Cys Ala Ala Phe Ser Phe Tyr Pro Pro Glu Leu Lys Phe Arg Phe Leu
225 230 235 240
Arg Asn Gly Leu Ala Ser Gly Ser Gly Asn Cys Ser Thr Gly Pro Asn
245 250 255
Gly Asp Gly Ser Phe His Ala Trp Ser Leu Leu Glu Val Lys Arg Gly
260 265 270
Asp Glu His His Tyr Gln Cys Gln Val Glu His Glu Gly Leu Ala Gln
275 280 285
Pro Leu Thr Val Asp Leu Asp Ser Ser Ala Arg Ser Ser Val Pro Val
290 295 300
Val Gly Ile Val Leu Gly Leu Leu Leu Val Val Val Ala Ile Ala Gly
305 310 315 320
Gly Val Leu Leu Trp Gly Arg Met Arg Ser Gly Leu Pro Ala Pro Trp
325 330 335
Leu Ser Leu Ser Gly Asp Asp Ser Gly Asp Leu Leu Pro Gly Gly Asn
340 345 350
Leu Pro Pro Glu Ala Glu Pro Gln Gly Ala Asn Ala Phe Pro Ala Thr
355 360 365
Ser
<210> 384
<211> 273
<212> PRT
<213> 小家鼠（MUS MUSCULUS）
<400> 384
Ser Glu Thr Arg Pro Pro Leu Met Tyr His Leu Thr Ala Val Ser Asn
1 5 10 15
Pro Ser Thr Gly Leu Pro Ser Phe Trp Ala Thr Gly Trp Leu Gly Pro
20 25 30
Gln Gln Tyr Leu Thr Tyr Asn Ser Leu Arg Gln Glu Ala Asp Pro Cys
35 40 45
Gly Ala Trp Met Trp Glu Asn Gln Val Ser Trp Tyr Trp Glu Lys Glu
50 55 60
Thr Thr Asp Leu Lys Ser Lys Glu Gln Leu Phe Leu Glu Ala Leu Lys
65 70 75 80
Thr Leu Glu Lys Ile Leu Asn Gly Gln Lys Arg Gly Thr Tyr Thr Leu
85 90 95
Gln Gly Leu Leu Gly Cys Glu Leu Ala Ser Asp Asn Ser Ser Val Pro
100 105 110
Thr Ala Val Phe Ala Leu Asn Gly Glu Glu Phe Met Lys Phe Asn Pro
115 120 125
Arg Ile Gly Asn Trp Thr Gly Glu Trp Pro Glu Thr Glu Ile Val Ala
130 135 140
Asn Leu Trp Met Lys Gln Pro Asp Ala Ala Arg Lys Glu Ser Glu Phe
145 150 155 160
Leu Leu Asn Ser Cys Pro Glu Arg Leu Leu Gly His Leu Glu Arg Gly
165 170 175
Arg Arg Asn Leu Glu Trp Lys Glu Pro Pro Ser Met Arg Leu Lys Ala
180 185 190
Arg Pro Gly Asn Ser Gly Ser Ser Val Leu Thr Cys Ala Ala Phe Ser
195 200 205
Phe Tyr Pro Pro Glu Leu Lys Phe Arg Phe Leu Arg Asn Gly Leu Ala
210 215 220
Ser Gly Ser Gly Asn Cys Ser Thr Gly Pro Asn Gly Asp Gly Ser Phe
225 230 235 240
His Ala Trp Ser Leu Leu Glu Val Lys Arg Gly Asp Glu His His Tyr
245 250 255
Gln Cys Gln Val Glu His Glu Gly Leu Ala Gln Pro Leu Thr Val Asp
260 265 270
Leu
<210> 385
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PCR引物
<400> 385
tgcttccggc tcgtatgttg tgtg 24
<210> 386
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> PCR引物
<400> 386
cggaaccaga gccaccaccg g 21
<210> 387
<211> 21
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 测序引物
<400> 387
cggaaccaga gccaccaccg g 21
<210> 388
<211> 147
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 文库多核苷酸
<220>
<221> misc_feature
<222> (39)..(47)
<223> n是a、c、g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (51)..(56)
<223> n是a、c、g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (63)..(68)
<223> n是a、c、g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (84)..(89)
<223> n是a、c、g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (93)..(98)
<223> n是a、c、g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (108)..(110)
<223> n是a、c、g或t
<220>
<221> misc_feature
<222> (117)..(119)
<223> n是a、c、g或t
<400> 388
aaataaatct cgaggtagat gccaaatacg ccaaagaann nnnnnnngcg nnnnnngaga 60
tcnnnnnntt acctaactta accnnnnnnc aannnnnngc cttcatcnnn aaattannng 120
atgacccaag ccagagctca ttattta 147

Claims (20)

1.FcRn结合二聚体，包含第一单体单元、第二单体单元和氨基酸接头，其中所述第一单体单元和第二单体单元各包含FcRn结合基序BM，所述基序由以下氨基酸序列组成
EX2X3X4AX6X7EIR WLPNLX16X17X18QR X21AFIX25X26LX28X29
其中，彼此独立地，
X2选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X3选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X4选自A、D、E、F、G、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X6选自A、E、F、G、H、I、K、Q、R、S和V；
X7选自A、F、H、K、N、Q、R、S和V；
X16选自N和T；
X17选自F、W和Y；
X18选自A、D、E和N；
X21选自A、S、V和W；
X25选自D、E、G、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X26选自K和S；
X28选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；且
X29选自D和R，
并且其中所述FcRn结合二聚体以比单独的所述第一单体或所述第二单体更高的结合能力结合FcRn。
2.根据权利要求1所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个的BM由选自以下的氨基酸序列组成
i)EX2X3X4AX6HEIR WLPNLTX17X18QR X21AFIX25KLX28D
其中，彼此独立地，
X2选自A、D、E、F、H、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W和Y；
X3选自A、D、E、G、H、K、L、M、N、Q、R、S、T、V和Y；
X4选自A、D、E、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V和Y；
X6选自A、G、K、R、S和V；
X17选自F、W和Y；
X18选自A、D、E和N；
X21选自A、S、V和W；
X25选自D、G、H、K、L、N、R、V和W；
X28选自A、D、E、H、K、L、N、Q、R、S、T、W和Y；
和
ii)与由i)定义的序列具有至少96％同一性的氨基酸序列。
3.根据任一项前述权利要求所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元包含相同的BM序列。
4.根据权利要求1-2的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元包含不同的BM序列。
5.根据任一项前述权利要求所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自以下的序列中从位置8到位置36的序列的FcRn结合基序BM：由SEQ ID NO:1-353组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-352组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-140组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-92、SEQ ID NO:94-103、SEQ ID NO:105-125和SEQID NO:127-140组成的组，诸如由SEQ ID NO:19-20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ IDNO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:70、SEQ ID NO:73、SEQ ID NO:75-77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ IDNO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:75组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:44组成的组。
6.根据权利要求5所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含对应于选自以下的序列中从位置8到位置36的序列的FcRn结合基序BM：由SEQID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组，诸如由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:44组成的组，诸如SEQ ID NO:44。
7.根据任一项前述权利要求所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由以下组成的组的序列：
xi)AEAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
xv)AEAKFAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAPK；
xvii)VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLSESQAPK；
其中[BM]是如权利要求1-2的任一项中定义的FcRn结合基序；和
与在xi)、xv)或xvii)中定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
8.根据权利要求7所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自以下的序列xi)：由SEQ ID NO:354-357和SEQ ID NO:360-367组成的组，诸如由SEQ ID NO:357和SEQ ID NO:360-367组成的组。
9.根据权利要求1-6的任一项所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自由以下组成的组的序列：
xxi)VDAKYAK-[BM]-DPSQSSELLSEAKKLNDSQAPK；
其中[BM]是如项目1-2的任一项中定义的FcRn结合基序；和
xxii)与xxi)中定义的序列具有至少94％同一性的氨基酸序列。
10.根据权利要求9所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自以下的序列xxi)：由SEQ ID NO:1-353组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-352组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-140组成的组，诸如由SEQ ID NO:17-92、SEQ ID NO:94-103、SEQ ID NO:105-125和SEQ ID NO:127-140组成的组，诸如由SEQ ID NO:19-20、SEQID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:70、SEQID NO:73、SEQ ID NO:75-77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:28、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:73和SEQ ID NO:75-77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44和SEQ ID NO:75组成的组，诸如选自由SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41和SEQ ID NO:44组成的组。
11.根据权利要求10所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元的至少一个包含选自以下的序列xxi)：由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65、SEQ ID NO:75和SEQ ID NO:77组成的组，诸如由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:23、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:65和SEQ ID NO:75组成的组，诸如由SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:20、SEQ ID NO:41和SEQ IDNO:44组成的组，诸如SEQ ID NO:44。
12.根据权利要求8所述的FcRn结合二聚体，其中所述第一单体单元和第二单体单元分别包含SEQ ID NO:365和SEQ ID NO:365；SEQ ID NO:366和SEQ ID NO:366；或SEQ ID NO:367和SEQ ID NO:367。
13.根据前述权利要求中任一项所述的FcRn结合二聚体，其中所述接头具有选自以下的通式
(GnSm)p和(SnGm)p，
其中，独立地，
n＝1-7，
m＝0-7，
n+m≤8且
p＝1-7。
14.根据任一项前述权利要求所述的FcRn结合二聚体，所述FcRn结合二聚体能够以比单独的相应第一单体单元或第二单体单元高至少2倍、诸如至少3倍、诸如至少4倍、诸如至少5倍、诸如至少6倍、诸如至少7倍、诸如至少8倍、诸如至少9倍、诸如至少10倍、诸如至少25倍、诸如至少50倍、诸如至少100倍的能力结合FcRn。
15.融合蛋白或缀合物，所述融合蛋白或缀合物包括：
-第一部分，所述第一部分由根据任一项前述权利要求所述的FcRn结合二聚体组成；和
-第二部分，所述第二部分由具有期望的生物学活性的多肽组成。
16.根据任一项前述权利要求所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物，所述FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物抑制IgG与FcRn的结合。
17.根据权利要求16所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物，所述FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物结合FcRn，使得所述FcRn结合二聚体阻断IgG结合FcRn的能力比单独的相应第一单体单元或第二单体单元的阻断能力高至少2倍、诸如高至少3倍、诸如高至少4倍、诸如高至少5倍、诸如至少10倍、诸如至少15倍、诸如至少20倍、诸如高至少25倍。
18.组合物，所述组合物包含根据任一项前述权利要求所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体。
19.根据权利要求1-17的任一项所述的FcRn结合二聚体、融合蛋白或缀合物或根据权利要求18所述的组合物，用于作为药物使用。
20.根据权利要求19所述的用于使用的FcRn结合二聚体、融合蛋白、缀合物或组合物，其中所述药物目的是用于治疗或预防选自由自身免疫性状况、异体免疫性状况、癫痫和癫痫发作组成的组的状况。
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