CN107073098A - 获得浓缩IgY免疫球蛋白调配物的乳化疫苗、其方法及用途 - Google Patents

获得浓缩IgY免疫球蛋白调配物的乳化疫苗、其方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及基于投与高度浓缩的禽类来源的免疫球蛋白调配物来治疗或预防动物的若干疾病的一种疗法，所述禽类来源的免疫球蛋白调配物是从预先用包含感染物或毒素抗原、轻质矿物油及粒状佐剂的疫苗调配物超免疫的母鸡的蛋黄获得。

Description

获得浓缩IgY免疫球蛋白调配物的乳化疫苗、其方法及用途
技术领域
本发明涉及兽医学领域，尤其动物疾病的治疗，并且更具体地说，涉及通过投与由来自预先用包含抗原、轻质矿物油及由可生物降解聚合物粒子组成的粒状佐剂的乳化疫苗调配物免疫接种的母鸡的蛋黄获得的禽类来源的免疫球蛋白浓缩调配物预防或治疗猪繁殖与呼吸综合症(PRRS)、猪流行性腹泻(PED)、对虾白斑综合症、牛乳腺炎、猪胸膜肺炎放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)源性感染、家禽球虫病及真菌毒素源性中毒。
背景技术
动物健康是获得健康和高质量食品的关键一环。因此，防治疾病及使用其所有可用手段至关重要。疫苗接种是除农场中日常使用的所有手段、作为生物安全措施以避免来自其它利用的病原体的进入的现有其它手段、卫生标准应用及用于减少疾病在具有相同利用的动物间传播的动物管理、严格的饲喂控制或为农场动物建立舒适的环境外的另一方式。
尽管如此，迄今为止仍有疾病未得到适当控制。在这些疾病当中，我们发现由病毒引起的疾病，例如由猪繁殖与呼吸综合症引起的疾病，这是猪的一种严重疾病，并且在1987年于美国报道，而且随后在许多其它欧洲国家得到鉴别。1991年，在荷兰报道分离出致病物并命名为莱利斯塔病毒(Lelystad virus)，而且由于在猪中观察到症状，故其称为猪呼吸和/或流行性流产。
尚未得到控制的另一病毒性疾病是猪流行性腹泻(PED)，这是一种猪专有的病毒性疾病，极具传染性并且在大多数情况下其会导致死亡。此疾病影响消化系统并且乳猪在3到5天内由于腹泻和脱水而死亡。
另一疾病是由白斑综合症病毒(WSSV)引起的疾病，这种病毒是对虾的主要病原体并且在全世界范围内引起农场行业的较大生产和收入损失。到目前为止，尚无用于防治所述感染的有效治疗。
由牛冠状病毒(coronavirus)和轮状病毒(rotavirus)引起的疾病的治疗也很重要。
此外，我们还发现由细菌引起的疾病，例如牛乳腺炎，这种疾病引起乳腺及其分泌组织炎症，由此减少产奶量并改变牛奶组成，甚至是其味道，而且还增加其正常细菌负荷。根据其持续时间，其可以分类为急性或慢性疾病。就其临床表现来说，其可以是临床或亚临床的。此疾病对乳制品行业造成严重经济损失。
还发现由胸膜肺炎放线杆菌引起的疾病，这种细菌引起猪呼吸病症并且在全世界分布，早在50年前就为人所知，并且从1980年代起越来越多地出现，在饲育场较为常见。其主要引起猪胸膜肺炎，并且是直接涉及猪呼吸复合征的致病物。这是一种高传播性疾病，传染性极高并且在多数情况下导致从断奶到宰杀的猪死亡。其引起纤维性胸膜炎并在30％-50％的猪中存在极具特征性的肋骨粘连，并且在急性事件中具有较高死亡率，而在慢性事件中存在增加的生长延迟。此外，已发现在中耳炎、关节炎及骨髓炎情形中涉及胸膜肺炎放线杆菌。
由大肠杆菌(E.coli)、沙门氏菌属(Salmonella spp)及产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)引起的疾病的治疗对于动物健康也至关重要。
此外，还存在球虫病，这是一种由严格在细胞内生活的艾美尔球虫属(Eimeriaspp.)和等孢子球虫属(Isospora spp.)寄生虫引起的传染病。球虫无所不在，而且其存在于全世界大部分奶牛设施中。这些寄生虫可以感染多种动物，包括人类、家禽、反刍动物、猪、狗、猫及其它家畜，不过在大多数情况下，球虫是特定种类。
此外，奶牛行业所面临的其它健康问题是由单端孢霉烯引起的那些，单端孢霉烯是由若干镰孢菌属(Fusarium)真菌，尤其是禾谷镰孢菌(Fusarium graminearum)和拟枝孢镰孢菌(Fusarium sporotrichioides)产生的毒素。其在农作物中产生并且其通过受污染的成分进入食品中。经证实，单端孢霉烯是组织刺激物并且其摄入主要与口腔损伤、皮炎及肠刺激有关。对于这些真菌毒素的主要生理反应是食欲不振。单端孢霉烯是影响免疫细胞反应，并且直接影响骨髓、脾、淋巴组织、胸腺及肠黏膜，使其中活跃分裂的细胞受损的较强抑制性真菌毒素。
对于所有以上疾病的预防性防治，基本上存在两种防护形式。可以使其暴露于感染物来源的抗原以刺激保护性免疫反应，或可以向其投与从免疫个体获得的预先形成的抗体。
第一种形式的防护是通过疫苗实现，所述疫苗可以属于不同种类：活微生物、冻干的微生物或在油性乳液中的死亡的微生物，以及近来产生的克隆和重组疫苗。其各自在防护、免疫反应及防护作用持续时间方面具有优点和缺点。不过，已发现在一些情况下，宿主中存在由疫苗病毒引起的非所需损伤(迪乍得I.R.(Tizard,I.R.)1998.疫苗接种与疫苗：免疫兽医学(Vacunación y vacunas In:Inmunología Veterinaria.)第5版,麦克格劳-希尔(Mc.Graw-Hill).第285-305页)。
第二种形式的防护又称被动免疫并且涉及将针对感染物的特异性抗体传递给宿主。
传统上，在研究水平上，这些抗体主要是在哺乳动物中产生，并且不常在家禽中产生。常在哺乳动物中产生的抗体的类型是单克隆抗体和多克隆抗体，而在家禽中产生的是多克隆抗体(拉森(Larsson)等人,1993.鸡抗体：利用进化(Chicken antibodies:takingadvantage of evolution.),家禽科学评述(A review Poultry Sci.)72:1807-1812)。
就家禽来说，家养原鸡(Gallus gallus domesticus)物种(公鸡和母鸡)是以较易使用的方式并且以非常确定的方式获得抗体的唯一物种。存在于所述物种中的主要血清抗体是IgG，不过IgG以与哺乳动物IgG通过胎盘转移类似的方式运送至鸡蛋中。
在鸡蛋中，还在蛋黄中存在较高浓度的免疫球蛋白Y(IgY)，不过在蛋清中也存在少量IgY。甚至还发现蛋黄中IgY的量高于母鸡血清中的量(拉森等人,1993.鸡抗体：利用进化,家禽科学评述,72:1807-1212)。
为了解母鸡产生的抗体的量，将能够注意到，产蛋母鸡每周产下大约5至6个蛋，其中蛋黄体积是约15ml，因此，在一周内，母鸡可以产生的蛋黄抗体相当于90至100ml血清或180至200ml全血。当与经免疫接种的兔每周提供的20ml全血相比较时，此使得清楚地了解蛋黄中所述抗体的高效生产率。显然，如果使用较大动物，例如马或母牛，则血清和抗体的量将高于鸡蛋中的量，但此程序很昂贵，而且给动物带来较大痛苦。
在蛋黄抗体的优点中，存在：
1.其不结合补体。
2.其不结合至金黄色葡萄球菌A蛋白。
3.其不与类风湿因子反应。
4.由于与哺乳动物抗体存在系统发育学差异，故IgY不与哺乳动物抗体显示交叉反应性。
5.低生产成本。
近年来，蛋黄抗体(免疫球蛋白)已经被用作诊断和治疗工具(施密特(Schmidt)等人，1989)。因此，利用与哺乳动物抗体的系统发育学差异，Ig当用于免疫诊断中时显示出若干优势。举例来说，已使用蛋黄Ig，借助于ELISA、免疫扩散、免疫荧光法及补体固定技术检测若干病毒。由于其等电点低于人类Ig，故其已被用于电泳分析以定量若干动物血清中的免疫球蛋白(奥奇D.(Altschuh,D.)等人,1984.使用来自免疫接种的鸡的蛋黄抗体通过火箭免疫电泳法测定血清中IgG和IgM水平(Determination of IgG and IgM levels inserum by Rocket Immunoelectrophoresis using yolk antibodies from immunizedchickens.),免疫方法杂志(J.Immunolog.Methods).69:1-7；拉森A.(Larsson,A.)等人,1988.鸡抗体：在胶乳凝集测试中避免由类风湿因子引起的假阳性的工具(Chickenantibodies:a tool to avoid false positive results by rheumatoid factor inlatex fixation tests.),免疫方法杂志,108:205-208；拉森A.等人,1992.鸡抗体：在ELISA中避免补体活化的干扰的工具(Chicken antibodies:a tool to avoidinterference by complement activation in ELISA.),免疫方法杂志,156:79-83.；拉森等人,1993.鸡抗体：利用进化(Chicken antibodies:taking advantage of evolution.),家禽科学评述,72:1807-1812；斯查特R.(Schade,R.)等人,1996.禽类(蛋黄)抗体的产生：IgY(The production of avian(Egg yolk)antibodies:IgY.)Atla.24:925-934)。
就治疗应用来说，IgY已经在不同科学领域中用作免疫疗法，例如经口投与蛋黄免疫球蛋白预防由轮状病毒引起的小鼠、牛科动物及猪等的感染(池森Y.(Ikemori,Y.)等人,1992,通过投与来自用1<99-pillated产肠毒大肠杆菌免疫接种的母鸡的蛋黄来保护新生牛犊免受致死性肠型大肠杆菌症影响(Protection of neonatal calves against fatalenteric colibacillosis by administration of egg yolk powder from hensimmunized with 1<99-pillated enterotoxigenic Escherichia coli.),美国兽医研究杂志(Am.J.Vet.Res.)53:2005-2008；黑木M.(Kuroki,M.)等人,1994.利用来自鸡蛋黄的特异性免疫球蛋白针对牛轮状病毒对牛犊进行被动保护(Passive protection againstbovine rotavirus in calves by specific immunoglobulins from chicken eggyolk.),病毒学文献(Arch.Virol.)138:143-148；马奎特R.(Marquart,R.)1998.用于小猪的载有抗体的禽蛋：防止小猪发生腹泻(Antibody-loaded eggs for piglets:preventionof baby pigs from diarrhea.),第二届国际禽蛋营养和新兴禽蛋技术论坛文摘(Proc.2ndinternational Symposium on Egg Nutrition and Newly Emerging Ovo-Technologies.),加拿大亚伯达省(Alberta,Canada))。
甚至蛋黄IgY免疫球蛋白已经被用作针对蛇和蝎子的抗蛇毒血清，其可以被注射用于中和毒素，同时没有在马中制备的抗蛇毒血清中所发现的常见过敏性反应的风险(拉森等人,1993.鸡抗体：利用进化,家禽科学评述,72:1807-1812)。另一项应用是预防人类中由变形链球菌(Streptococcus mutans)引起的蛀牙(哈塔H.(Hatta,H.)等人,1997.针对人类中牙菌斑形成进行被动免疫接种：含变形链球菌特异性蛋黄抗体(IgY)的漱口水的作用(Passive immunization Against Dental Plaque Formation in Humans:Effect of aMouth Rinse containing Egg Yolk Antibodies(IgY)Specific to Streptococcusmutans.),龋齿研究(Caries.Res.)31:268-274)。
就上述动物疾病来说，由于这些疾病的蔓延和经济影响，已经随时间开发出若干防治和预防措施。在对抗这些疾病的策略中，发现了灭活疫苗和活病毒疫苗。不过，这些策略都不是100％有效的。
在RNA病毒，例如PRRS病毒或PED病毒的特定情况下，防治方法的缺乏在很大程度上归于其高突变指数。这是RNA病毒中由RNA聚合酶缺乏校正活性引起的常见特征。因此，这一失败以及病毒快速复制动力学增加了突变的风险和准种的出现(马雷特帕辛格巴尔(Manreetpal Singh Brar)、史莽(Mang Shi)、雷蒙德金-希惠(Raymond Kin-Hi Hui)及弗雷德里克辛-常(Frederick Chi-Ching)(2014),通过深度测序揭示的猪繁殖与呼吸综合症病毒(PRRSV)分离株的Leung mail基因组进化情况(Leung mail Genomic Evolution ofPorcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus(PRRSV)Isolates RevealedDeep Sequencing.)PLOS one)。据报道，PRRS病毒的遗传变异在0.48％与1.32％之间(默托M.(Murtaugh M.),(2012)测序inf PRRSV防治计划的应用和解释(Use andinterpretation of sequencing inf PRRSV control programs.),艾伦D.李曼养猪大会(Allen D.Leman Swaine Conference.),兽医继续教育(Veterinary ContinuingEducation))。PRRS病毒的这些特征解释了由疫苗获得的不当保护的原因。
用于预防由这些病毒引起的疾病的策略之一是自体疫苗(autovaccine)，这表明疫苗的开发不仅要由国家，而且还要由地区进行，相反地，通过这些方式将不足以进行预防。
还观察到，在引起PRRS的病毒的情况下，使用来源于哺乳动物血清的免疫球蛋白中和所述病毒(IS 5,489,805)。这些结果教示，免疫球蛋白是治疗ARN病毒的替代方案。不过，此替代方案的缺点在于，由此获得的抗体是无活力的。
应用自蛋黄获得的免疫球蛋白(IgY)已经被用于若干动物以及人类健康和预防应用。秋田和中井进行的研究(秋田E.(Akita,E.),中井S.(Nakai,S.)(2000).禽蛋营养及生物技术(Egg nutrition and biotechnology),国际农业与生物科学中心(CABInternational),纽约,第301页)显示，IgY针对感染物的防护作用主要归于其防止毒素定殖或中和毒素的能力。
因此，本发明的一个目的是获得禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物，其有效并且安全地针对感染动物的若干感染物，包括例如PRRS病毒、猪流行性腹泻(PED)病毒、白斑综合症杆状病毒复合体、引起牛乳腺炎的细菌、胸膜肺炎放线杆菌及球虫病，以及由单端孢霉烯引起的中毒，而且其实行可以对疫苗接种程序相关费用的明显降低带来直接影响，并且更重要的是，将大幅降低与所述疾病有关的生产损失。
发明内容
为了实现本发明的目的，以实验方式评估包含由来自预先用乳化疫苗调配物免疫接种的母鸡的蛋黄获得的浓缩IgY免疫球蛋白的调配物特异性用于中和PRRS病毒的能力，所述乳化疫苗调配物包含来源于一或多个PRRS病毒株的抗原、轻质矿物油及由可生物降解聚合物粒子、微米粒子或纳米粒子组成的粒状佐剂。
本申请案的发明人成功地达成本发明的目的并且意外地发现，利用小心选择的PRRS病毒的一或多个不同病毒株的抗原，可以产生预期的针对所述病毒的其它病毒株的交叉防护，并且诱导产生能够中和在区域循环的较多PRRS病毒的免疫球蛋白。另外，乳化疫苗调配物必须包括轻质矿物油，例如玛卡(Marcol)，及由可生物降解聚合物粒子、微米粒子或纳米粒子组成的粒状佐剂，以便增进疫苗接种，优选使用包含β-(1-4)D-葡糖胺(去乙酰化单元)和N-乙酰基-D-葡糖胺(乙酰化单元)的随机分配链的线性多糖，例如壳聚糖。
利用由此制备的乳化疫苗调配物，对产蛋家禽进行免疫接种以经由蛋黄获得中和感染物或毒素的IgY免疫球蛋白，所述免疫球蛋白在提取、脱脂及浓缩方法之后，在极少量使用情况下，最终获得能够达成高达约100％的出人意料的防护作用，并且调整受感染农场中的S/P水平的所述IgY免疫球蛋白浓缩调配物。
本发明具有使兽群、畜群或群体(passel)稳定，由此减少感染物循环的额外优点。另外，使用本发明的禽类来源的浓缩调配物作为一个疗程，使怀孕亚群的产生减少，并且延迟育肥动物在断奶时的血清转化。
迄今为止，所评估的免疫球蛋白都是哺乳动物血清来源的，并且其仅在用与其疫苗接种相同的病毒株攻击的实验模型中得到测试。这意味着，与本发明不同，现有技术的疫苗仅针对同源物防护作用进行测试(WO 02/067985)。
另外，包含浓缩IgY免疫球蛋白的本发明的禽类来源的浓缩调配物可以用于动物的任何繁殖阶段，而不存在副作用或不希望的作用。
本发明的禽类来源的浓缩调配物是高度浓缩的并且针对感染物或毒素的较高攻击进行防护。针对攻击存在107(10,000,000)的证据，其远高于现有技术(WO 2007/061281A2)所知的情形。
此外，利用本发明的方法，实现中和在区域循环的感染物的免疫球蛋白(IgY)的浓度，其方式为所述浓度使得每剂仅应用1ml或3ml，而现有技术的疫苗和产品应用多达5ml并且甚至是多达10ml，并且甚至超过10ml(WO 2007/061281 A2)。
减小施用体积在若干方面都是有益的。第一个原因是易于应用，第二个原因是降低生产成本及第三个原因是向不同区域的运输使用较小空间。
可以实现1ml或至多3ml的剂量归功于本发明的浓缩免疫球蛋白(IgY)调配物，显然取决于严重程度，遵循免疫接种时程并且即使在其本身不是疫苗时，其仍可以如此使用并且防治受感染动物。本发明的禽类来源的浓缩调配物属于被动免疫范围，因为其含有中和感染物或毒素的免疫球蛋白。
附图说明
图1显示从用不同疫苗免疫接种的家禽收集的不同禽蛋样品的MNT滴定结果。第A组接种用矿物油制备的2种疫苗，其各自含有3个PRRS病毒株并且每月交替地施用。第B组接种用矿物油和壳聚糖制备的1种疫苗，其含有PRRS病毒的6个不同病毒株并且每月施用。第C组接种用玛卡和壳聚糖制备的一种疫苗，其含有PRRS病毒的6个不同病毒株并且每月施用。
这些结果指示，由含有六个PRRS病毒株并且使用含玛卡和壳聚糖的调配物的疫苗产生的IgY抗体效价诱导最高量的针对猪繁殖与呼吸综合症的抗体。
图2显示在蛋黄中使用三类疫苗调配物的IgY抗体平均效价。第A组接种用矿物油制备的2种疫苗，其各自含有3个PRRS病毒株并且每月交替地施用。第B组接种用矿物油和壳聚糖制备的1种疫苗，其含有PRRS病毒的6个不同病毒株并且每月施用。第C组接种用玛卡和壳聚糖制备的一种疫苗，其含有PRRS病毒的6个不同病毒株并且每月施用。
图3显示在应用浓缩方法之后免疫球蛋白的效价增加。提取蛋黄免疫球蛋白，通过MNT方法对一份进行定量，并且其余部分经历浓缩方法。第A组接种用矿物油制备的2种疫苗，其各自含有3个PRRS病毒株并且每月交替地施用。第B组接种用矿物油和壳聚糖制备的1种疫苗，其含有PRRS病毒的6个不同病毒株并且每月施用。第C组接种用玛卡和壳聚糖制备的一种疫苗，其含有PRRS病毒的5个不同病毒株并且每月施用。
图4显示在接受所述浓缩调配物之后繁殖兽群的雌性体内抗体水平逐渐降低。
图5显示从第3周到第26周的死亡率监测情况。用本发明的禽类来源的IgY免疫球蛋白浓缩调配物治疗的组突出显示于较深蓝色的框中(第7至16组)。
图6显示每一评估组的死亡率百分比的表格，其中突出显示用本发明的禽类来源的浓缩调配物治疗的组。
具体实施方式
对产蛋家禽免疫接种以获得中和感染物或毒素的免疫球蛋白(IgY)
制造一种乳化疫苗，其包含用于产生中和抗体的抗原，所述中和抗体不仅针对确定的感染物或毒素的单一株系，而且还针对在区域(流行病监测)循环的若干株系或毒素。
以上涉及ARN病毒情形，因为研究发现，循环病毒并非所有的病毒株都可以用来自特定株系的抗原产生的抗体中和。相同情形见于针对病毒的疫苗，因为当用异源株系进行接种时，防护作用是部分作用。
就微生物来说，株系是通过交叉MNT(微量中和)测试选择。此测试在于测试使用含确定株系的疫苗获得的免疫球蛋白针对新分离的感染物的中和水平。在实验室研究中，已确定如果新分离株在MNT中的效价低于1:160，则认为所述株系是将包括在新疫苗中的候选物。因此，迄今为止，疫苗含有赋予针对在墨西哥循环的感染物的株系的较宽中和谱的一些株系。然而，此并不限制本发明并且不应理解为本发明是指仅包括选定株系的疫苗，因为随着在区域中监测到新株系循环，感染物的株系可以变化，其可以近期包括在用于维持在动物中的防护作用的疫苗中。本发明的中和谱还可以加宽并且适于针对在其它国家或其它地区中循环的感染物的其它株系。
感染物的株系可以是从患病动物的血清或组织获得的区域分离株。如以上所引用，选择是基于在不同分离株与由选定株系产生的产物中所含Ig之间进行的交叉微量中和测试。
就PRRS病毒来说，细胞系MARC-145可以复制并且工作种子进行不超过五次传代，以避免衰减。选定的抗原用0.01％福马林(formalin)或利用现有技术中描述的任何其它方法灭活。在实验室中，已确定抗原混合物必须各自具有最小DIE50％104/ml效价。
鉴于上述，用于对家禽免疫接种的乳化疫苗调配物另外包含来自一或多个小心选择的株系的抗原、轻质矿物油以及由可生物降解聚合物粒子、微米粒子或纳米粒子组成的粒状佐剂以便增进接种，尤其优选包含β-(1-4)D-葡糖胺(去乙酰化单元)和N-乙酰基-D-葡糖胺(乙酰化单元)的随机分配链的线性多糖，例如壳聚糖。
油包水型疫苗接种的调配物可以包含约50％至70％并且优选约60％至67％的玛卡、约20％至40％并且优选约28％至35％的含PRRS病毒抗原的水；约5％至15％的基于以上解释的标准选择的PRRS病毒的每一病毒株、约2％至5％的聚氧乙烯单油酸酯脱水山梨糖醇(吐温(Tween)80)、约2％至8％的脱水山梨糖醇单油酸酯脱水山梨糖醇(斯潘(Span)80)，以及佐剂，例如包含β-(1-4)D-葡糖胺(去乙酰化单元)和N-乙酰基-D-葡糖胺(乙酰化单元)的随机分配链的线性多糖，尤其4％至6％的壳聚糖。为了准备疫苗接种，在搅拌系统下，经1至5分钟逐一添加各组分，壳聚糖在结束时添加。
从8周龄开始并且直至第60周龄，每月一次将0.5ml疫苗皮下施用至无病原体的产蛋家禽，由此最终从蛋黄中获得中和感染物或毒素的免疫球蛋白(IgY)的调配物。
确切地说，通过微量中和(MNT)评估从经过疫苗接种的畜群收集的蛋黄样品中针对感染物每一株系的抗体水平。最小血清效价必须符合1:160标准。
在免疫接种之后，从经免疫接种的家禽收集禽蛋，并且使其经历提取、脱脂及蛋黄中免疫球蛋白浓缩的方法。
提取、脱脂及免疫球蛋白IgY浓缩方法
执行以下步骤以从蛋黄提取和浓缩中和感染物或毒素的免疫球蛋白IgY。
用0.01％叠氮化钠以1:4或1:8稀释蛋黄(不含蛋清)并且在冷藏下储存至少整天，优选12至24小时。接着，分离上清液并且以每100ml水0.25ml的比率添加1至15％的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)。使其静置至少24小时。分离在溶液上部部分中形成的脂质层并过滤水溶液部分，接着以5-30％P/V比率添加PEG，优选PEG 8000，混合并使其静置至少4小时，但优选使其在4℃静置过夜。接着，对其离心20至30分钟并去除上清液。用体积相当于初始体积的10％的PBS 1X或TRIS缓冲液溶解所得小块。
利用本发明的浓缩IgY免疫球蛋白调配物的疗法
通过由预先用乳化疫苗免疫接种的母鸡的蛋黄获得的中和感染物或毒素的IgY免疫球蛋白的提取、脱脂及浓缩方法产生的调配物可以包含：约0.8％至5％本发明的针对病原体或毒素的浓缩IgY免疫球蛋白，优选约1％的浓缩免疫球蛋白；约80％至90％的水；及约0.001％至0.03％的防腐剂，所述乳化疫苗包含抗原、轻质矿物油及由可生物降解聚合物粒子组成的粒状佐剂，例如包含β-(1-4)D-葡糖胺(去乙酰化单元)和N-乙酰基-D-葡糖胺(乙酰化单元)的随机分配链的线性多糖(壳聚糖)。本发明的浓缩调配物的治疗剂量可以是1ml并且至多3ml，由此达成本发明的针对区域感染物或毒素种类的中和作用，出乎意料地向动物提供高达100％的防护，而且还调整受感染农场中的S/P水平，如下文所示。
鉴于上述，在第一实施例中，本发明是指一种乳化疫苗调配物，其包含抗原；轻质矿物油，优选玛卡；及由可生物降解聚合物粒子组成的粒状佐剂，例如包含β-(1-4)D-葡糖胺(去乙酰化单元)和N-乙酰基-D-葡糖胺(乙酰化单元)的随机分配链的线性多糖，优选壳聚糖。另外，本发明的疫苗调配物包含一或多种乳化剂，例如聚氧乙烯单油酸酯脱水山梨糖醇(吐温80)、脱水山梨糖醇单油酸酯脱水山梨糖醇(斯潘80)或其混合物。
抗原可以来自一或多种感染物或毒素，例如病毒、细菌或原虫，更具体地说，来自PRRS病毒、PED病毒、白斑综合症杆状病毒复合体病毒、轮状病毒属或冠状病毒属，并且更具体地说，来自具有选自由SEQ.ID.NO:1、SEQ.ID.NO:2、SEQ.ID.NO:3、SEQ.ID.NO:4、SEQ.ID.NO:5、SEQ.ID.NO:6及SEQ.ID.NO:7组成的群组的ORF5gen核苷酸序列的PRRS病毒，以及来自猪流行性腹泻(PED)病毒的一或多个不同株系。另外，抗原还可以来自一或多种细菌，例如沙门氏菌属，来自选自由以下组成的群组的细菌：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、大肠杆菌、化脓棒状杆菌(Corynebacterium pyogenes)及牛支原体，以及胸膜肺炎放线杆菌。抗原可以另外来自选自由以下组成的群组的一或多种原虫：柔嫩艾美尔球虫(Eimeria tenella)、堆型艾美尔球虫(Eimeria acervulina)及巨型艾美尔球虫(Eimeria maxima)，或来自由真菌产生的毒素，例如单端孢霉烯，并且更具体地说，来自4-去氧雪腐鐮刀菌烯醇(DON)。此外，抗原可以来自一或多种病毒、一或多种细菌或一或多种原虫的一或多个不同株系，例如来自来源于大肠杆菌、沙门氏菌属、产气荚膜梭菌、轮状病毒属及冠状病毒属的抗原。确切地说，抗原还可以来自由大肠杆菌、轮状病毒属及冠状病毒属组成的群组。
本发明的乳化疫苗调配物可以含有通过使用以本发明疫苗获得的免疫球蛋白池进行交叉微量中和所评估，具有低于1:160的血清效价而选择的病毒株。
同样，本发明的乳化疫苗调配物可以含有效价高于DIE50％104/ml的抗原混合物。
根据一或多种选定的抗原，本发明还指乳化疫苗调配物的用途，其用于制备分别可用于治疗猪繁殖与呼吸综合症(PRRS)、治疗猪流行性腹泻(PED)、治疗对虾白斑综合症、治疗牛乳腺炎、治疗由胸膜肺炎放线杆菌引起的猪感染、治疗家禽球虫病、治疗由单端孢霉烯引起的中毒的浓缩IgY免疫球蛋白调配物组合物，具体地说，其中所述单端孢霉烯是4-去氧雪腐鐮刀菌烯醇(DON)，其中乳化疫苗调配物可皮下投与产蛋家禽。
在另一个实施例中，本发明是指一种用于提取和浓缩来自预先用本发明的疫苗调配物免疫接种的母鸡的蛋黄的免疫球蛋白的方法，其特征在于以下步骤：
a)用0.01％叠氮化钠以1:4或1:8稀释所述蛋黄(无蛋清)并在冷藏下储存至少24小时。
b)分离上清液并以每100ml蛋黄0.25ml的比率添加1至15％的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)。使其静置至少24小时。
c)从所述溶液分离在上部部分中形成的脂质层并过滤水溶液部分。
d)以5-30％P/V比率添加PEG，优选PET 8000，混合并使其在4℃静置至少4至12小时。
e)对其离心20至30分钟并去除上清液；
f)用体积相当于初始体积的10％的PBS 1X或TRIS缓冲液溶解所得小块，pH值维持在7。
在另一个实施例中，本发明旨在一种禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物，其通过对来源于预先用本发明的乳化疫苗超免疫的母鸡的蛋黄进行提取、脱脂及免疫球蛋白浓缩而获得。所述本发明的禽类来源的浓缩调配物可进一步包含约70％至85％的水和/或约0.001％至0.03％的防腐剂。具体地说，所述浓缩IgY免疫球蛋白调配物的特征在于，因为其包含0.8％至5％的中和引起PRRS的病毒的浓缩IgY免疫球蛋白。
另外，取决于一或多种选定的抗原，本发明还指本发明的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物的用途，其用于制备供治疗猪繁殖与呼吸综合症(PRRS)、猪流行性腹泻(PED)、对虾白斑综合症、牛乳腺炎、由胸膜肺炎放线杆菌引起的猪感染、家禽球虫病、由单端孢霉烯引起的中毒，尤其是由例如4-去氧雪腐鐮刀菌烯醇(DON)等单端孢霉烯引起的中毒用的药物，其中在适当时，所述药物可以不经肠投与，优选肌肉内投与或与食物一起经口投与。
以下实例显示在猪中施用本发明的浓缩调配物的结果。不过，所述实例只是出于说明目的提供，并且不应视为限制。
实例1
使用不含玛卡和壳聚糖的调配物制备两种疫苗，其各自含有PRRS病毒的三个病毒株。每月以交替方式将这些疫苗施用给家禽；这意味着，一个月投与一种疫苗，而下一个月投与另一种疫苗，诸如此类。
在免疫接种之后，从经过免疫接种的家禽收集禽蛋，并如以上所描述，进行蛋黄中的免疫球蛋白提取方法。
作为以上免疫接种的结果，获得具有中和PRRS病毒的IgY免疫球蛋白的调配物，但浓度较低。
图1显示此实验的结果(第A组)，其中可以观察到先前获得的调配物中的中和PRRS病毒的IgY免疫球蛋白的性能较低，不能对罹患猪繁殖与呼吸综合症的猪进行有效治疗，而且需要使用高于5mL的体积并且保持104效价。另外，由于要处理两种疫苗，故此实验很复杂，而且麻烦。
实例2
使用不含玛卡和壳聚糖的调配物制备含有PRRS病毒的六个不同株系的一种疫苗，按每月免疫接种时程投与家禽。
在免疫接种之后，从经过免疫接种的家禽收集禽蛋，并如以上所描述，进行蛋黄中免疫球蛋白的提取程序。
作为以上免疫接种的结果，性能相较于实例1的实验有所改善，但仍不足够(参见图1，第B组)。
由此实验的结果得知，IgY免疫球蛋白中和PRRS病毒的性能不适于对罹患繁殖与呼吸综合症的猪进行有效治疗。
实例3
再次，调配一种疫苗，但现使用玛卡作为轻质矿物油并且使用壳聚糖作为粒状佐剂。此时，在一种单一疫苗中包括PRRS病毒的6个株系的抗原。
在免疫接种之后，从经过免疫接种的家禽收集禽蛋，并如以上所描述，进行蛋黄中免疫球蛋白的提取程序。
结果指示，抗体效价关于用实例2中的实验的调配物所获得的效价增加多达2倍(参见图2，第C组)。
图1和2显示此实验的结果，其中可注意到，当使用含玛卡和壳聚糖的调配物时，IgY免疫球蛋白中和PRRS病毒的性能相应地增加，由此适于对罹患繁殖与呼吸综合症的猪进行有效治疗。
实例4
在本实例中，对免疫球蛋白成品进行分析。如上所描述，对产蛋家禽进行免疫接种，收集经免疫接种的家禽的禽蛋，并且蛋黄经历提取和免疫球蛋白浓缩程序。用于对黜群进行免疫接种的疫苗与实例1到3中使用的相同，但在此情形中，批次的规模增加至每群10,000个蛋。
结果指示，上述浓缩程序使抗体效价相对于不用所述程序所获得的效价有所增加。浓度从1.6增加至2.1倍(图3)。作为此实验的结果，发现IgY免疫球蛋白中和PRRS病毒的性能适合于使用达到防护作用的较低体积来对罹患繁殖与呼吸综合症的猪进行有效治疗。
实例5
在繁殖兽群的雌性中施用免疫球蛋白(IgY型)
通过评估从位于西墨西哥的具有500头大母猪的充分开发的循环农场随机选择的30头大母猪的血清对针对PRRS病毒的抗体的存在进行纵向监测。此农场产生的乳猪对PRRS病毒呈阴性并且病毒经由乳猪的生产生活进行污染。
每4个月并且在15天内重复一次，通过肌肉内施用1ml本发明的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物来治疗繁殖兽群。接着，在妊娠第70天和第85天每周施用。
两月一次监测传种用大母猪以确定病毒活动。从起初选择的30只动物取得血液样品。使用ELISA技术进行评估(IDEXX，PRRS X3)，此技术是测量用浓缩IgY治疗的有效性的间接方式。试剂盒测量由猪响应于病毒血症而产生的IgG型抗体的水平。因此，如果猪受感染，则其将产生IgG型抗体作为反应并且将获得高于截止点的S/P值，但如果不存在病毒血症，则试剂盒将得到低于截止点的S/P值。ELISA的截止点是0.4S/P。
图4显示，当两月一次进行监测时，施用至兽群的治疗使抗体水平逐渐降低，并因此显示，PRRS病毒已被施用的免疫球蛋白(IgY型)中和，由此限制感染。值得注意的是，意外地，所述产物中和病毒的方式使得在6个月之后，不存在PRRS病毒再感染的记录。此显示为记录的阴性与阳性农场生产率参数之间的显著差异。
实例6
在乳猪中施用浓缩免疫球蛋白(IgY)
本实例中显示临床上感染PRRS病毒的乳猪中病毒血症减轻的评估结果。乳猪在怀孕阶段期间(前3周)不显示病毒血症。不过，在约6至8周龄时有病毒血症临床迹象。此通过实时PCR技术得到证实，其中产生5组病毒血症动物血清；每一组包含5头不同猪的血清(总计评估25头猪)。如表中所示，病毒负荷达到在6.16×105与2.24×107之间的效价。
在确定病毒血症之后，立即对其施用本发明的禽类来源的浓缩调配物治疗。肌肉内施用3mL剂量。为了评估治疗功效，观察临床数据并且对猪体内循环病毒的量进行定量。
在施用本发明的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物10天之后的监测结果显示，100％样品对血清中PRRS病毒基因材料的存在呈阴性。
获得的结果显示，在种猪中施用免疫球蛋白时程防止病毒循环并且可以中和负荷是107个病毒粒子/mL的断奶乳猪的病毒血症。
实例7
使用浓缩IgY免疫球蛋白降低乳猪死亡率
将本发明的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物施用至旨在育肥的断奶的猪。在生产时间期间，记录根据不同治疗系统的死亡率。
研究农场位于墨西哥中西部地区并且在其繁殖兽群中具有1100头大母猪，而且每周产生500头乳猪。所述农场有PRRS地方性感染前例，即使在已经部署若干防治策略时。存在一种自更新(auto-replace)系统，所述系统考虑每四个月引入大母猪。种猪包括每三个月施用针对PRRS的改良型活病毒疫苗。
在本实例中，每周进行监测并计算断奶期(第3周至第9周)和育肥期(第10周至第26周)中的死亡率百分比。
比较两种治疗。一种基于活疫苗，而另一种利用本发明的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物，另外，还考虑未处理的对照组。每种治疗包含独立评估的不同组；第01至06组对应于常规治疗的乳猪(活疫苗)并且第07至16组是接受两剂本发明的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物的那些，而第17、18及19组未经治疗。
图5显示从第3周开始直至第26周时的死亡率监测。用本发明的禽类来源的IgY免疫球蛋白浓缩调配物治疗的组突出显示于较深蓝色的框中(第07至16组)。
未处理组的平均死亡率百分比最高(25.06)，随后是接收常规治疗的组(平均21.2％)，并且最佳治疗是本发明的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物之一，其中获得10.27％的平均死亡率百分比。这意味着，使用本发明的IgY免疫球蛋白，使几乎90％的经治疗动物存活，此表示通过疫苗接种方法所达到的结果的10％。
图6显示每一评估组的累积死亡率百分比的表格，其中突出显示用本发明的禽类来源的浓缩调配物治疗的组。
由使用浓缩IgY型免疫球蛋白得到的结果显示与PRRS病毒有关的死亡率百分比适当降低。此外，注意到这些动物的健康状况和生产率也得到改善，不同于接受所述疫苗的组。重要的是，注意到这是首次证实禽类免疫球蛋白在治疗乳猪方面的用途。
这些结果极有意义，因为包含本发明的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物的疗程不仅降低死亡率百分比，而且其还提供获得生产参数的其它改善的可能性。
因此，应了解，尽管此处已出于说明性目的描述本发明的具体实施例，但在不脱离本发明的性质和范围的情况可以进行修改。因此，除受到所附权利要求书的限制外，本发明不受限制。

Claims (51)

1.一种乳化疫苗调配物，其包含：(i)抗原、(ii)轻质矿物油及(iii)选自由可生物降解聚合物粒子、微米粒子或纳米粒子组成的群组的粒状佐剂。
2.根据权利要求1所述的乳化疫苗调配物，其中所述抗原来源于一或多种病毒的一或多个不同的病毒株。
3.根据权利要求2所述的乳化疫苗调配物，其中所述病毒是PRRS病毒。
4.根据权利要求3所述的乳化疫苗调配物，其中所述PRRS病毒分离株具有选自由以下组成的群组的ORF5gen核苷酸序列：SEQ.ID.NO:1、SEQ.ID.NO:2、SEQ.ID.NO:3、SEQ.ID.NO:4、SEQ.ID.NO:5、SEQ.ID.NO:6及SEQ.ID.NO:7。
5.根据权利要求2所述的乳化疫苗调配物，其中所述病毒是猪流行性腹泻PED病毒。
6.根据权利要求2所述的乳化疫苗调配物，其中所述病毒是白斑综合症杆状病毒复合体病毒。
7.根据权利要求1所述的乳化疫苗调配物，其中所述抗原来源于一或多种细菌的一或多个不同菌株。
8.根据权利要求7所述的乳化疫苗调配物，其中所述抗原来源于选自由以下组成的群组的一或多种细菌的一或多个不同菌株：金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、大肠杆菌、化脓棒状杆菌及牛支原体。
9.根据权利要求7所述的乳化疫苗调配物，其中所述抗原来源于胸膜肺炎放线杆菌的一或多个不同菌株。
10.根据权利要求1所述的乳化疫苗调配物，其中所述抗原来源于一或多种原虫的一或多个不同株系。
11.根据权利要求10所述的乳化疫苗调配物，其中所述抗原来源于选自由以下组成的群组的一或多种原虫的一或多个不同株系：柔嫩艾美尔球虫、堆型艾美尔球虫及巨型艾美尔球虫。
12.根据权利要求1所述的乳化疫苗调配物，其中所述抗原来源于真菌产生的毒素。
13.根据权利要求1所述的乳化疫苗调配物，其中所述抗原来源于一或多种病毒、一或多种细菌或一或多种原虫的一或多个不同株系的抗原的混合物。
14.根据权利要求1所述的乳化疫苗调配物，其中所述抗原来源于大肠杆菌、沙门氏菌属、产气荚膜梭菌、轮状病毒属及冠状病毒属。
15.根据权利要求1所述的乳化疫苗调配物，其中所述抗原来源于大肠杆菌、轮状病毒属及冠状病毒属。
16.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的乳化疫苗调配物，其中所述抗原来源于通过使用以当前疫苗获得的免疫球蛋白池进行交叉微量中和所评估的具有低于1:160的血清效价而选择的病毒株。
17.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的乳化疫苗调配物，其中其含有效价高于DIE50％104/ml的抗原混合物。
18.根据权利要求1至17中任一权利要求所述的乳化疫苗调配物，其中所述轻质矿物油是玛卡。
19.根据权利要求1至18中任一权利要求所述的乳化疫苗调配物，其中所述粒状佐剂是壳聚糖。
20.根据权利要求1至19中任一权利要求所述的乳化疫苗调配物，其另外包含乳化剂。
21.根据权利要求20所述的乳化疫苗调配物，其中所述乳化剂选自由以下组成的群组：聚氧乙烯单油酸酯脱水山梨糖醇(吐温80)、脱水山梨糖醇单油酸酯脱水山梨糖醇(斯潘80)或其混合物。
22.一种根据权利要求1至4中任一权利要求所述的乳化疫苗调配物的用途，其用于制备可用于治疗猪繁殖与呼吸综合症PRRS的浓缩IgY免疫球蛋白调配物。
23.一种根据权利要求1、2及5中任一权利要求所述的乳化疫苗调配物的用途，其用于制备可用于治疗猪流行性腹泻PED的浓缩IgY免疫球蛋白调配物。
24.一种根据权利要求1、2及6中任一权利要求所述的乳化疫苗调配物的用途，其用于制备可用于治疗对虾白斑综合症的浓缩IgY免疫球蛋白调配物。
25.一种根据权利要求1及7至8中任一权利要求所述的乳化疫苗调配物的用途，其用于制备可用于治疗牛乳腺炎的浓缩IgY免疫球蛋白调配物。
26.一种根据权利要求1、7及9中任一权利要求所述的乳化疫苗调配物的用途，其用于制备可用于治疗猪胸膜肺炎放线杆菌源性感染的浓缩IgY免疫球蛋白调配物。
27.一种根据权利要求1、10及11中任一权利要求所述的乳化疫苗调配物的用途，其用于制备可用于治疗家禽球虫病的浓缩IgY免疫球蛋白调配物。
28.一种根据权利要求1及12中任一权利要求所述的乳化疫苗调配物的用途，其用于制备可用于治疗由单端孢霉烯引起的感染的浓缩IgY免疫球蛋白调配物。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述单端孢霉烯是4-去氧雪腐鐮刀菌烯醇DON。
30.根据权利要求21至29中任一权利要求所述的用途，其中所述乳化疫苗调配物包含玛卡作为所述轻质矿物油。
31.根据权利要求21至29中任一权利要求所述的用途，其中所述乳化疫苗调配物包含壳聚糖作为粒状佐剂。
32.根据权利要求1至31中任一权利要求所述的用途，其中所述乳化疫苗调配物可皮下投与产蛋家禽。
33.一种用于由来自用根据权利要求1至21所述的乳化疫苗调配物超免疫的母鸡的蛋黄进行免疫球蛋白提取、脱脂及浓缩的方法，其中其包含以下步骤：
a)用0.01％叠氮化钠以1:4或1:8稀释所述蛋黄(无蛋清)并在冷藏下储存至少24小时；
b)分离上清液并以每100ml蛋黄0.25ml的比率添加1至15％的邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素HPMCP，使其静置至少24小时；
c)从所述溶液分离在上部部分中形成的脂质层并过滤水溶液部分；
d)以5-30％P/V比率添加PEG，混合并使其在4℃下静置至少4至12小时；
e)对其离心20至30分钟并去除上清液；
f)用体积相当于初始体积的10％的PBS 1X或TRIS缓冲液溶解所得小块。
34.根据权利要求33所述的用于进行免疫球蛋白提取、脱脂及浓缩的方法，其中将在步骤(a)中用0.01％叠氮化钠1:4或1:8稀释的蛋黄(无蛋清)在冷藏下储存12至24小时。
35.根据权利要求33所述的用于进行免疫球蛋白提取、脱脂及浓缩的方法，其中在步骤(d)中，以5至30％P/V比率添加PEG8000，混合并使其在4℃下静置至少4至12小时。
36.一种禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物，所述调配物是通过根据权利要求33至35中任一权利要求所述的方法获得。
37.根据权利要求36所述的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物，其中其包含0.8％至5％的中和引起PRRS的病毒的IgY免疫球蛋白。
38.根据权利要求37所述的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物，其中其包含1％的中和引起PRRS的病毒的IgY免疫球蛋白。
39.根据权利要求36至39中任一权利要求所述的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物，其另外包含70％至85％的水。
40.根据权利要求36至39中任一权利要求所述的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物，其另外包含0.001％至0.03％的防腐剂。
41.一种根据权利要求36至40中任一权利要求所述的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物的用途，其用于制备供治疗猪繁殖与呼吸综合症PRRS用的药物。
42.一种根据权利要求36所述的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物的用途，其用于制备供治疗猪流行性腹泻PED用的药物。
43.一种根据权利要求36所述的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物的用途，其用于制备供治疗对虾白斑综合症用的药物。
44.一种根据权利要求36所述的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物的用途，其用于制备供治疗牛乳腺炎用的药物。
45.一种根据权利要求36所述的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物的用途，其用于制备供治疗猪胸膜肺炎放线杆菌源性感染用的药物。
46.一种根据权利要求36所述的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物的用途，其用于制备供治疗家禽球虫病用的药物。
47.一种根据权利要求36所述的禽类来源的浓缩IgY免疫球蛋白调配物的用途，其用于制备供治疗由单端孢霉烯引起的中毒用的药物。
48.根据权利要求47所述的用途，其中所述单端孢霉烯是4-去氧雪腐鐮刀菌烯醇DON。
49.根据权利要求41、42、44、45、47及48中任一权利要求所述的用途，其中所述药物是可不经肠投与的。
50.根据权利要求49所述的用途，其中所述药物是可肌肉内投与的。
51.根据权利要求43及46中任一权利要求所述的用途，其中所述药物是与食物一起可经口投与的。
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