CN107049814A - 抑制基质金属蛋自酶和减少皮肤老化的方法以及相关的协同组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明包括抑制皮肤基质金属蛋白酶活性的方法，包括在皮肤表面局部施用包含具有协同有效比例的异羟肟酸、其盐和/或其复合物和二醇的组合物。本发明还包括相关的方法，包括预防或降低皮肤表面的老化出现的方法；提高二醇酶促抑制活性的方法。在本发明的范围内，还考虑抑制皮肤基质金属蛋白酶活性的抗老化组合物，包括具有协同有效比例的异羟肟酸，其盐和/或其复合物和二醇。

Description

抑制基质金属蛋自酶和减少皮肤老化的方法以及相关的协同 组合物
技术领域
本发明涉及抑制基质金属蛋自酶和减少皮肤老化的方法以及相关的协同组合物。
背景技术
皮肤老化现象是由两个不同的生物过程所决定的，即内在老化和外在老化，这两个过程可能同时发生。这两种情况导致结构完整性和生理功能的逐步丧失。内在皮肤老化是一种随着时间推移、由生理遗传决定的改变导致的自然结果，这可能因人而异，但不可否认是不可避免的。内在老化的皮肤的临床特征通常并不明显，直到年纪大了，即使表面光滑且毫无瑕疵，皮肤表面开始显得苍白，出现细小的皱纹以及偶尔过度的表情纹。机能上，内在老化的皮肤较干燥，且比相对年轻的肌肤弹性较差。
另一方面，外在皮肤老化在不同程度上是可控的，其包括对环境影响的暴露，如阳光、污染或尼古丁、重复性肌肉运动如眯眼或皱眉，以及各种各样的生活方式因素，如饮食、睡眠姿势和整体的健康。外在老化皮肤的例子有深、粗的皱纹、斑点色素沉着过度和弹性及反弹的严重流失。
参与皮肤老化的主要因素包括活性氧(ROS)的产生、色素改变、胶原合成减少和基质金属蛋白酶(MMPs)的活性的诱发。后者将最终促进胶原蛋白破损，导致更加密集的胶原蛋白流失。没有胶原蛋白基质的支持，皮肤变得松弛且出现皱纹。在正常情况下，胶原蛋白水平通过确保新胶原的合成和老胶原的酶降解之间的平衡来保持。在老化的和/或光损害的皮肤，纤维母细胞中原胶原蛋白的合成自然下降，降解胶原蛋白的酶表达增强。
金属蛋白酶，包括基质金属蛋白酶(MMP)，是蛋白水解酶超家族，已知具有对哺乳动物几乎所有的细胞外基质组分和结缔组织的催化分解作用。基于结构和功能上的考虑，基质金属蛋白酶已被划分为不同家族和亚家族如胶原酶(MMP-1、-8、和-13)，明胶酶(MMP-2和-9)，金属弹性酶(MMP-12)，MT-基质金属蛋白酶(MMP-14、-15、-16、-17、-24、和-25)，基质溶解因子(MMP-7和-26)，溶基质素(MMP-3、-10、和-11)和脱落酶，如TNF-转化酶(TACE和ACE)。特别是MMP-1，被认为负责皮肤中最常见类型I型胶原蛋白的降解。
基质金属蛋白酶在年轻肌肤中的基础表达相对较低。基质金属蛋白酶由天然存在于皮肤的蛋白酶、或在体外通过特定的化学剂如硫醇改性剂(4-氨基苯基醋酸汞、氯化汞、和N-乙基马来酰亚胺)、氧化型谷胱甘肽、离液剂和活性氧激活。低pH和热处理也可导致活化。然而，生活方式的选择，如吸烟和未受保护的日光浴，会下调I型，III型和VI型胶原蛋白基因的基础表达；热休克蛋白47(HSP47)基因也提高基质金属蛋白酶-1(MMP-1)和9(MMP-9)的基础表达。事实上，日光造成的伤害会促进慢性炎症状态、释放更多的蛋白水解酶，并随后导致真皮基质中断。这一被称为“光老化”的过程可能通过促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)途径的磷酸化导致真皮中基质金属蛋白酶(MMP)增加。因此，如果可抑制细胞中的MAPK途径或基质金属蛋白酶的活性和/或表达，则可以实现改善/护理皮肤质量的效果。
事实上，本领域中已知，一些物质可以用于调节基质金属蛋白酶的活性。例如，美国专利8853271号要求保护其已发现委陵菜酸具有抑制基质金属蛋白酶的活性、进而改善和修复皮肤的优异效果。中国专利105087735号也提及从鱼皮明胶获得的多肽能够抑制紫外线照射后基质金属蛋白酶的增加。此外，美国专利7618638号提供了灵芝蘑菇的提取物抑制MMP活性并在皮肤老化和其它病症中发挥辅助作用的方法。
尽管如此，行业中，仍需要不同且有效的抑制由MMP的过度表达介导的外在皮肤衰老和皮肤过早老化的迹象的方法，尤其是MMP-1，这是负责皮肤中细胞外基质的最重要成分之一的降解。
在寻求具有杰出的MMP(特别是MMP-1)抑制能力的分子和分子组合中，本发明的发明人发现了异羟肟酸，其盐和/或其复合物和二醇的组合具有协同效应。根据本文描述的方法，只有联合使用这些特定的分子才能获得抑制MMP的协同效果。
发明内容
本发明包括抑制皮肤基质金属蛋白酶的活性的方法，包括在皮肤表面局部施用包含具有协同有效比例的异羟肟酸，其盐和/或其复合物和二醇的组合物。在一些实施方案中，异羟肟酸，其盐和/或其复合物的重量百分比和二醇的重量百分比的比例，以组合物的总重量计，选自：约1至1.4、约1至3、约1至5。
在另一优选例中，所述皮肤表面选自：人脸部的皮肤表面、人手部的皮肤表面，人颈胸部(decolletage)的皮肤表面，人耳部的皮肤表面，人足部的皮肤表面和人颈部的皮肤表面。
在另一优选例中，所述基质金属蛋白酶为MMP-1。
在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物为烷基化异羟肟酸、其盐和/或其复合物。
在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链选自：具有2至22个碳原子的链和具有6至12个碳原子的链。
在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链为支链的。
在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链为直链的。
在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链包含至少一个不饱和区域。
在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链包含至少一个取代区域。
在另一优选例中，所述取代区域中的氢原子被取代基取代，取代基向异羟肟酸、其盐和/或其复合物提供增强的水相容性。
在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物从天然油中合成得到。
在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物选自：己基异羟肟酸、辛酰基异羟肟酸、己酰基异羟肟酸、月桂基异羟肟酸、以及它们的组合。
在另一优选例中，所述二醇选自：丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇、甘油、乙基己基甘油、1,2-己二醇、丙二醇、甲基丙二醇、山梨糖醇、间苯二酚、以及它们的混合物。
本发明也包括预防或降低皮肤表面的老化出现的方法，该方法包括在皮肤表面局部施用包含具有协同有效比例的异羟肟酸，其盐和/或其复合物和二醇的组合物。本发明还包括提高二醇酶促抑制活性的方法，包括联合至少一种二醇和协同有效量的异羟肟酸、其盐和/或其复合物，以形成协同混合物，该协同混合物的酶促抑制活性高于二醇单独的或异羟肟酸单独的酶促抑制活性。
在另一优选例中，所述比例为重量百分比的比例，且选自：约1至1.4、约1至3、约1至5，重量百分比以组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述皮肤表面选自：人脸部的皮肤表面、人手部的皮肤表面，人颈胸部的皮肤表面，人耳部的皮肤表面，人足部的皮肤表面和人颈部的皮肤表面。
在另一优选例中，所述基质金属蛋白酶为MMP-1。
在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物为烷基化异羟肟酸、其盐和/或其复合物。
在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链选自：具有2至22个碳原子的链和具有6至12个碳原子的链。
在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链为支链的。
在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链为直链的。
在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链包含至少一个不饱和区域。
在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链包含至少一个取代区域。
在另一优选例中，所述取代区域中的氢原子被取代基取代，取代基向异羟肟酸、其盐和/或其复合物提供增强的水相容性。
在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物从天然油中合成得到。在另一优选例中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物选自：己基异羟肟酸、辛酰基异羟肟酸、己酰基异羟肟酸、月桂基异羟肟酸、以及它们的组合。
在另一优选例中，所述二醇选自：丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇、甘油、乙基己基甘油、1,2-己二醇、丙二醇、甲基丙二醇、山梨糖醇、间苯二酚、以及它们的混合物。
本发明还包括一种用于哺乳动物皮肤的抗老化组合物，包含协同有效比例的至少一种异羟肟酸、其盐和/或其复合物和至少一种二醇，用于抑制哺乳动物组织中MMP活性、和随后的胶原断裂、细胞外基质的破坏和皱纹形成。
在另一优选例中，所述比例为重量百分比的比例，且选自：约1至1.4、约1至3、约1至5，重量百分比以组合物的总重量计。
在本发明的范围内，还考虑抑制皮肤基质金属蛋白酶(MMPs)活性的抗老化组合物，包含具有协同有效比例的异羟肟酸，其盐和/或其复合物和二醇。在一些实施方案中，该比例为重量百分比的比例，选自：约1至1.4，约1至3，约1至5，重量百分比以组合物的总重量计。
本发明还提供一种个人护理制剂，包含任一前述的组合物以及选自下组的成分：着色剂、芳香剂、活性成分、流变改性剂、颜料、表面活性剂、硅石、脱乙酰壳多糖、醇、有机硅、植物提取物、树胶、凡士林、蜡、酯、调质剂、紫外线过滤剂、紫外线阻断剂、防腐剂、维生素、淀粉、甘油、水、蒸馏水或纯净水、醇、二醇、乙二醇、酯、聚酯、植物油、矿物油、硅油、甘油三酸酯、二甲异山梨醇、蜡、滑石、玉米淀粉、二氧化硅、脱乙酰壳多糖、纤维素、木薯、盐、和选自水、蒸馏水或纯净水、醇、二醇、乙二醇、酯、聚酯、植物油、矿物油、硅油、甘油三酸酯、二甲异山梨醇、蜡、滑石、玉米淀粉、二氧化硅、脱乙酰壳多糖、纤维素、木薯、盐的组合，以及它们的组合。
附图说明
结合所附的附图阅读时，将更好理解前面的概述以及随后的本发明优选实施例的详细描述。出于说明本发明的目的，在附图中示出了优选的实施例。然而，应理解，本发明不限于所示的精确方案和手段。附图中：
图1显示由实施例1获得的数据，即MMP-1活性百分比和由库尔方程式计算得出的测试组合物协同作用指数；
图2显示由实施例2获得的数据，即MMP-1活性百分比和由库尔方程式计算得出的测试组合物协同作用指数；
图3显示由实施例3获得的数据，即MMP-1活性百分比和由库尔方程式计算得出的测试组合物协同作用指数；
图4显示由实施例4获得的数据，即MMP-1活性百分比和由库尔方程式计算得出的测试组合物协同作用指数；
图5显示由实施例5获得的数据，即MMP-1活性百分比和由库尔方程式计算得出的测试组合物协同作用指数。
具体实施方式
因有害的环境因素造成的胶原蛋白和真核细胞(尤其是结缔组织细胞，甚至是哺乳动物的结缔组织细胞)的细胞外基质其它纤维的降解可能会导致皮肤质量的下降，如出现深、粗皱纹和弹性和反弹的显著丧失，以及不健康的外观。本发明提供了一种补救－本文描述的发明涉及预防或减少因基质金属蛋白酶(MMPs)催化的功能失调导致的胶原蛋白降解的能力。具体地，经用库尔方程评估，二醇和有机酸的组合物已经显示了令人惊奇的协同抑制MMP-1的活性，是分别使用单个试剂效力的3、4、5、6、和/或7倍以上。这一水平的协同作用是先前没有实现过的，这在许多不同的个人护理和药物产品的工业应用中具有广泛的前景。
因此，本文描述的发明包括通过调节胶原酶(如基质金属蛋白酶，优选MMP-1)活性来抑制或降低皮肤胶原降解的组合物，以及该组合物在涉及药物和个人护理的制剂中的用途。
本文描述的发明是能够保护暴露于环境和生活方式损伤因素(如阳光、污染或尼古丁和饮食等)后的哺乳动物结缔组织的细胞外基质的组分。
本文使用的“胶原蛋白降解”是指胶原蛋白纤维通过涉及诸如基质金属蛋白酶的蛋白水解酶机制而进行的分解，尤其是当这些酶已经通过外在原因和/或因素被激活和/或调节。此外，如本文所用，“基质金属蛋白酶活性的抑制”，指的是用化合物、或化合物的组合物，用于下调MMPs蛋白水解活性，从而降低破坏胶原纤维的能力。
基质金属蛋白酶活性的抑制/非抑制可以使用本领域公知的或即将开发的任何分析技术进行定量。合适的技术包括测量MMPs蛋白酶水解动力学的那些。一种合适的技术是由西格马-奥德里奇公司(Sigma Aldrich，圣路易斯，密苏里州)提供的反应试剂盒，MMP-1抑制剂筛选试剂盒。
本发明的方法包括具有可以提供协同活性量的两种组分的混合物。本发明的二醇和有机酸在一个确定的比例共同存在时具有协同作用。
具体地，所述有机酸是异羟肟酸，或两种或多种异羟肟酸的混合物。对于在本发明中的用途，所述异羟肟酸可包括烷基化的异羟肟酸。所述异羟肟酸可以游离的(未中和的)或盐(中和的)的形式、以及以它们的盐和/或复合物(或它们的组合)的形式存在。还包括的有这些化合物的前体、盐和复合物，其在加入后可反应形成这些化合物、盐和复合物。
如上所述，所述异羟肟酸可以是烷基化的异羟肟酸。合适的烷基化的异羟肟酸可以具有大约2至约22个碳原子的直链或支链碳链，优选具有约6个至约12个碳原子。所述碳链可以包括双键，即不饱和的区域，并且还可以具有功能性(通过碳链上的氢原子被官能团取代，这可以取决于所需的最终用途和性能)。
例如，羟基基团可以是选定的异羟肟酸的链上有益的侧取代基或端取代基，从而形成更好的水相容性。满足相容标准的和/或在个人护理和/或药物制剂中建议使用的其它类似官能团可以取代一个或多个氢原子。已作出这样取代的化合物的例子包括但不限于，己基异羟肟酸，辛酰基异羟肟酸，己酰基异羟肟酸，月桂基异羟肟酸。
在一些实施方案中，选择用于本发明的异羟肟酸，取代的或未取代的，可以通过采用例如脂肪酶催化以及本领域已知的或即将开发的其它异羟肟合成技术从一种或多种天然油中合成。
在一些实施方案中，只要保持协同有效比例，所存在的所述异羟肟酸、其盐或其复合物的量可如下：约0.001％至约50％，约0.10％至45％，约3％至约30％，或约1％至约20％，分别以组合物的总重量计。如果根据本发明的一个方面使用前体材料作为组分，重量百分比应指在组合物中所需形成的化合物的最终量。
本发明的方法和组合物包括一定量的二醇。可以使用任何适合用于个人护理、药物或人或动物使用的二醇或二醇的组合。合适的实例可以包括，但不限于，丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇、甘油、乙基己基甘油、1,2-己二醇、丙二醇、甲基丙二醇、山梨糖醇、间苯二酚等，或这些中两种或多种的混合物。
在一些实施方案中，只要保持协同有效比例，二醇可以优选以如下的量存在：约0.001％至约50.0％，约5.0％至约40.0％，约15.0％至约35％，以及约20.0％至约28.0％，分别以组合物的总重量计。
尽管以上所列的所提出的量(以总体组合物的重量计)，所述异羟肟酸，其盐和/或其复合物和所述二醇在组合物中以相对于彼此的协同有效比例存在。如本文所用，术语“协同有效比例”是指各试剂以相对于彼此的量(或比例)存在，从而可提供与各种试剂单独使用相比更高的基质金属蛋白酶活性抑制作用。
这样的协同效果可以由本领域已知的或即将开发的任何方法测量或评估。然而，本文中已使用库尔方程来评估任何被视为协同的效果。见，F.C.库尔等；应用微生物学(Applied Microbiology)，卷9，第538-541页(1961)；大卫C.斯坦伯格，化妆品和洗漱用品(Cosmetics&Toiletries)，卷115(期110)，第59-62页，2000年11月。两种化合物或两种化合物组合之间的协同，应理解为那些化合物或化合物组合在同时评估时提高或互相补充固有活性的特殊能力(协同指数＜1.0)。当两种不同的化合物或化合物组合的混合物没有导致活性改善，则没有观察到协同(协同指数＝1.0)。另一方面，当同一混合物导致固有活性的降低或抑制，该混合物被定义为作为拮抗剂(协同指数＞1.0)。
库尔方程如下：
SI＝C x D/A+C x E/B，
其中,
“A”表示物质A或物质A组合物在时间“t”的反应。
“B”表示物质B或物质B组合物在时间“t”的反应。
“C”表示A+B的混合物在时间“t”的响应。
“D”表示A在C中的量，和
“E”表示B在C中的量。
如上所述的“…在…的量”是指试验中各组分单独使用时的量(A或B的使用量)除以组合物使用的量(C的使用量)。
在一些实施方案中，理想的异羟肟酸和二醇的协同有效比例是异羟肟酸，其盐和/或其复合物的重量百分比与二醇的重量百分比的比例(以组合物的总重量计)，可选自：约1至1.4、约1至3、约1至5，(重量百分比以组合物的总重量计)。在一些实施方案中，异羟肟酸和二醇的比例为约1:2至约1:10、约1:3至约1:7、约1:4至约1:5。
在本发明的一些实施方案中，异羟肟酸，其盐和/或其复合物和抗氧化剂的混合物负载在输送载体中，从而允许该混合物直接地局部施用到皮肤或其它表面和/或允许简单地将一定量的组合物输送到第二制剂中，例如，个人护理制剂或药物制剂。合适的载体的实例可以包括，但不限于，水、蒸馏水或纯净水、醇、二醇、乙二醇、酯、聚酯、植物油、矿物油、硅油、甘油三酸酯、二甲基异山梨醇、蜡、滑石、玉米淀粉、二氧化硅、脱乙酰壳多糖、纤维素、木薯、盐，以及它们的组合。在一些实施方案中，可以优选的是，载体是水和聚合物或乳液的混合物。
根据本发明组合物中二醇和烷基化异羟肟酸的溶解度和其它物理化学性质，本文描述的组合物中可能需要增溶剂和/或乳化剂。合适的增溶剂和/或乳化剂的例子，包括但不限于，甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇、辛二醇、乙基己基甘油、甲基丙二醇、丙二醇、1,2-己二醇、辛酸甘油酯、十一碳烯酸甘油酯、二苯甲酸丙二醇酯、二庚酸新戊二醇酯、乙醇、苯氧乙醇、苯乙醇、苄醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯-80、烷基葡糖苷、椰油酰胺，和二甲基异山梨醇。
优选地，所述增溶剂和/或乳化剂以0.001％至50.000％的量存在，更优选为0.01％至20.00％，以本发明的总组合物的重量计。
本发明的组合物可局部施用到皮肤表面，优选是哺乳动物的皮肤表面(或以其它方式直接引入到真皮)，以抑制或降低MMP的活性。或者，本发明的组合物可被纳入到第二制剂中，如个人护理(包括化妆品和洗漱用品)制剂，以及药用、药物制剂。
这样的制剂除了本发明的组合物之外的组分。本发明可能施用的组分将取决于配方的最终用途而不同，但可以包括着色剂、芳香剂、活性成分、流变改性剂、颜料、表面活性剂、硅石、脱乙酰壳多糖、醇、有机硅、植物提取物、树胶、凡士林、蜡、酯、调质剂、紫外线过滤剂、紫外线阻断剂、防腐剂、维生素、淀粉和甘油。
该制剂可以制成任何所需的产物，例如，皮肤的调色剂、皮肤清洁剂、晚霜、护肤霜、剃须霜、护肤乳液、抗老化皮肤产品、或化妆品制剂；化妆品，如粉底、液体和粉末基化妆品、睫毛膏、口红、腮红、光泽剂、眼线等；或其它个人护理和/或药物组合物，例如，软膏、凝胶乳膏、乳液、防晒剂、唇膏、香水、按摩油、香波、护发素、调理香波、头发定型凝胶、头发修复、生发油、头发固定剂、发型摩丝、沐浴露、液体香皂、保湿喷雾、粉底、粉饼配方、沐浴添加剂、眼用制剂、发泡肥皂和沐浴露、防晒霜、消毒湿巾、洗手液、纸巾和抹布等。
如果本发明的组合物被纳入水基第二制剂中，可以优选将该组合物制备为亲水稀释物并将其添加到第二制剂的水相中。
关于油或有机硅基制剂，可以优选将组合物制备为疏水稀释物并将其添加到所述制剂的油或有机硅相中。在固体制剂中，组合物可被吸附到粉末状基质，如，但不限于：二氧化硅、滑石、碳酸镁、硅酸铝镁、高岭土、二氧化钛、氧化锌、淀粉、改性淀粉等。或者，该组合物被制备为乳化系统，或为亲水系统，或疏水系统，并在制造过程的最后步骤中加入，优选在35至45℃下。这样的制剂可以使用本领域已知的或即将被开发的操作来制备。
该组合物在任何第二制剂中的量将取决于制剂的最终用途而作必要的改变。然而，在一些实施例中，可以优选包含约0.01％至约50％，约0.50％至约20％，或约0.1％至约5％的组合物，以该制剂的总重量计。如果本发明的组合物加入到制剂中，它可以已经是组合物再被加入到制剂中。或者，该组合物的各成分也可分别加入到制剂中。
本发明还包括提高二醇的酶促抑制活性的方法，通过将至少一种二醇和协同有效量的异羟肟酸、其盐和/或其复合物组合，以形成协同混合物，其中，所述协同混合物的抑制能力高于单独使用二醇的抑制能力。所得的产品可用于药品和消费品应用中。
上述元素(包括存在或不存在的元素)的所有变换均被考虑在本发明所述组合物、制剂和/或方法的实施方案中。
实施例1MMP-1活性的抑制
制备测试组合物1以含有用乙醇(qsp 100％w/w)稀释的辛酰基异羟肟酸(3.5％w/w)。测试组合物2含有用和测试组合物1相同的溶剂稀释的丁二醇(5.0％w/w)。测试组合物3含有用和测试组合物1和2相同的溶剂稀释的辛酰基异羟肟酸(3.5％w/w)和丁二醇(5.0％w/w)。
使用MMP-1抑制剂筛选试剂盒(CAT.MAK212，由西格马奥德里奇公司提供，圣路易，MO)中描述的方法，来评估测试组合物1-3各自的MMP-1活性抑制。
简言之，在室温下保存测试组合物，用乙醇稀释25倍获得0.4％(v/v)的终浓度，一式三份进行实验。乙醇用作阴性对照。GM6001，一种有效的金属蛋白酶抑制剂(包括在试剂盒中)，被用作在13nM下的阳性对照。使用应用生物系统Cytofluor 4000微板荧光计，采用485/530nm的激发/发射波长和在灵敏度(增益)40下，每2分钟检测一次持续3小时测定水解的FRET标记的底物的释放动力学，随后，根据数值信号作图，建立线性回归线和斜率b用下式计算，其中，x和y分别是样本和时间的坐标：
％MMP-1活性根据试剂盒制造商的说明确定：
％MMP-1活性＝{[控制(b)-样品(b)]/控制(b)}×100％。
显著性阈值被任意定义为最小20％调整。统计显著性用双尾t检验计算和p值显著性阈设定为0.05(p值小于0.05的差异被认为是统计学显著)。
根据数据，由库尔方程计算测得组合物3的协同指数。图1给出了MMP-1抑制的协同指数结果。
实施例2MMP-1活性的抑制
在这个例子中，制备测试组合物4以含有用乙醇(qsp 100％w/w)稀释的辛酰基异羟肟酸(3.5％w/w)。测试组合物5含有用和测试组合物4相同的溶剂稀释的丁二醇(5.0％w/w)。最后，测试组合物6含有用和测试组合物4和5相同的溶剂稀释的辛酰基异羟肟酸(3.5％w/w)和丁二醇(5.0％w/w)。
用实施例1中的方法对MMP-1活性进行评估。使用产生的数据以及使用库尔方程计算测试组合物6的协同指数。图2给出了MMP-1抑制的协同指数结果。
实施例3MMP-1活性的抑制
制备测试组合物7以含有用乙醇(qsp 100％w/w)稀释的辛酰基异羟肟酸(3.5％w/w)。测试组合物8含有用和测试组合物7相同的溶剂稀释的丁二醇(5.0％w/w)。最后，测试组合物9含有用和测试组合物7和8相同的溶剂稀释的辛酰基异羟肟酸(3.5％w/w)和丁二醇(10.0％w/w)。
用实施例1中的方法对MMP-1活性进行评估。使用产生的数据以及使用库尔方程计算测试组合物9的协同指数。图3给出了MMP-1抑制的协同指数结果。
实施例4MMP-1活性的抑制
制备测试组合物10以含有用乙醇(qsp 100％w/w)稀释的辛酰基异羟肟酸(2.0％w/w)。制备测试组合物11以含有用和测试组合物10相同的溶剂稀释的二醇类，包括乙基己基甘油(2.0％w/w)，甲基丙二醇(2.0％w/w)，丙二醇(2.0％w/w)，1,2-己二醇(2.0％w/w)和己二醇(2.0％w/w)。最后，制备测试组合物12以含有用和测试组合物10和11相同的溶剂稀释的辛酰基异羟肟酸(2.0％w/w)和二醇类(10.0％w/w)。
用实施例1中的方法对MMP-1活性进行评估。使用产生的数据以及使用库尔方程计算测试组合物12的协同指数。图4给出了MMP-1抑制的协同指数结果。
实施例5MMP-1活性的抑制
制备测试组合物13以含有用1：2水醇溶液(qsp 100％w/w)稀释的辛酰基异羟肟酸(1.5％w/w)。制备测试组合物14以含有用和测试组合物13相同的溶剂稀释的山梨糖醇(5.0％w/w)。最后，制备测试组合物15以含有用和测试组合物13和14相同的溶剂稀释的辛酰基异羟肟酸(1.5％w/w)和山梨糖醇(5.0％w/w)。
用实施例1中的方法对MMP-1活性进行评估。使用产生的数据以及使用库尔方程计算测试组合物15的协同指数。图5给出了MMP-1抑制的协同指数结果。
应理解，只要不脱离本发明的广义构思，本领域技术人员可以对上述实施例作出改变。因此，应理解本发明不局限于所公开的具体实施方案，而是意在覆盖由所附权利要求所限定的本发明的精神和范围内的修改。

Claims (34)

1.一种抑制皮肤中基质金属蛋白酶活性的方法，包括在皮肤表面局部施用包含具有协同有效比例的异羟肟酸、其盐和/或其复合物和二醇的组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述比例为异羟肟酸、其盐和/或其复合物的重量百分比和二醇的重量百分比的比例，重量百分比以组合物的总重量计，且所述比例选自：约1至1.4、约1至3、约1至5。
3.如权利要求1所述的方法，其中，所述皮肤表面选自：人脸部的皮肤表面、人手部的皮肤表面，人颈胸部(decolletage)的皮肤表面，人耳部的皮肤表面，人足部的皮肤表面和人颈部的皮肤表面。
4.如权利要求1所述的方法，其中，所述基质金属蛋白酶为MMP-1。
5.如权利要求1所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物为烷基化异羟肟酸、其盐和/或其复合物。
6.如权利要求1所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链选自：具有2至22个碳原子的链和具有6至12个碳原子的链。
7.如权利要求1所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链为支链的。
8.如权利要求1所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链为直链的。
9.如权利要求1所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链包含至少一个不饱和区域。
10.如权利要求1所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链包含至少一个取代区域。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述取代区域中的氢原子被取代基取代，取代基向异羟肟酸、其盐和/或其复合物提供增强的水相容性。
12.如权利要求1所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物从天然油中合成得到。
13.如权利要求1所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物选自：己基异羟肟酸、辛酰基异羟肟酸、己酰基异羟肟酸、月桂基异羟肟酸、以及它们的组合。
14.如权利要求1所述的方法，其中，所述二醇选自：丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇、甘油、乙基己基甘油、1,2-己二醇、丙二醇、甲基丙二醇、山梨糖醇、间苯二酚、以及它们的混合物。
15.一种预防或减少皮肤表面老化出现的方法，其特征在于，所述方法包括在皮肤表面局部施用组合物，所述组合物包含具有协同有效比例的异羟肟酸、其盐和/或其复合物和二醇。
16.如权利要求15所述的方法，其中，所述比例为重量百分比的比例，且选自：约1至1.4、约1至3、约1至5，重量百分比以组合物的总重量计。
17.如权利要求15所述的方法，其中，所述皮肤表面选自：人脸部的皮肤表面、人手部的皮肤表面，人颈胸部的皮肤表面，人耳部的皮肤表面，人足部的皮肤表面和人颈部的皮肤表面。
18.如权利要求15所述的方法，其中，所述基质金属蛋白酶为MMP-1。
19.如权利要求15所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物为烷基化异羟肟酸、其盐和/或其复合物。
20.如权利要求15所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链选自：具有2至22个碳原子的链和具有6至12个碳原子的链。
21.如权利要求15所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链为支链的。
22.如权利要求15所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链为直链的。
23.如权利要求15所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链包含至少一个不饱和区域。
24.如权利要求15所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物具有碳链，所述碳链包含至少一个取代区域。
25.如权利要求15所述的方法，其中，所述取代区域中的氢原子被取代基取代，取代基向异羟肟酸、其盐和/或其复合物提供增强的水相容性。
26.如权利要求15所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物从天然油中合成得到。
27.如权利要求15所述的方法，其中，所述异羟肟酸、其盐和/或其复合物选自：己基异羟肟酸、辛酰基异羟肟酸、己酰基异羟肟酸、月桂基异羟肟酸、以及它们的组合。
28.如权利要求15所述的方法，其中，所述二醇选自：丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、庚二醇、辛二醇、甘油、乙基己基甘油、1,2-己二醇、丙二醇、甲基丙二醇、山梨糖醇、间苯二酚、以及它们的混合物。
29.一种用于哺乳动物皮肤的抗老化组合物，其特征在于，包含协同有效比例的至少一种异羟肟酸、其盐和/或其复合物和至少一种二醇，用于抑制哺乳动物组织中MMP活性、和随后的胶原断裂、细胞外基质的破坏和皱纹形成。
30.如权利要求29所述的方法，其中，所述比例为重量百分比的比例，且选自：约1至1.4、约1至3、约1至5，重量百分比以组合物的总重量计。
31.一种提高二醇酶促抑制活性的方法，其特征在于，包含联合至少一种二醇和协同有效量的异羟肟酸、其盐和/或其复合物，以形成协同混合物，该协同混合物的酶促抑制活性高于二醇单独的或异羟肟酸单独的酶促抑制活性。
32.一种抑制皮肤基质金属蛋白酶(MMP)活性的抗老化组合物，其特征在于，包含具有协同有效比例的异羟肟酸、其盐和/或其复合物和二醇。
33.如权利要求32所述的组合物，其中，所述比例为重量百分比的比例，且选自：约1至1.4、约1至3、约1至5，重量百分比以组合物的总重量计。
34.一种个人护理制剂，其特征在于，包含权利要求32或33所述的组合物以及选自下组的成分：着色剂、芳香剂、活性成分、流变改性剂、颜料、表面活性剂、硅石、脱乙酰壳多糖、醇、有机硅、植物提取物、树胶、凡士林、蜡、酯、调质剂、紫外线过滤剂、紫外线阻断剂、防腐剂、维生素、淀粉、甘油、水、蒸馏水或纯净水、醇、二醇、乙二醇、酯、聚酯、植物油、矿物油、硅油、甘油三酸酯、二甲异山梨醇、蜡、滑石、玉米淀粉、二氧化硅、脱乙酰壳多糖、纤维素、木薯、盐、和选自水、蒸馏水或纯净水、醇、二醇、乙二醇、酯、聚酯、植物油、矿物油、硅油、甘油三酸酯、二甲异山梨醇、蜡、滑石、玉米淀粉、二氧化硅、脱乙酰壳多糖、纤维素、木薯、盐的组合，以及它们的组合。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022131383A1 (ko) * 2020-12-14 2022-06-23 ㈜ 헬씨티슈 저유해성 약액을 포함하는 천연 대나무 물티슈

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001335478A (ja) * 2000-05-26 2001-12-04 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
JP2004217670A (ja) * 1997-06-04 2004-08-05 Univ Michigan 皮膚の光老化を抑制するための方法および装置
CN101076514A (zh) * 2004-08-03 2007-11-21 埃比奥吉恩药物股份公司 作为基质金属蛋白酶抑制剂的芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU737376B2 (en) * 1997-02-25 2001-08-16 Regents Of The University Of Michigan, The Methods and compositions for preventing and treating chronological aging in human skin
WO2006029818A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-23 Dsm Ip Assets B.V. Cosmetic compositions containing an hydroxamic acid compound optionally in combination with a retinoid
JP2006312590A (ja) * 2005-05-06 2006-11-16 Sunstar Inc 口腔用組成物
KR20140048177A (ko) * 2014-03-31 2014-04-23 인하대학교 산학협력단 Μμρ―１ 저해제를 유효성분으로 포함하는 피부노화 억제용 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004217670A (ja) * 1997-06-04 2004-08-05 Univ Michigan 皮膚の光老化を抑制するための方法および装置
JP2001335478A (ja) * 2000-05-26 2001-12-04 Shiseido Co Ltd 皮膚外用剤
CN101076514A (zh) * 2004-08-03 2007-11-21 埃比奥吉恩药物股份公司 作为基质金属蛋白酶抑制剂的芳基磺酰氨基取代的异羟肟酸衍生物

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