CN1070397A - 吲哚氨磺酰取代的二氢吡啶及其制法和药用 - Google Patents

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Abstract

通过二氢吡啶羧酸与羟基取代的吲哚磺酰胺反 应或者通过氨基或羟基取代的二氢吡啶与吲哚磺酰 胺羧酸反应可以制得吲哚氨磺酰取代的二氢吡啶类 化合物。该吲哚氨磺酰取代的二氢吡啶类化合物可 以用作治疗心脏、循环和血栓栓塞疾病药物中的活性 物质。

Description

本发明涉及新的吲哚氨磺酰取代的二氢吡啶类化合物、其制备方法和其作为药物的应用，特别是用于心脏、循环以及血栓栓塞病。
已经公开了具有钙拮抗作用和降压作用的4-吡啶基-和4-苯基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸盐（或酯）[参见EP265，947]。此外，德国专利申请公开DE3，605，566中描述了环烷并[1，2-b]吲哚磺酰胺类化合物。
本发明涉及新的通式（Ⅰ）的吲哚氨磺酰取代的二氢吡啶类化合物，如果适当的话其异构体形式，及其盐
Figure 921107994_IMG17
式中
R1代表具有6-10个碳原子的芳基或具有最多2个选自S、N和O的杂原子的5至7元不饱和杂环，每个芳基和杂环基都可以任意地被下列相同的或不同的取代基单取代至三取代，这些取代基包括卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、二氟甲氧基、各自含有最多8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基、苄基和苯氧基，
R2代表下式基团
Figure 921107994_IMG18
式中
A和B可以相同或不同，它们代表式-（CH2）b-（CR8R9）d-（CH2）e′基团，
其中
b代表1、2、3、4或5，
d和e可以相同或不同，它们代表0、1、2、3、4或5
R8和R9可以相同或不同，它们代表氢或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，
D代表氧原子或-NH基团，
g代表1或2，
i代表0、1、2或3，
R4和R5可以相同或不同，它们代表氢、具有6-10个碳原子的芳基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羟基或各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，
R6代表氢、具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
R7代表具有6-10个碳原子的芳基或具有最多2个选自S、N和O的杂原子的5至7元不饱和杂环，每个芳基和杂环基都可以任意地被相同的或不同的选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羟基、羧基、苯基、苯氧基、苄氧基、苄硫基、各自具有最多8个碳原子的直链或支链烷氧基、烷基、羧基烷基、烷氧羰基和烷氧羰基烷基的取代基或被式-NR10R11基团单取代至三取代，其中，R10和R11可以相同或不同，它们代表氢、具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，
R3代表各自具有最多10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，每个基团都可以任意地被相同或不同的选自羧基、名自具有最多8个碳原子的直链或支链烷硫基、烷氧基、烷氧羰基、酰基或酰氧基、苯基、苯氧基、羧基和羟基的取代基或被-NR10R11基团单取代或二取代，其中R10和R11具有上述意义，或者R3代表下式基团
Figure 921107994_IMG19
式中
A、B、D、g、i、R4、R5、R6和R7具有上述意义。
本发明的通式（Ⅰ）化合物具有几个不对称碳原子，因此可以各种立体化学形式存在，它们可以表现为像或镜像（对映体），也可以不表现为像或镜像（非对映体）。本发明不仅涉及各对映体，并且也涉及外消旋形式及非对映体混合物。与非对映体一样，外消旋形式也可以按照已知方法分离成立体异构一致的成分（参见E.L.Eliel，“碳化合物的立体化学”，McGraw  Hill，1962）。
本发明的物质也可以以盐的形式存在。在本发明的范围内，生理上可接受的盐是优选的。
生理上可接受的盐可以是本发明化合物与无机酸或有机酸形成的盐。优选的盐是那些用无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸形成的盐，或者用有机羧酸或磺酸例如乙酸、马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸形成的盐。
本发明的范围内的盐也包括一价金属例如碱金属的盐和铵盐。优选的是钠盐、钾盐和铵盐。
杂环一般表示5至7元不饱和环，优选5至6元不饱和环，可以含有最多2个O、S和/或N作为杂原子。含有1个氧、硫和/或至多2个氮原子的5和6元环是优选的。可以被优选提及的是以下基团：噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基。
优选的通式（Ⅰ）化合物是下述化合物，如果适当的话其异构体形式，及其盐，其中
R1代表苯基、萘基、邻吡啶基、间吡啶基、对吡啶基或噻吩基，每个基团都可以任意地被下列相同或不同的取代基单取代或二取代，这些取代基包括氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自含有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、苄基和苯氧基，
R2代表下式基团
Figure 921107994_IMG20
式中
A和B可以相同或不同，它们代表式
-（CH2）b-（CR8R9）d-（CH2）e′基团，
其中
b代表1、2、3或4，
d和e可以相同或不同，它们代表0、1、2或3，
R8和R9可相同或不同，它们代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
D代表氧原子或-NH基团，
g代表1或2，
i代表0、1或2，
R4和R5可以相同或不同，它们代表氢、苯基、硝基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基或各自具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R6代表氢或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，
R7代表苯基、萘基或噻吩基，每个基团都可以任意地被相同或不同的选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基和羧基的取代基或被各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基、烷基或烷氧羰基或被式-NR10R11基团单取代或二取代，其中R10和R11可以相同或不同，它们代表氢、具有最多4个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，
R3代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，该基用可以任意地被各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、酰基或酰氧基、苯基、苯氧基、羧基或羟基或被式-NR10R11基团取代，其中R10和R11具有上述意义，或者R3代表下式基团
Figure 921107994_IMG21
其中
A、B、D、g、i、R4、R5、R6和R7具有上述意义。
特别优选的通式（Ⅰ）化合物是下述化合物，如果适当的话其异构体形式，及其盐，
其中
R1代表苯基、萘基、间吡啶基或噻吩基，每个基团都可以任意地被下列相同的或不同的取代基单取代或二取代，这些取代基包括氟、氯、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、苄基和苯氧基，
R2代表下式基团
Figure 921107994_IMG22
式中
A和B可以相同或不同，它们代表式
-（CH2）b-（CR8R9）d-（CH2）e′基团，
其中
b代表1、2或3，
d和e可以相同或不同，它们代表0、1或2，
R8和R9可以相同或不同，它们代表氢、甲基或乙基，
D代表氧原子或-NH基团，
g代表1或2，
i代表0或1，
R4和R5可以相同或不同，它们代表氢、苯基、硝基、氟、氯、三氟甲基、甲基或甲氧基，
R6代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
R7代表苯基、萘基或噻吩基，每个基团都可以任意地被氟、氯、三氟甲基或三氟甲氧基或被各自具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基取代，
R3代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，该基团可以任意地被各自具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基、烷硫基、烷氧羰基或酰基、苯基或苯氧基取代，或者R3代表下式基团
Figure 921107994_IMG23
式中
A、B、D、g、i、R4、R5、R6和R7具有上述意义。
最优选的通式（Ⅰ）化合物是下述化合物，如果适当的话其异构体形式，及其盐，
其中
R1代表苯基或吡啶基，每个基团都可以任意地被氟、氯、硝基或三氟甲基取代，
R2代表下式基团
Figure 921107994_IMG24
式中
A代表式-（CH2）b-（CR8R9）d-（CH2）e′基团
其中
b代表1、2或3，
d和e可以相同或不同，它们代表0、1或2，
R8和R9可以相同或不同，它们代表氢或甲基，
D代表氧原子或NH基团，
g代表2，
i代表0，
R4和R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表苯基，它可以任意地被氟或氯取代，
R3代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，或者下式基团
Figure 921107994_IMG25
其中
A、B、D、g、i、R4、R5、R6和R7具有上述意义。
另外，已找到了制备本发明通式（Ⅰ）化合物的方法，其特征在于[A]在惰性溶剂中，如果适当的话在碱和/或助剂存在下，以及如果适当的话在羧酸活化后，将通式（Ⅱ）的二氢吡啶羧酸用通式（Ⅲ）的吲哚磺酰胺酯化，
Figure 921107994_IMG26
式中
R1和R3具有上述意义，
Figure 921107994_IMG27
式中
A、D、B、g、i、R4、R5、R6和R7具有上述意义，或者其特征在于
[B]在惰性溶剂中，如果适当的话在助剂存在下，以及如果适当的话在羧酸活化后，使通式（Ⅳ）的二氢吡啶与通式（Ⅴ）的吲哚磺酰胺酸缩合，
Figure 921107994_IMG28
式中
R1、R3和A具有上述意义，并且
当D代表氧原子时，X代表-OH;或者当D代表-NH时，X代表-NH2，
式中
B、g、i、R4、R5、R6和R7具有上述意义，
并且在纯对映体的情况下，可以按照常规方法在通式（Ⅱ）的酸阶段先进行对映体分离，然后使相应的对映异构纯的酸与同样在合成过程中分离非对映体之后得到的对映异构纯的通式（Ⅲ）化合物反应，或者在将对映异构纯的酸（Ⅱ）转化成对映异构纯的化合物（Ⅳ）之后与对映异构纯的通式（Ⅴ）化合物反应。
本发明的方法可以通过下列反应式举例说明：
Figure 921107994_IMG32
Figure 921107994_IMG33
在这种情况下，本发明方法[A]和[B]的溶剂可以是在反应条件下不发生变化的惰性有机溶剂。这些溶剂优选的是包括醚例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、甘醇单甲醚或甘醇二甲醚、卤代烃例如二、三或四氯甲烷、二氯乙烯或三氯乙烯、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、六甲基磷酰三胺和丙酮。当然，也可以使用这些溶剂的混合物。优选的是四氢呋喃。
优选使用的助剂是缩合剂，它也可以是碱。本发明优选使用的那些助剂是常规的缩合剂，例如碳二亚胺如N，N′-二乙基-、N，N′-二丙基-、N，N′-二异丙基-或N，N′-二环己基碳二亚胺、N-（3-二甲氨基异丙基）-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐、或者羰基化合物如羰基二咪唑、或者1，2-噁唑鎓化合物如2-乙基-5-苯基-1，2-噁唑鎓-3-磺酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐、或者酰氨基化合物如2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉、或者丙膦酸酐、或者氯甲酸异丁酯、或者苯并三唑基氧基-反式（二甲氨基）鏻六氟膦酸盐。优选的是N，N′-二环己基碳二亚胺和羰基二咪唑。
合适的碱一般是碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，或者有机碱例如三烷基胺如三乙胺、N-乙基吗啉、N-甲基哌啶或二异丙基乙胺、或二甲氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）或1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）。优选的是二甲氨基吡啶。
一般来说，碱的用量在每种情况下相对于1mol通式（Ⅱ）或（Ⅳ）化合物来说为0.01mol-1mol，优选0.05mol-0.1mol。
通常，在每种情况下相对于1mol通式（Ⅱ）或（Ⅳ）化合物来说，助剂的用量为1mol-3mol，优选1mol-1.5mol。
方法[A]和[B]的反应温度可以在很大范围内变化。一般来说，可以在-20℃-200℃、优选在0℃-25℃范围内进行反应。
这些方法可以在常压、升压或减压（例如0.5-5bar）下进行。优选在常压下进行。
当进行本发明的方法时，可以使用任何所需比例的参与反应的物质。但是一般情况下，采用摩尔量的反应物进行反应。
对于羧酸活化，下列常规试剂是合适的，例如无机卤化物如亚硫酰氯、三氯化磷或五氯化磷、或者羰基二咪唑、碳二亚胺如环己基碳二亚胺或1-环己基-3-[2-（N-甲基吗啉代）乙基]-碳二亚胺对甲苯磺酸盐或N-羟基邻苯二甲酰亚胺或N-羟基苯并三唑。
此外，也可以得到对映异构纯的形式，例如通过采用常规方法分离其中R2或R3代表旋光酯基的通式（Ⅰ）化合物的非对映体混合物，然后制备对映异构纯的羧酸，并且如果适当的话再将后者用合适的醇酯化，转化成为对映异构纯的二氢吡啶。
合适的手性酯基是所有的对映异构纯的醇例如异丁醇、1-苯基乙醇、乳酸、乳酸酯、扁桃酸、扁桃酸酯、2-氨基醇类、糖衍生物和许多其它对映异构纯的醇的酯。
通常，可以通过分级结晶、柱色谱或Craig分配分离非对映体。最佳的方法必须根据情况来定;有时还需将各种方法结合使用。特别适合的是通过结晶或Craig分配或此两种方法的结合进行分离。
优选在醚例如乙醚或四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈或甲苯中对对映异构纯的二氢吡啶进行酯化。
优选地，按照常规方法通过柱色谱分离通式（Ⅱ）化合物的对映体，柱中装有手性载体物质。
给出上述制备方法，仅仅是为了说明。式（Ⅰ）化合物的制备不仅仅限于这些方法，并且这些方法的任何改进都同样适于制备本发明化合物。
通式（Ⅳ）化合物是众所周知的[参见US4，419，518]，或者是可以通过二氢吡啶化学中的常规方法制备的，例如用上述助剂之一，优选二环己基碳二亚胺或羰基二咪唑，使有关的羧酸活化，然后与通式（Ⅵ）化合物反应，
式中
A和X具有上述意义。
通式（Ⅴ）化合物是已知的[参见德国专利公开DE3，605，566]。
其中R3代表下式基团的通式（Ⅱ）化合物是新的，并且可以通过方法[A]制备
Figure 921107994_IMG34
式中
A、B、D、R4、R5、R6、R7，g和i具有上述意义。
通式（Ⅲ）化合物是新的，并且可以通过下述方法制备：首先将通式（Ⅴ）化合物中的羧酸官能团活化（如果适当的话在上述一种碱和/或助剂存在下进行，优选采用二环己基碳二亚胺和二甲氨基吡啶），然后在惰性溶剂中，在碱存在下，使其与通式（Ⅶ）化合物反应，并且在最后一步按常规方法除去保护基，
式中
A具有上述意义，并且
E代表典型的羟基保护基，优选苄基。
合适的溶剂是上述溶剂，优选四氢呋喃和二氯甲烷。
合适的碱是碱金属和碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾。优选氢氧化钠。
相对于1mol通式（Ⅴ）化合物来说，碱的用量为0.01mol-1mol，优选0.05mol-0.15mol。
反应温度可以在很大范围内变化。一般情况下，在-20℃-200℃、优选在0℃-25℃范围内进行反应。
这些方法可以在常压、升压或减压（例如0.5-5bar）下进行。优选在常压下进行。
在上述定义的范围内的羟基保护基一般来说代表下述保护基，它们包括：三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基或苄基。优选的是三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或苄基。
按照常规方法从相应的醚上除去保护基，例如在上述惰性溶剂中、在催化剂存在下使用氢气将苄醚氢解裂解[另外参见Th.Green：“有机合成中的保护基”，J.Wiley  &  Sons，1981，New  York]。
通式（Ⅵ）和（Ⅶ）化合物本身是已知的，或者可以按照常规方法制备[参见Beilstein  1  467;1，2，519]。
本发明的通式（Ⅰ）化合物具有出人意料的、有效的药理学作用谱。一方面，它们影响心脏的收缩性、平滑肌的张力以及电解质和体液的平衡。此外，它们具有血小板凝集抑制作用和血栓烷A2拮抗作用。因此，它们可以用于药物中以治疗病理性血压变化和心机能不全，以及用于冠状疗法。它们可以用于治疗血栓栓塞疾病和局部缺血例如心肌梗塞、中风、短暂的和局部缺血发作、心绞痛、外周循环疾病，防止再狭窄例如血栓溶解治疗后、经皮腔内动脉成形术（PTA）后、经皮腔内冠状动脉成形术（PTCA）后、分流术后的再狭窄以及用于治疗动脉硬化、哮喘和过敏。
用神志清醒的大鼠对这些物质的降压作用进行了研究。对因遗传引起高血压的清醒的大鼠（Okamoto种的“自发性高血压大鼠”），在服用此物质后，以无血方式用“尾套（tail  cuff）”在一定的时间间隔内测量动脉血压。受试的物质悬浮于纤基乙酸钠（Tylose）悬浮液中，以不同的剂量经胃管胃内给予（“口服”）。相当于临床剂量的本发明化合物降低了高血压鼠的动脉血压。
得到了下列作用结果：
SH鼠：血压下降＞15mm
实施例编号  毫克/千克
2  100
10  100
15  100
31  100
对这些鼠，通过下述方法还进行了例如体内（鼠）血小板凝集抑制作用的研究。
通过胃管给大鼠服用试验物质或溶剂。60分钟后，经腹主动脉，在乙醚麻醉条件下，从动物体内取血。将血加到3.8%浓度的柠檬酸盐溶液（9+1）中。然后通过在150g下离心20分钟得到富集血小板的血浆（PRP）。将3份PRP用1份0.9%NaCl稀释并在37℃预培养5分钟。
在37℃，用集合度计通过比浊法测定血小板凝集（参见Born，G.V.R.;J.Physiol.162，67，1962）。为此，将PRP与凝集诱发剂胶原混合。在每种情况下，试验都是在胶原的阈浓度下进行，此浓度的胶原能够使对照组最大限度的凝集。记录凝集样品的光密度的变化，并测定最大值。为此，计算了与对照组比较的百分抑制率。所得到的抑制率大于50%。
按照已知方法使用惰性、无毒、可药用的赋形剂或溶剂，可以将这些新的活性物质转化成常规的制剂，例如片剂、包衣片剂、小丸、颗粒、气雾剂、糖浆、乳液、悬浮液和溶液。如果是这样，那么在每种情况下治疗活性化合物的含量应该是混合物总重量约0.5-90%，即其含量应足以达到所述的剂量范围。
这些制剂是通过例如用溶剂和/或赋形剂使活性物质增容来制备的，如果需要可以使用乳化剂和/或分散剂，例如，在使用水作为稀释剂的情况下，可以任意地使用有机溶剂作为助溶剂。
以常规方式用药，优选口服或非肠道给药，特别是舌前或静脉内用药。
一般来说，有利的是，静脉给药时使用约0.01-10mg/kg，优选约0.1-3mg/kg体重的剂量，来达到有效的结果，而口服剂量约为0.01-20mg/kg、优选0.1-10mg/kg体重。
尽管如此，仍然可能需要使用在上述范围之外的用量，具体地讲，取决于体重或给药途径的类型、对药物的个体行为、制剂形式和给药时间或间隔。因此，有时使用低于上述最低值的量就足够了，而有时又必需超过所述的上限。如果服用较大的剂量，则建议将其在一天中分成几个单独的剂量服用。
洗脱剂
a）甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1
b）二氯甲烷∶甲醇＝20∶1
c）甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1
d）甲苯∶乙酸乙酯＝1∶2
e）甲苯∶乙酸乙酯＝2∶1
f）二氯甲烷∶石油醚＝3∶1
g）石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1
h）甲苯∶乙酸乙酯＝1∶5
i）石油醚∶乙酸乙酯＝2∶3
j）环己烷∶乙酸乙酯＝1∶1
k）甲苯∶丙酮＝5∶1
起始化合物
实施例Ⅰ
4-（3-氯苯基）-5-（2-羟基乙氧羰基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3-羧酸乙酯
Figure 921107994_IMG35
将3.4g（10mmol）4-（3-氯苯基）-3-（乙氧羰基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸和2g（10mmol）羰基二咪唑在50ml无水THF中室温下搅拌过液。蒸发混合物，将残余物溶于50ml乙酸乙酯中，用水洗涤2次，每次50ml。用Na2SO4干燥后，蒸去溶剂，将残余物（3.55g）溶于10ml无水THF中。加入100ml乙二醇和100mg NaH后，将混合物在室温下搅拌3小时，与100ml乙酸乙酯混合，并通过与水一起振摇萃取2次，每次用水100ml，用Na2SO4干燥后，蒸发提取物。TLC表明，残余物是均匀的，将其直接进行进一步处理。
收率：2.95g（理论值的83%）
实施例Ⅱ
（3R）-3-（4-氟苯磺酰氨基）-1，2，3，4-四氢咔唑-9-丙酸苄基乙二醇酯
在0℃下，将16.7g（0.11mol）单苄基乙二醇、22.7g（0.11mol）二环乙基碳二亚胺和1g DMAP依次加到41.6g（0.1mol）（3R）-3-（4-氟苯磺酰氨基）-1，2，3，4-四氢咔唑-9-丙酸在500ml二氯甲烷中的溶液中。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌2小时，过滤并用1N NaOH洗涤2次、用1M HCl洗涤1次。用Na2SO4干燥后，蒸去二氯甲烷并将残余物经一个短柱通过闪式层析法纯化（洗脱剂∶甲苯/丙酮20∶4）。
收率：51.7g（理论值的94%）
实施例Ⅲ
（3R）-3-（4-氟苯磺酰氨基）-1，2，3，4-四氢咔唑-9-丙酸乙二醇酯
在50bar和20℃下，在800ml无水THF中将55g（0.1mol）由实施例Ⅱ得到的化合物用15g  10%浓度的Pd/C氢化12小时。滤掉催化剂，蒸去溶剂并通过闪式层析法纯化残余物（洗脱剂∶甲苯/丙酮10∶1至5∶1）。
收率：29.5g（理论值的64.1%）
Rf＝0.48（甲苯/丙酮1∶1）
实施例Ⅳ
N-（2-羟乙基）（3R）-3-（4-氟苯磺酰氨基）-1，2，3，4-四氢咔唑-9-丙酰胺
Figure 921107994_IMG38
将41.6g（0.1mol）（3R）-3-（4-氟苯磺酰氨基）-1，2，3，4-四氢咔唑-9-丙酸和13.5g（0.1mol）1-羟基苯并三唑溶于500ml无水CH2Cl2中，并在0℃用22.7g（0.11mol）二环己基碳二亚胺处理。将此混合物在0℃搅拌1小时，并在20℃搅拌1小时。然后滴加在20ml无水CH2Cl2中的6.1g（0.1mol）2-氨基乙醇，并将混合物在20℃搅拌3小时。滤掉沉淀，用1N NaOH、1N HCl和饱和NaCl溶液洗涤CH2Cl2相。用Na2SO4干燥后，蒸去溶剂并通过闪式层析法纯化残余物（洗脱剂∶甲苯/丙酮4∶1至2∶1）。
收率：33.5g（理论值的73%）
Rf＝0.36（甲苯/丙酮1∶1）
实施例Ⅴ
4-（3-三氟甲基苯基）-3-甲氧羰基-5-（2-苯二甲酰亚氨基甲氧羰基）-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶
Figure 921107994_IMG39
在室温下，将3.6g（10mmol）4-（3-三氟甲基苯基）-3-甲氧羰基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-5-羧酸和2g（10mmol）羰基二咪唑在50ml无水THF中搅拌过夜。蒸发混合物，将残余物溶于50ml乙酸乙酯中，用水洗涤该混合物2次，每次用水50ml。用Na2SO4干燥后，蒸去溶剂并将残余物（3.7g）溶于100ml无水THF中。在加入1.91g（10mmol）N-（2-羟乙基）-邻苯二甲酰亚胺和300mg NaH后，将混合物在室温下搅拌3小时。蒸发混合物并将残余物在硅胶上用甲苯/丙酮10∶1作洗脱剂进行层析。
Rf＝0.58（甲苯/丙酮1∶1）
收率：3.14g（理论值的59.5%）
实施例Ⅵ
4-（3-三氟甲基苯基）-3-甲氧羰基-5-（2-氨基乙氧羰基）-1，4-二氢吡啶
Figure 921107994_IMG40
将2.64g（5mmol）由实施例Ⅴ得到的化合物和1.5g水合肼在50ml乙醇中煮沸回流1小时。将混合物趁热过滤、冷却、再次过滤并蒸发。在硅胶柱上用CH2Cl2/MeOH 10∶1作洗脱剂对残余物进行层析。
Rf＝0.27（CH2Cl2/MeOH 10∶1）
收率：1.27g（理论值的63.8%）
制备实施例
方法B：
通过用通式（Ⅴ）化合物将通式（Ⅳ）的各种DHP乙二醇酯酯化制备其中D代表氧原子的通式（Ⅰ）化合物的一般操作方法。
将7mmol  DHP乙二醇酯和2.91g（7mmol）（3R）-3-（4-氟苯磺酰氨基）-1，2，3，4-四氢咔唑-9-丙酸溶于20mmol无水THF中。在0℃下，加入100mg  DMAP和1.87g（9.1mmol）二环己基碳二亚胺。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在20℃搅拌3小时。滤掉沉淀，蒸去THF并将残余物溶于50ml乙酸乙酯中。通过与饱和Na2CO3水溶液一起振摇萃取2次，用1N HCl萃取1次并用饱和NaCl溶液萃取1次，Na2SO4干燥有机相并蒸发。通过色谱法纯化残余物（洗脱剂∶甲苯/丙酮混合物25∶1至5∶1）。
方法A：
通过用（3R）-3-（4-氟苯磺酰氨基）-1，2，3，4-四氢咔唑-9-丙酸乙二醇酯（由实施例Ⅲ得到的化合物）将通式（Ⅱ）的各种DHP半酯酯化制备其中D代表氧原子的通式（Ⅰ）化合物的一般操作方法。
将7mmol DHP半酯和3.22g（7mmol）由实施例Ⅲ得到的化合物溶于20ml无水THF中。在0℃加入100mg DMAP和1.87g（9.1mmol）二环己基碳二亚胺。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在20℃搅拌3小时。滤掉沉淀，蒸去THF并将残余物溶于50ml乙酸乙酯中。通过振摇将混合物用饱和Na2CO3水溶液萃取2次、用1N HCl萃取1次并用饱和NaCl溶液萃取1次，然后用Na2SO4干燥有机相并蒸发。通过色谱法纯化残余物（洗脱剂∶甲苯/丙酮混合物25∶1至5∶1）。
通过上述一般制备方法制备表1、2和3中所列化合物：
Figure 921107994_IMG41
表1（续）
实施例 Y R3收率
编号  (理论值的%)  Rf(洗脱剂)
15 o-Cl -C2H551.6 0.45(c)
16 o-Cl -CH(CH3)285.2 0.3(h)
17 o-Cl -n-C4H972.3 0.63(c)
18 m-Cl -CH381 0.25(h)
19 m-Cl -CH(CH3)275.8 0.31(h)
20 m-Cl -C2H556.3 0.34(c)
21 m-Cl -n-C4H947.7 0.51(c)
22 H -CH(CH3)260 0.55(c)
23 o-CF3-n-C4H944.3 0.62(c)
Figure 921107994_IMG42
方法C：
通过用（3R）-3-（4-氟苯磺酰氨基）-1，2，3，4-四氢咔唑-9-丙酸乙醇酰胺（由实施例Ⅳ得到的化合物）将通式（Ⅱ）的各种DHP半酯酯化制备其中D代表NH的通式（Ⅰ）化合物的一般操作方法。
将7mmol DHP半酯和3.22g（7mmol）由实施例Ⅳ得到的化合物溶于20ml无水THF中。在0℃加入100mg DMAP和1.87g（9.1mmol）二环己基碳二亚胺。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在20℃搅拌3小时。滤掉沉淀，蒸去THF并将残余物溶于50ml乙酸乙酯中。通过振摇将混合物用饱和Na2CO3溶液萃取2次、用1N HCl萃取1次并用饱和NaCl溶液萃取1次，用Na2SO4干燥有机相并蒸发。通过色谱法纯化残余物（洗脱剂∶甲苯/丙酮混合物25∶1至5∶1）。
方法D：
通过通式（Ⅳ，Ⅹ＝NH2）化合物与（3R）-3-（4-氟苯磺酰氨基）-1，2，3，4-四氢咔唑-9-丙烷羧酸反应制备其中D代表NH的通式（Ⅰ）化合物的一般操作方法。
在0℃将4.16g（10mmol）（3R）-3-（4-氟苯磺酰氨基）-1，2，3，4-四氢咔唑-9-丙烷羧酸、1.35g（10mmol）N-羟基苯并三唑和2.27g（11mmol）二环己基碳二亚胺在30ml无水THF中搅拌1小时，并在室温搅拌1小时。加入10mmol通式Ⅳ的胺（Ⅹ＝NH2）后，将混合物在室温下再搅拌3小时，过滤并蒸发滤液。将残余物溶于50ml CH2Cl2中，并用1N HCl溶液、1N NaOH溶液和饱和NaCl溶液洗涤该溶液，用Na2SO4干燥并蒸发。在硅胶上用甲苯/丙酮5∶1作洗脱剂对残余物进行层析。
按照上述一般制备方法制备表4中所列的实施例化合物：
Figure 921107994_IMG43
实施例 Y R3收率
编号  (理论值的%)  Rf(洗脱剂)
29 m-NO2-CH(CH3)279.1 0.46(h)
30 m-Cl -CH(CH3)275 0.36(k)
31 o-CF3-CH(CH3)254.6 0.57(k)
32 m-NO2-CH372.3 0.34(k)
33 m-Cl -CH367.5 0.29(k)
34 o-Cl -CH366.1 0.27(k)
35 o,m-Cl2-CH373.8 0.37(k)

Claims (10)

1、通式(Ⅰ)的吲哚氨磺酰取代的二氢吡啶类化合物，如果适当的话其异构体形式，及其盐，
Figure 921107994_IMG1
式中
R1代表具有6-10个碳原子的芳基或具有最多2个选自S、N和O的杂原子的5至7元不饱和杂环，每个芳基和杂环基都可以任意地被下列相同的或不同的取代基单取代至三取代，这些取代基包括卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、二氟甲氧基，各自含有最多8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基、苄基和苯氧基，R2代表下式基团
Figure 921107994_IMG2
式中
A和B可以相同或不同，它们代表式-(CH2)b-(CR8R9)d-(CH2)e基团，
其中
b代表1、2、3、4或5，
d和e可以相同或不同，它们代表0、1、2、3、4或5，
R8和R9可以相同或不同，它们代表氢或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，
D代表氧原子或-NH，
g代表1或2，
i代表0、1、2或3，
R4和R5可以相同或不同，它们代表氢、具有6-10个碳原子的芳基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羟基或各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，
R6代表氢、具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
R7代表具有6-10个碳原子的芳基或具有最多2个选自S、N和O的杂原子的5至7元不饱和杂环，每个芳基和杂环基都可以任意地被相同的或不同的选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羟基、羧基、苯基、苯氧基、苄氧基、苄硫基、各自具有最多8个碳原子的直链或支链烷氧基、烷基、羧基烷基、烷氧羰基和烷氧羰基烷基的取代基或被式-NR10R11基团单取代至三取代，其中R10和R11可以相同或不同，它们代表氢、具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，
R3代表各自具有最多10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，每个基团都可以任意地被相同或不同的选自羧基、各自具有最多8个碳原子的直链或支链烷硫基、烷氧基、烷氧羰基、酰基或酰氧基、苯基、苯氧基、羧基和羟基的取代基或被-NR10R11基团单取代或二取代，其中R10和R11具有上述意义，或者R3代表下式基团
Figure 921107994_IMG3
式中
A、B、D、g、i、R4、R5、R6和R7具有上述意义。
2、根据权利要求1的吲哚氨磺酰取代的二氢吡啶类化合物，如果适当的话其异构体形式，及其盐，其中
R1代表苯基、萘基、邻吡啶基、间吡啶基、对吡啶基或噻吩基，每个基团都可以任意地被下列相同或不同的取代基单取代或二取代，这些取代基包括氟、氯、溴、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自含有最多6个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、苄基和苯氧基，
R2代表下式基团
Figure 921107994_IMG4
式中
A和B可以相同或不同，它们代表式-（CH2）b-（CR8R9）d-（CH2）e基团，
其中
b代表1、2、3或4，
d和e可以相同或不同，它们代表0、1、2或3，
R8和R9可以相同或不同，它们是氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基，
D代表氧原子或-NH基团，
g代表1或2，
i代表0、1或2，
R4和R5可以相同或不同，它们代表氢、苯基、硝基、氰基、氟、氯、溴、三氟甲基或各自具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基，
R6氢或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，
R7代表苯基、萘基或噻吩基，每个基团都可以任意地被相同或不同的选自氟、氯、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基和羧基的取代基或被各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基、烷基或烷氧羰基或被式-NR10R11基团单取代或二取代，其中R10和R11可以相同或不同，它们代表氢、具有最多4个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，
R3代表具有最多8个碳原子的直链或支链烷基，该基团可以任意地被各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷氧基、烷硫基、烷氧羰基、酰基或酰氧基、苯基、苯氧基、羧基或羟基或被式-NR10R11基团取代，其中R10和R11具有上述意义，或者R3代表下式基团
Figure 921107994_IMG5
其中
A、B、D、g、i、R4、R5、R6和R7具有上述意义。
3、根据权利要求1的吲哚氨磺酰取代的二氢吡啶类化合物，如果适当的话其异构体形式，及其盐，其中
R1代表苯基、萘基、间吡啶基或噻吩基，每个基团都可以任意地被下列相同的或不同的取代基单取代或二取代，这些取代基包括氟、氯、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、各自具有最多4个碳原子的直链或支链烷基或烷氧基、苄基和苯氧基，
R2代表下式基团
式中
A和B可以相同或不同，它们代表式-（CH2）b-（CR8R9）d-（CH2）e基团，
其中
b代表1、2或3，
d和e可以相同或不同，它们代表0、1、或2， R3和R9可以相同或不同，它们代表氢，甲基或乙基，D代表氧原子或－NH基团 g代表1或2。 1代表0或1 R4和R5可以相同或不同，它们代表氢、笨基、硝基、氟、氯、三氟甲基、甲基或甲氧基。 R6代表氢或具有最多4个碳原子的直链或支链烷基， R7代表笨基、萘基或噻吩基，每个基团都可以任意地被氟、氯、三氟甲基或三氟甲氧基或被各自具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基或烷基取代， R3代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基， 该基团可以任意地被各自具有最多4个碳原子的直链或支链烷氧基、烷硫基、烷氧羰基或酰基、苯基或苯氧基取代，或者R3代表下式基团
Figure 921107994_IMG7
式中 A、B、D、g、i、R4、R5、R6和R7具有上述意义。
4、根据权利要求1的吲哚氨磺酰取代的二氢吡啶类化合物，如果适当的话其异构体形式，及基盐，基中
R1代表苯基或吡啶基，每个基团都可以任意地被氟、氯、硝基或三氟甲基取代，
R2代表下式基团
式中
A代表式-（CH2）b-（CR8R9）d-（CH2）e基团
其中
b代表1、2或3，
d和e可以相同或不同，它们代表0、1或2，
R8和R9可以相同或不同，它们代表氢或甲基，
D代表氧原子或NH基团，
g代表2，
i代表0，
R4和R5代表氢，
R6代表氢，
R7代表苯基，它可以任意地被氟或氯取代，
R3代表具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，或者下式基团
Figure 921107994_IMG9
其中
A、B、D、g、i、R4、R5、R6和R7具有上述意义。
5、用于治疗疾病的权利要求1的吲哚氨磺酰取代的二氢吡啶类化合物。
6、式（Ⅰ）吲哚氨磺酰取代的二氢吡啶类化合物，如果适当的话其异构体形式，及其盐的制备方法，
Figure 921107994_IMG10
式中
R1代表具有6-10个碳原子的芳基或具有最多2个选自S、N和O的杂原子的5至7元不饱和杂环，每个芳基和杂环基都可以任意地被下列相同的或不同的取代基单取代至三取代，这些取代基包括卤素、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、二氟甲氧基、各自含有最多8个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷硫基、苄基和苯氧基，
R2代表下式基团
Figure 921107994_IMG11
式中
A和B可以相同或不同，它们代表式-（CH2）b-（CR8R9）d-（CH2）e基团，
其中
b代表1、2、3、4或5，
d和e可以相同或不同，它们代表0、1、2、3、4或5，
R8和R9可以相同或不同，它们代表氢或具有最多6个碳原子的直链或支链烷基，
D代表氧原子或-NH，
g代表1或2，
i代表0、1、2或3，
R4和R5可以相同或不同，它们代表氢，具有6-10个碳原子的芳基、硝基、氰基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、羟基或各自具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、烷氧基或烷氧羰基，
R6代表氢、具有最多8个碳原子的直链或支链烷基或苯基，
R7代表具有6-10个碳原子的芳基或具有最多2个选自S、N和O的杂原子的5至7元不饱和杂环，每个芳基和杂环基都可以任意地被相同的或不同的选自卤素、氰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、羟基、羧基、苯基、苯氧基、苄氧基、苄硫基、各自具有最多8个碳原子的直链或支链烷氧基、烷基、羧基烷基、烷氧羰基和烷氧羰基烷基的取代基或被式-NR10R11基团单取代至三取代，其中，R10和R11可以相同或不同，它们代表氢、具有最多6个碳原子的直链或支链烷基、苯基或苄基，
R3代表各自具有最多10个碳原子的直链或支链烷基或链烯基，每个基团都可以任意地被相同或不同的选自羧基、各自具有最多8个碳原子的直链或支链烷硫基、烷氧基、烷氧羰基、酰基或酰氧基、苯基、苯氧基、羧基和羟基的取代基或被-NR10R11基团单取代或二取代，其中R10和R11具有上述意义，或者R3代表下式基团
Figure 921107994_IMG12
式中
A、B、D、g、i、R4、R5、R6和R7具有上述意义，
其特征在于
[A]在惰性溶剂中，如果适当的话在碱和/或助剂存在下，以及如果适当的话在羧酸活化后，将通式（Ⅱ）的二氢吡啶羧酸用通式（Ⅲ）的吲哚磺酰胺酯化，
Figure 921107994_IMG13
式中
R1和R3具有上述意义，
Figure 921107994_IMG14
式中
A、D、B、g、i、R4、R5、R6和R7具有上述意义，
或者其特征在于
[B]在惰性溶剂中，如果适当的话在助剂存在下，以及如果的适当的话在羧酸活化后，使通式（Ⅳ）的二氢吡啶与通式（Ⅴ）的吲哚磺酰胺酸缩合，
式中
R1、R3和A具有上述意义，并且
D代表氧原子时X代表-OH;或者当D代表-NH时X代表-NH2，
Figure 921107994_IMG16
式中
B、g、i、R4、R5、R6和R7具有上述意义，
并且在纯的对映体的情况下，可以按照常规方法在通式（Ⅱ）的酸阶段先进行对映体分离，然后使相应的对映异构纯的酸与同样在合成过程中分离非对映体之后得到的对映异构纯的通式（Ⅲ）化合物反应，或者在将对映异构纯的酸（Ⅱ）转化成对映异构纯的化合物（Ⅳ）之后与对映异构纯的通式（Ⅴ）化合物反应。
7、含有至少一种权利要求1的吲哚氨磺酰取代的二氢吡啶类化合的药物。
8、权利要求7的药物，用于治疗心脏、循环和血栓栓塞疾病。
9、权利要求1的吲哚氨磺酰取代的二氢吡啶类化合物在生产药物中的应用。
10、权利要求9的吲哚氨磺酰取代的二氢吡啶类化合物在生产控制心脏、循环和血栓栓塞疾病的药物中的应用。
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