HUT63160A - Process for producing tetrahydrocarbazole derivatives of dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing tetrahydrocarbazole derivatives of dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT63160A
HUT63160A HU9202975A HU9202975A HUT63160A HU T63160 A HUT63160 A HU T63160A HU 9202975 A HU9202975 A HU 9202975A HU 9202975 A HU9202975 A HU 9202975A HU T63160 A HUT63160 A HU T63160A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
straight
formula
different
same
Prior art date
Application number
HU9202975A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9202975D0 (en
Inventor
Ulrich Niewoehner
Siegfried Goldmann
Ulrich E Mueller
Andreas Knorr
Elisabeth Perzborn
Matthias Schramm
Bernhard Beckermann
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HU9202975D0 publication Critical patent/HU9202975D0/hu
Publication of HUT63160A publication Critical patent/HUT63160A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

-------A-találmány értelmében a vegyületeket dihidropiridinkarbonsavak és hidroxilcsoporttal helyettesített indolszulfonamidok reagáltatásával, vagy amino-, illetve hidroxilcsoporttal helyettesített dihidropiridinek és indol elő. A tae-zUlfonamidkar bonsavak reagál tat á lálmány szerinti1vegyületek szív-, vérkeringési és tromboembóliás megbetegedések kezelésére gyógyszerkészítményként alkalmazhatók.
(X '
; . r , Á, t í A Á, jv ’ a
0 .· , ' <9 í>/ k - 1 -J -ΊΟ J ' \> \ -y T /
>6 p t,· * / j ( 0 c < 0 ’2 ; ώί .. U Λα-, : d 7‘- Zk. t; C- 17 ' 7^4:9^
k -/ ’ ?
i : k
,· ' ' ky i^· ( i /
k ndít„. u/fp -- . -A-;
63160'
Képviselő:
DANUBIA Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY ··' \
INDOL—SZULFONAMIDDAL ’
ELJÁRÁS ELŐÁLLÍTÁSUKRA ÉS GYÓGYSZERKÉSZÍTMÉNYEKBEN TÖRTÉNŐ
BAYER Aktiengesellschaft, Leverkusen, Németország
Feltalálók:
Dr. NIEWÖHNER Ulrich, Wermelskirchen,
Dr. GOLDMANN Siegfried, Wuppertal,
Dr. MÜLLER Ulrich, Wuppertal,
Dr. KNORR Andreas, Erkrath,
Dr. PERZBORN Elisabeth, Wuppertal,
Dr. SCHRAMM Matthias, Leverkusen,
Dr. BECKERMANN Bernhard, Bergisch-Gladbach NÉMETORSZÁG
A bejelentés napja: 1992. 09. 18.
Elsőbbsége: 1991. 09. 20. (P4131346.1)
Németország
75656-1174-GI/gcs
A találmány tárgya indol-szulfonamid-csoporttal helyettesített új dihidropiridin-származékok, eljárás ezek előállítására és olyan gyógyszerkészítményekben történő alkalmazásuk, amelyek különösen szív, keringési és tromboembóliás megbetegedések gyógyítására alkalmazhatók.
Ismeretes, hogy a 4-piridil- és a 4-fenil-l,4-dihidropiridin-3,5-dikarboxilát-származékok kalcium-antagonista és hipotenzív hatással rendelkeznek [265 947 számú közrebocsátott európai szabadalmi bejelentés]. Ezenkívül a 36 05 566 számú német közrebocsátási irat cikloalkano[l,2-b]indolszulfonamid-származékokat ismertet.
A találmány szerinti indolszulfonamid-csoporttal helyettesített új dihidropiridin-származékokat az (I) általános képlet szemlélteti, ahol
R1 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-7-tagú két heteroatomot, nevezetesen kén-, nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó telítetlen heterociklusos gyűrű, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan azonos vagy eltérő helyettesítőkkel helyettesítve lehet, ezek lehetnek halogénatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, cianocsoport, difluor-metoxi-csoport, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, benzilcsoport vagy fenoxicsoport,
R2 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
A és B jelentése azonos vagy eltérő, éspedig
-(CH2)b(cR8R9)d”(cH2)e általános képletű csoport, ahol b értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, d és e értéke azonos vagy eltérő, éspedig 0, 1,
2, 3, 4 vagy 5, r8 és R9 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
D jelentése oxigénatom vagy -NH-csoport, g értéke 1 vagy 2, i értéke 0, 1, 2 vagy 3,
R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, 6-10 szénatomos arilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, karboxilesöpört, hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport,
R6 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport,
R7 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-7-tagú két heteroatomot, éspedig kén-, nitrogénés/vagy oxigénatomot tartalmazó telítetlen heterociklusos gyűrű, amely adott esetben legfeljebb három azonos vagy eltérő helyettesítőt, éspedig halogénatomot, cianocsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoportot, trifluor-metoxi-csoportot, trifluor-metil-tio-csoportot, hidroxilcsoportot, karboxilcsoportot, fenilcsoportot, fenoxiesopor tót, benzil-oxi-csoportot, benzil-tio-csoportot, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, alkil-, karboxi-alkil-, alkoxi-karbonilvagy alkoxi-karbonil-alkil-csoportot vagy egy -NR1OR1:L általános képletű csoportot tartalmazhat, ahol
R10 és R11 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, vagy benzilesöpört,
R3 jelentése 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb két azonos vagy eltérő helyettesítővel lehet helyettesítve, ezek lehetnek karboxilcsoport, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-tio-, alkoxi-, alkoxi-karbonil-, acil- vagy acil-oxi-csoport, fenilcsoport, fenoxiesoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport vagy egy -NRÍOr11 képletű csoport, ahol
R10 és R11 jelentése a fenti vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol
A, B, D, g, i, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti.
A találmány tárgykörébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek izomerformái és sói is.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek több aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, így különböző sztereoizomer formáik létezhetnek, amelyek lehetnek enantiomerek és diasztereomerek. A találmány tárgykörébe tartoznak tehát mind az antipódok, mind a racém formák, valamint a diasztereomerek elegyei. A racém elegyek és a diasztereomerek ismert módon a különböző sztereóizomerekre választhatók szét (E.L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962).
A találmány szerinti vegyületek só formájában is létezhetnek. Ezek közül különösen a fiziológiásán elfogadható sók előnyösek.
A találmány szerinti vegyületek fiziológiásán elfogadható sóit szervetlen vagy szerves savakkal képezhetjük. Előnyösek a szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, foszforsavval vagy kénsavval, továbbá a szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal, például ecetsavval, maleinsawal, fumársawal, almasavval, citromsavval, borkősavval, tej savval, benzoesawal, metánszulfonsawal, etánszulfonsawal, fenilszulfonsawal, toluolszulfonsawal vagy naftalindiszulfonsawal alkotott sók.
A találmány tárgykörébe tartoznak továbbá az egyértékű fémekkel, például alkálifémekkel alkotott sók és ammóniumsók. Előnyösek a nátrium-, kálium- és az ammóniumsók.
A heterociklusos csoport általában 5-7-tagú, előnyösen 5- vagy 6-tagú telítetlen gyűrűt jelent, amely heteroatomként legfeljebb két oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat. Előnyösek az 5- és a 6-tagú gyűrűk, amelyek egy oxigén-, kén- és/vagy legfeljebb két nitrogénatomot tartalmaznak. Kiemelendők a tienil-, furil-, pirrolil-, piridil- és a pirimidilcsoportok.
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol
- 6 R1 jelentése fenil-, naftil-, ο-piridil-, m-piridil-, p-piridil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy eltérő fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal, benzil- vagy fenoxicsoporttal lehetnek helyettesítve,
R2 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
A és B jelentése azonos vagy eltérő -(CH2)b(CR8R9)d(CH2)e általános képletű csoport, ahol b értéke 1, 2, 3 vagy 4, d és e értéke azonos vagy eltérő, éspedig 0, 1, vagy 3,
R8 és R9 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
D jelentése oxigénatom vagy -NH-csoport, g értéke 1 vagy 2, i értéke 0, 1 vagy 2,
R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, fenil-, nitro-, cianocsoport, fluor-, klór-, brőmatom, trifluor-metil-csoport vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R7 jelentése fenil-, naftil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy eltérő fluor-, klóratommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxil-, karboxilcsoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, alkil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egy -NR1ORX1 általános képletű csoporttal lehetnek helyettesítve, ahol R10 és R11 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilesöpört,
R3 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, acil- vagy acil-oxi-csoporttal, fenil-, fenoxi-, karboxi-, hidroxilcsoporttal vagy egy -NRxOrxx általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, ahol rIO és R11 jelentése a fenti vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol
A, B, D, g, i, R4, r5, r6 és R7 jelentése a fenti, valamint ezek izomer formái és sói.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése fenil-, naftil-, m-piridil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy eltérő fluor-, klóratommal, nitro-, tri8 fluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, legfeljebb szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal, benzil- vagy fenoxicsoporttal lehetnek helyettesítve,
R2 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
A és B jelentése azonos vagy eltérő “(CH2)b(CR8R9)d”(ch2)e általános képletű csoport, ahol b értéke 1, 2 vagy 3, d és e értéke azonos vagy eltérő, éspedig 0, 1 vagy 2,
R8 és R9 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
D jelentése oxigénatom vagy -NH-csoport, g értéke 1 vagy 2, i értéke 0 vagy 1,
R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, fenil-, nitrocsoport, fluor-, klóratom, trifluor-metil-, metil- vagy metoxicsoport,
R6 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
R7 jelentése fenil-, naftil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben fluor-, klóratommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi- vagy alkilcsoporttal lehetnek helyettesítve, ·<· «
R3 jelentése egyenes vagy elágazó, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoporttal, fenil- vagy fenoxicsoporttal lehet helyettesítve vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol
A, B, D, g, i, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti, valamint ezek izomer formái és sói.
Egészen különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése fenil- vagy piridilcsoport, amelyek adott esetben fluor-, klóratommal, nitro- vagy trifluor-metil- __ -csoporttal lehetnek helyettesítve,
R2 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
A jelentése egy -(CH2)b(CR8R9)d“(CH2)e általános képletű csoport, ahol b értéke 1, 2 vagy 3, d és e értéke azonos vagy eltérő, éspedig 0, 1 vagy 2,
R® és R9 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy metilesöpört,
D jelentése oxigénatom vagy -NH- képletű csoport, g értéke 2, i értéke 0,
R4 és R5 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése hidrogénatom,
R7 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluorvagy klóratommal lehet helyettesítve,
R3 jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol
A, B, D, g, i, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti, valamint ezek izomerformái és sói.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek, valamint izomerjeik és sóik előállítására, oly módon, hogy (a) egy (II) általános képletű dihidropiridin-karbonsavat, ahol R1 és R3 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű indolszulfonamiddal, ahol A, D, B, g, i, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti, inért oldószerben, adott esetben egy bázis és/vagy segédanyag jelenlétében és adott esetben a karbonsav aktiválása mellett reagáltatunk, vagy (b) egy (IV) általános képletű dihidropiridint, ahol R1, R3 és A jelentése a fenti, és X jelentése abban az esetben, ha D jelentése oxigénatom, hidroxilcsoport, míg abban az esetben, ha D jelentése -NH- képletű csoport, -NH2 képletű csoport, egy (V) általános képletű indolszulfonsawal, ahol B, g, i, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti, inért oldószerben, adott esetben segédanyag jelenlétében és a karbonsav aktiválása mellett kondenzálunk, és tiszta enantiomerek esetén a (II) általános képletű savak ismert módon elválasztott enantiomerjeit a (III) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerekből szintetizált diasztereomerjeivel reagáltatjuk, vagy a (II) általános képletű savak tiszta enantiomerjeit a (IV) általános képletű vegyületek tiszta enantiomerjeivé alakítjuk, és az (V) általá11 nos képletű vegyületek tiszta enantiomerjeivel reagáltatjuk.
A találmány szerinti eljárásokat az Αχ, A2, Bj és B2 reakcióvázlatokon szemléltetjük.
A találmány szerinti (A) és (B) eljárásokban oldószerként szerves oldószereket alkalmazhatunk, amelyek a reakciókörülmények között nem változnak. Ilyenek például az éterek, mint például a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, glikol-mono- vagy -dimetil-éter, a halogénezett szénhidrogének, mint például a di-, tri- és tetraklór-metán, diklór-etilén, triklór-etilén, az ecetsavészter, toluol, acetonitril, hexametil-foszforsav-triamid és az aceton. Ezen oldószerek természetesen elegy formájában is alkalmazhatók. Előnyös oldószer a tetrahidrofurán.
Segédanyagként előnyösen kondenzálószereket alkalmazunk, amelyek bázisok is lehetnek. Előnyösek a szokásos kondenzálószerek, mint a karbodiimidek, például Ν,Ν’-dietil-, N,N'-dipropil-, Ν,Ν’-diizopropil-, N,N'-diciklohexil-karbodiimid, N-(3-dimetil-amino-izopropil)-N'-etil-karbodiimid-hidroklorid vagy a karboniIszármazékok, mint például karbonil-diimidazolok vagy 1,2-oxazólium-származékok, mint például a 2-etil-5-fenil-l,2-oxazólium-3-szulfonát vagy a 2-terc-butil-5-metil-izoxazólium-perklorát vagy az acil-amino-származékok, mint például a 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolin vagy a propán-foszfonsav-anhidrid vagy az izobutil-kloroformát vagy a benzotriazolil-oxi-trisz(dimetil-amino)-foszfónium-hexafluor-foszfonát. Előnyös az Ν,Ν'-diciklohexil-karbodiimid és a karbonil-diimidazol.
Bázisként általában alkáli-karbonátot, mint például nát rium- vagy kálium-karbonátot vagy szerves bázisokat, például trialkil-aminokat, például trietil-amint, N-etil-morfolint, N-metil-piperidint vagy diizopropil-etil-amint vagy dimetil-amino-piridint, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undek-7-ént (DBU) vagy l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-ént (DBN) alkalmazunk. Előnyös a dimetil-amino-piridin.
A bázist általában a (II) vagy (IV) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 0,01-1 mól, előnyösen 0,05-0,1 mól mennyiségben alkalmazzuk.
A segédanyagot a (II) vagy (IV) általános képletű vegyület 1 móljára számítva általában 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól mennyiségben alkalmazzuk.
Az (A) és (B) eljárásokat széles hőmérséklettartományban hajthatjuk végre. Általában -20 °C és 200 °C, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az eljárások normál, megnövelt vagy csökkentett nyomáson (például 0,5-5 bar) nyomáson hajthatók végre, előnyösen normál nyomáson dolgozunk.
A találmány szerinti eljárásban az alkalmazott kiindulási anyagok egymáshoz viszonyított aránya tetszés szerinti. Általában azonban a reaktánsokat sztöchiometrikus arányban alkalmazzuk.
A karbonsavak aktiválására a szokásos reagenseket, például szervetlen halogenideket, például tionil-kloridot, foszfor-trikloridot vagy foszfor-pentakloridot vagy karbonil-diimidazolt, karbodiimidet, mint például ciklohexil-karbodiimidet vagy l-ciklohexil-3-[2-(N-metil-morfolino)-etil]-karbodiimid-p-toluolszulfonátot vagy N-hidroxi-ftálimidet vagy N-hidroxi-benztriazolt alkalmazunk.
Az enantiomer formákat például úgy állíthatjuk elő, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületek diasztereomer elegyeit, ahol R2 vagy R3 egy optikailag aktív észtercsoportot képvisel, ismert módon elválasztjuk, vagy a karbonsavak tiszta enantiomerjeit állítjuk elő, és adott esetben megfelelő alkoholokkal észterezve a dihidropiridinek tiszta enantiomerjeivé alakítjuk.
Alkalmas királis észtermaradékként bármely alkohol tiszta enantiomerjének észtermaradéka alkalmazható, mint például 2-butanol, 1-fenil-etanol, tejsav, tejsavészter, mandulasav, mandulasav-észter, 2-amino-alkoholok, cukor-származékok, valamint sok további alkohol tiszta enantiomerjének maradéka.
A diasztereomerek elválasztását általában frakcionált kristályosítással, őszlopkromatográfiával vagy Craig-megosztással végezzük. Az optimális elválasztási eljárást esetenként kell kiválasztani, néha célszerű az egyes eljárások kombinációját alkalmazni. Különösen alkalmas a kristályosításos elválasztás vagy a Craig-megosztás, illetve ezek kombinációj a.
A dihidropiridinek tiszta enantiomerjeinek észterezését előnyösen éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, metilén-kloridban, kloroformban, acetonitrilben vagy toluolban végezzük.
A (II) általános képletű vegyületek enantiomerjeinek elválasztását előnyösen ismert oszlopkromatográfiás módszerrel végezzük, ahol az oszlop királis hordozóanyaggal van töltve.
Az előállítási eljárásokat csak illusztrációképpen adjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása nem csak a megadott módon történhet, hanem az eljárások módosított változata ugyanúgy alkalmazható a találmány szerinti vegyületek előállítására.
A (IV) általános képletű vegyületek nagyrészt ismertek (4 419 518 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás) vagy a dihidropiridin-kémiában szokásos módszerekkel, például a karbonsavak egy fent említett segédanyaggal, például diciklohexil-karbodiimiddel vagy karbonil-diimidazollal történő aktiválásával, majd egy (VI) általános képletű vegyülettel történő kezelésével állíthatók elő. A (VI) általános képletben A és X jelentése a fenti.
Az (V) általános képletű vegyületek ismertek (3 605 566 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat).
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol A, B, D, R4, R5, R6, R7, g és i jelentése a fenti, újak és az (A) eljárásváltozattal állíthatók elő.
A (III) általános képletű vegyületek újak, és úgy állíthatók elő, hogy egy (V) általános képletű vegyület karboxilcsoportját adott esetben egy fent említett bázis és/vagy segédanyag jelenlétében, előnyösen diciklohexil-karbodiimid és dimetil-amino-piridin jelenlétében aktiváljuk, majd egy (VII) általános képletű vegyülettel, ahol A jelentése a fenti, E jelentése hidroxil-védőcsoport, előnyösen benzilcsoport, inért oldószerben, bázis jelenlétében reagáltatjuk, majd a védőcsoportot szokásos módszerrel lehasítjuk.
Oldószerként a fent említett oldószereket, előnyösen tetrahidrofuránt vagy metil-kloridot alkalmazunk.
Bázisként alkáli- és alkáliföldfém-hidroxidokat, például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, előnyösen nátrium-hidroxidot alkalmazunk.
A bázist az (V) általános képletű vegyület 1 móljára számítva 0,01-1 mól, előnyösen 0,05-0,15 mól mennyiségben alkalmazzuk.
A reakcióhőmérséklet széles határok között változhat. Általában -20 °C és 200 °C, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk.
Az eljárást normál, megemelt vagy csökkentett nyomáson (például 0,5-5 bar nyomáson) végezhetjük, előnyösen normál nyomáson dolgozunk.
Hidroxil-védőcsoportként általában a következő csoportokat alkalmazhatjuk: trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil-, trifenil-szilil- vagy benzilesöpört. Előnyösen trimetil-szilil-, terc-butil-dimetil-szilil- vagy benzilcsoportot alkalmazunk.
A megfelelő éterekből a védőcsoportok lehasítását szokásos módszerekkel végezhetjük, például úgy, hogy a benzil-étert a fent említett inért oldószerben, egy katalizátor jelenlétében hidrogéngázzal hidrogenolítikusan hasítjuk (lásd még Th. Green: Protective Groups in Organis Synthesis, J. Wiley & Sons, 1981, New York).
A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek ismertek, vagy szokásos módszerekkel előállíthatók (lásd Beilstein 1,
467; 1, 2, 519).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előre nem várt értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. Befolyásolják a szív összehúzódási erejét, a simaizmok tónusát, valamint az elektrolit- és folyadékháztartást. Emellett trombocita aggregálódást gátló és tromboxán-A2~antagonista hatással rendelkeznek. így a patológiásán megváltozott vérnyomás és a szívelégtelenségek kezelésére szolgáló gyógyszerként, valamint koszorúér kezelőszerként alkalmazhatók. Alkalmazhatók a tromboembóliás betegségek és iszkémiás elváltozások, mint például szívinfarktus, agyvérzés, átmeneti és iszkémiás károsodások, angina pectoris, perifériás vérkeringési zavarok, resztenózis megakadályozására, amely például trombolízisterápia, perkután transzluminális angioplasztia (PTA), perkután transzluminális koszorúér angioplasztia (PTCA), éráthidalás után léphet fel, valamint arterioszklerozis, asztma és allergiák kezelésére.
A vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását öntudatuknál levő patkányokon vizsgáltuk. Öntudatuknál levő, genetikailag magas vérnyomásos patkányok (Okamoto törzs spontán hipertóniás patkányai) artériás vérnyomását a tesztvegyületek adagolása után meghatározott időközökben farokmandzsettával mértük. A vizsgálandó anyagokat Tylose-szuszpenziókban orálisan egy szondán keresztül különböző dózisokban adagoltuk. A találmány szerinti vegyületek klinikailag releváns dózisai a magas vérnyomásos patkányok artériás vérnyomását csökkentették. SH-patkányok esetén több, mint 2000 Pa vérnyomáscsökkenést értünk el a következő dózisok esetén:
- 17 -
ldaszám mg/kg
2. 100
10. 100
15. 100
31. 100
Ezeknél a patkányoknál a trombocita aggregálódást gátló hatást ex vivő a következő módszerrel vizsgáltuk:
A vizsgált vegyületeket, illetve az oldószert egy garatszondán keresztül adagoltuk a patkányoknak. Ezután 60 perccel az állatokból éteres narkózis közben a hasi aortán keresztül vért vettünk. A vérhez 3,8 %-os citrát-oldatot adtunk (9+1). Ezután az elegyet 150 g-vel 20 percig centrifugáltuk, így a vérlemezkében gazdag plazmát (PRP) elválasztottuk. Három rész PRP-hez 1 rész 0,9 %-os nátrium-klorid-oldatot adtunk, és az elegyet 37 °C-on 5 percig inkubáltuk. A vérlemezkék aggregálódását egy aggregométerben 37 ®C-on turbidometriás módszerrel határoztuk meg (Born, G.V.R.; J. Physiol. 162. 67, 1962). A PRP-t egy aggregálódást kiváltó szerrel, kollagénnel kezeltük. A vizsgálatot a kollagén duzzadás! koncentrációjánál végeztük, ami a kontroll vizsgálatban maximális aggregálódást okoz. Az aggregálódó minta optikai sűrűségének változását és a maximális csapadékot határoztuk meg. Kiszámoltuk a gátlás százalékát a kontrollal szemben. A gátlás több, mint 50 %-nak adódott.
A találmány szerinti vegyűletek ismert módon a szokásos készítményekké alakíthatók, így például tablettává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá, amelynek során inért, nem toxikus, farmakológiailag elfogadható hordozó- vagy oldószereket alkalmazunk. A terápiásán hatékony vegyületeknek a teljes elegyben 0,5 és 90 tömeg% közötti koncentrációban kell jelen lennie, azaz olyan mennyiségben, ami a megadott adagolási tartományt lehetővé teszi.
A készítményeket például úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal hígítjuk, adott esetben emulgeálószerek és/vagy diszpergálószerek alkalmazása mellett, ilyenkor például abban az esetben, ha hígítószerként vizet alkalmazunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket alkalmazhatunk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények alkalmazása a szokásos módon történhet, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen nyelv alá vagy intravénásán.
Általában előnyös, ha az intravénás adagolás esetén a kívánt hatás elérése érdekében testtömegkilogrammonként 0,01-10 mg, előnyösen 0,1-3 mg hatóanyagot alkalmazunk, míg orális adagolás esetén az adagolás testtömegkilogrammonként 0,01-20 mg, előnyösen 0,1-10 mg lehet.
Adott esetben szükség lehet arra, hogy az említett adagolástól eltérjünk, éspedig a testtömegtől, illetve az adagolás módjától, a kezelt személy gyógyszerekkel szembeni viselkedésétől, a gyógyszerkészítmény kiszerelési formájától, az adagolás idejétől, illetve intervallumától függően. Bizonyos esetekben tehát elegendő lehet a megadott alsó határértéknél kevesebbet adagolni, míg más esetekben a felső határértéket túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén tanácsos lehet a mennyiséget a nap során több
részletbe elosztani.
A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük a korlátozás szándéka nélkül.
Futtatőszerek
a) toluol:etil-acetát = 4:1
b) diklór-metán:metanol =20:1
c) toluol:etil-acetát = 1:1
d) toluol:etil-acetát = 1:2
e) toluol:etil-acetát = 2:1
f) diklór-metán:petroléter = 3:1
g) petroléter:etil-acetát = 1:1
h) toluol:etil-acetát = 1:5
i) petroléter:etil-acetát = 2:3
j) ciklohexán:etil-acetát = 1:1
k) toluol:aceton = 5:1
Kiindulási anyagok
I. példa
4-(3-KlÓr-fenil) -5- (2-hidroxi-etoxi-karbonil) -2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-3-karbonsav-etil-észter /(1) képletű vegyület
3,4 g (10 mmol) 4-(3-klór-fenil)-3-(etoxi-karbonil)-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridin-5-karbonsav és 2 g (10 mmol) karbonil-diimidazol 50 ml vízmentes THF-fel készült elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékot 50 ml etil-acetáttal felvesszük, és kétszer 50 ml vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot (3,55 g) 10 ml vízmentes THF-fel oldjuk. Ezután hozzáadunk 100 ml etilén20
-glikolt és 100 mg nátrium-hidridet, és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd 100 ml etil-acetáttal felveszszük, és kétszer 100 ml vízzel kirázzuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után bepároljuk. A maradék homogén és közvetlenül tovább feldolgozható. Kitermelés: 2,95 g (83 %).
II. példa (3R)-3-(4-Fluor-fenil-szulfonil-amido)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-9-propánsav-benzil-etilén-glikolészter/ (2) képletű vegyület
41,6 g (0,1 mól) (3R)-3-(4-fluor-fenil-szulfonamido) -1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-9-propánsav 500 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 °C-on egymás után hozzáadunk 16,7 g (0,11 mól) monobenzil-etilén-glikolt, 22,7 g (0,11 mól) diciklohexil-karbodiimidet és 1 g DMAP-t. Az elegyet 0 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten két óra hosszat keverjük, leszűrjük és kétszer 1 n nátrium-hidroxiddal, egyszer 1 n sósavval mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után a metilén-kloridot ledesztilláljuk, és a maradékot rövid oszlopon gyors kromatográfiával tisztítjuk (eluálószer toluol és aceton 20:4 térfogatarányú elegye). Kitermelés: 51,7 g (94 %).
III. példa (3R)-3-(4-Fluor-fenil-szulfonamido)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-9-propánsav-etilén-glikolészter/ (3) képletű vegyület g (0,1 mól) a 2. példa szerint előállított vegyületet 800 ml vízmentes THF-ben 15 g 10 %-os szénhordozós palládiummal 50 bar nyomáson 20 °C-on 12 óra hosszat hidrogé nézzük. A katalizátort leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot gyors kromatográfiával tisztítjuk (eluálószer: toluol és aceton 10:1 és 5:1 térfogatarány között változó elegye). Kitermelés: 29,5 g (64,1 %), Rf= 0,48 (toluol és aceton 1:1).
TV. példa (3R)-3-(4-Fluor-fenil-szulfonil-amido)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-9-propánsav-etilén-glikolamid/(4) képletű vegyület
41,6 g (0,1 mól) (3R)-3-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-9-propánsavat és 13,5 g (0,1 mól) 1-hidroxi-benzotriazolt feloldunk 500 ml vízmentes diklór-metánban, és 0 °C-on hozzáadunk 22,7 g (0,11 mól) diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 1 óra hosszat 0 ®C-on és 1 óra hosszat 20 °C-on keverjük. Ezután hozzácsepegtetjük 6,1 g (0,1 mól) 2-amino-etanol 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatát, és az elegyet 20 ’C-on 3 óra hosszat keverjük. A csapadékot leszűrjük, a diklór-metános fázist 1 n nátrium-hidroxiddal és 1 n sósavval, majd telített nátrium-klór id-oldattal mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot gyors kromatográfiával tisztítjuk (eluálószer: toluol és aceton 4:1 és 2:1 térfogatarány között változó elegye). Kitermelés: 33,5 g (73 %), Rf= 0,36 (toluol és aceton 1:1).
V. példa
4-(3-Trifluor-metil-fenil)-3-metoxi-karbonil-5-(2-ftálimido-metoxi-karbonil) -2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin/ (5) képletű vegyület
3,6 g (10 mmol) 4-(3-trifluor-metil-fenil) -3-metoxi-karbonil-2,6-dimetil-l,4-dihidropiridin-5-karbonsav és 2 g (10 mmol) karbonil-diimidazol 50 ml vízmentes THF-fel készült elegyét egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, a maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, és kétszer 50 ml vízzel mossuk. Nátrium-szulfáton végzett szárítás után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot (3,7 g) 100 ml vízmentes THF-ben oldjuk. Ezután hozzáadunk 1,91 g (10 mmol) N-(2-hidroxi-etil)-ftálimidet és 300 mg nátrium-hidridet és 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután bepároljuk, és a maradékot Kieselgelen kromatografáljuk, eluálószerként toluol és aceton 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Rf= 0,58 (toluol és aceton 1:1), kitermelés 3,14 g (59,5 %).
VI. példa
4- (3-Trif luor-metil-f enil) -3-metoxi-karbonil-5-(2-amino-etoxi-karbonil)-1,4-dihidropiridin/(6) képletű vegyület
2,64 g (5 mmol) az 5. példa szerinti vegyület és 1,5 g hidrazin-hidrát 50 ml etanollal készült elegyét 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután forrón leszűrjük, lehűtjük, újra leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot Kieselgelen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán és metanol 10:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Rf= 0,27 (diklór-metán és metanol 10:1), kitermelés: 1,27 g (63,8 %).
Előállítási példák
B módszer:
Általános előírás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol D jelentése oxigénatom, (IV) általános képletű DHP-etilén-glikol-észterek (V) általános képletű vegyületekkel történő reagáItatásával.
mmol DHP-etilén-glikol-észtert és 2,91 g (7 mmol) (3R) -3- (4-f luor-fenil-szulfonamido) -1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-9-propionsavat feloldunk 20 mmol vízmentes THF-ben.
°C-on hozzáadunk 100 mg DMAP-t és 1,87 g (9,1 mmol) diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 30 percig 0 ’C-on, majd 3 óra hosszat 20 °C-on keverjük. A csapadékot leszűrjük, a THF-t ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml etil-acetáttal felvesszük. Kétszer telített vizes nátrium-karbonát-oldattal, egyszer 1 n sósavval és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk (eluálószer: toluol és aceton 25:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegye).
A módszer:
Általános előírás az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol D jelentése oxigénatom, különböző (II) általános képletű DHP-félészterek és (3R)-3-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-9-propionsav-etilén-glikolészter /III. példa szerinti vegyület/ reagáltatásával.
mmol DHP-félésztert és 3,22 g (7 mmol) a III. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml vízmentes THF-ben.
°C-on hozzáadunk 100 mg DMAP-t és 1,87 g (9,1 mmol) diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 30 percig 0 °c-on, majd 3 óra hosszat 20 °C-on keverjük. A csapadékot leszűrjük, a THF-t ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml etil-acetáttal felvesszük. Kétszer telített vizes nátrium-karbonát-oldattal, egyszer 1 n sósavval és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk (eluálószer: toluol és aceton 25:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegye).
Az 1., 2. és 3. táblázatban felsorolt vegyületeket a fenti eljárásokkal állítjuk elő.
1. táblázat (IA) általános képletű vegyületek
Példaszám Y R3 Kitermelés (%)/Rf(LM)*
1. 0-CF3 -CH(CH3)2 61,5 0,28 (C)
2. m-N02 -c2h5 66,4 0,39 (e)
3. m-N02 -CH(CH3)2 86,1 0,15 (a)
4.*2 m-N02 -CH(CH3)2 89,3 0,15 (a)
5.*2 m-NO2 -CH(CH3)2 77,0 0,15 (a)
6. m-N02 -n-CsHn 64,3 0,68 (i)
7. m—N02 -n-C6H13 59,8 0,48 (g)
8. m-N02 (b) 42,4 0,38 (f)
9. m—NO2 -C(CH3)3 50,6 0,55 (c)
10. m-N02 -(CH2)2-OCH3 55,8 0,51 (c)
11. m-N02 -ch2-c6h5 32,3 0,59 (c)
12 . m-N02 -n-C4H9 43,9 0,61 (C)
13 . 0—no2 -n-C4H9 36,0 0,57 (C)
14. p-no2 -CH(CH3)2 78,1 0,35 (g)
I <
- 25 1. táblázat (folytatás) (IA) általános képletű vegyületek
Példaszám Y R3 Kitermelés (%)/Rf(LML*
15. o-Cl -n-C2H5 51,6 0,45 (C)
16. o-Cl -CH(CH3)2 85,2 0,3 (h)
17. o-Cl -n-C4Hg 72,3 0,63 (C)
18. m-Cl -CH3 81 0,25 (h)
19. m-Cl -CH(CH3)2 75,8 0,31 (h)
20. m-Cl -c2h5 56,3 0,34 (c)
21. m-Cl -n-C4Hg 47,7 0,51 (C)
22. H -CH(CH3)2 60 0,55 (C)
23. 0-CF3 -n-C4H9 44,3 0,62 (C)
*2 : 3. példa elválasztott diasztereomerjei * : futtatószer
2. táblázat (IB) általános képletű vegyületek
Példaszám________A-D_________Kitermelés (%)/Rf(LM)
24. w° 67,9 0,37 (g)
25. 69,4 0,41 (g)
26. 74,3 0,57 (g)
27. 61,1 0,55 (g)
3. táblázat (IC) általános képletű vegyületek
Példaszám R3 Kitermelés (%)/Rf(LM)
28. -c2h5 46,6 0,35 (d)
C módszer:
Általános előírás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol D jelentése -NH- képletű cső26 port, különböző (II) általános képletű DHP-félészterek és (3R)-3-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-9-propánsav-etanol-amid /IV. példa szerinti vegyület/ reagáItatásával.
mmol DHP-félésztert és 3,22 g (7 mmol) a IV. példa szerinti vegyületet feloldunk 20 ml vízmentes THF-ben.
°C-on hozzáadunk 100 mg DMAP-t és 1,87 g (9,1 mmol) diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet 30 percig 0 °C-on, majd óra hosszat 20 °C-on keverjük. A csapadékot leszűrjük, a THF-t ledesztilláljuk és a maradékot 50 ml etil-acetáttal felvesszük. Kétszer telített vizes nátrium-karbonát-oldattal, egyszer 1 n sósavval és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal kirázzuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiával tisztítjuk (eluálószer: toluol és aceton 25:1 és 5:1 közötti térfogatarányú elegye).
D módszer:
Általános előírás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol D jelentése -NH- képletű csoport, olyan (IV) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése -NH2 csoport és (3R)-3-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-9-propánkarbonsav reagáltatásával.
4,16 g (10 mmol) (3R)-3-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,2,3,4-tetrahidrokarbazol-9-propánkarbonsav, 1,35 g (10 mmol) N-hidroxi-benzotriazol és 2,27 g (11 mmol) diciklohexil-karbodiimid 30 ml vízmentes THF-fel készült elegyét 1 óra hosszat 0 °C-on és 1 óra hosszat szobahőmérsékle ten keverjük. Ezután hozzáadunk 10 mmol (IV) általános képletű amint (X jelentése -NH2) és az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk, és 1 n sósavval, 1 n nátrium-hidroxiddal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kieselgelen toluol és aceton 5:1 térfogatarányú elegyével kromatografáljuk.
A 4. táblázatban felsorolt vegyületeket a fenti módszerekkel állítjuk elő.
4. táblázat (ID) általános képletű vegyületek
Példaszám Y R3 Kitermelés (%)/R-p_(LM)
29. ΠΙ-ΝΟ2 -CH(CH3)2 79,1 0,46 (h)
30. m-Cl -CH(CH3)2 75 0,36 (k)
31. 0-CF3 -CH(CH3)2 54,6 0,57 (k)
32. m—NO2 -ch3 72,3 0,34 (k)
33. m-Cl -ch3 67,5 0,29 (k)
34. o-Cl -ch3 66,1 0,27 (k)
35. o,m-C12 -ch3 73,8 0,37 (k)

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. (I) általános képletű indol-szulfonamid-csoporttal helyettesített dihidropiridinek és izomerjeik, valamint sóik, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-7-tagú két heteroatomot, nevezetesen kén-, nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó telítetlen heterociklusos gyűrű, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan azonos vagy eltérő helyettesítőkkel helyettesítve lehet, ezek lehetnek halogénatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, cianocsoport, difluor-metoxi-csoport, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, benzilcsoport vagy fenoxicsoport,
    R2 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    A és B jelentése azonos vagy eltérő, éspedig
    -(CH2)b(CR8R9)d~(CH2)e általános képletű csoport, ahol b értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, d és e értéke azonos vagy eltérő, éspedig 0, 1,
  2. 2, 3, 4 vagy 5,
    R8 és R9 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, jelentése oxigénatom vagy -NH-csoport értéke 1 vagy 2, értéke 0, 1, 2 vagy 3
    R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, 6-10 szénatomos arilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, karboxilesöpört, hidroxilcsoport vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport,
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    R7 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-7-tagú két heteroatomot, éspedig kén-, nitrogénés/vagy oxigénatomot tartalmazó telítetlen heterociklusos gyűrű, amely adott esetben legfeljebb három azonos vagy eltérő helyettesítőt, éspedig halogénatomot, cianocsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoportot, trifluor-metoxi-csoportot, trifluor-metil-tio-csoportot, hidroxilcsoportot, karboxilesoportot, fenilcsoportot, fenoxiesoportot, benzil-oxi-csoportot, benzil-tio-csoportot, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, alkil-, karboxi-alkil-, alkoxi-karbonilvagy alkoxi-karbonil-alkil-csoportot vagy egy -NRÍQrII általános képletű csoportot tartalmazhat, ahol rí° és R11 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenilcso30 port, vagy benzilesöpört,
    R3 jelentése 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb két azonos vagy eltérő helyettesítővel lehet helyettesítve, ezek lehetnek karboxilesöpört, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-tio-, alkoxi-, alkoxi-karbonil-, acil- vagy acil-oxi-csoport, fenilcsoport, fenoxiesoport, karboxilesöpört, hidroxilcsoport, vagy egy -NrIOr3-1 képletű csoport, ahol
    RÍO és R13· jelentése a fenti, vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol
    A, B, D, g, i, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti.
    2. Az 1. igénypont szerinti, indol-szulfonamid-csoporttal helyettesített dihidropiridinek és izomerjeik, valamint sóik, azzal jellemezve, hogy
    R3- jelentése fenil-, naftil-, ο-piridil-, m-piridil-, p-piridil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy eltérő fluor-, klór-, brómatommal, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal, benzil- vagy fenoxicsoporttal lehetnek helyettesítve,
    R2 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    A és B jelentése azonos vagy eltérő -(CH2)b(CR8R9)d“(CH2)e általános képletű csoport, ahol b értéke 1, 2, 3 vagy 4, d és e értéke azonos vagy eltérő, éspedig 0, 1,
    2 vagy 3,
    R8 és R9 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    D jelentése oxigénatom vagy -NH-csoport, g értéke 1 vagy 2, i értéke 0, 1 vagy 2,
    R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, fenil-, nitro-, cianocsoport, fluor-, klór-, brómatom, trifluor-metil-csoport vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoport,
    R6 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    R7 jelentése fenil-, naftil- vagy tienilcsoport, amelyek adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy eltérő fluor-, klóratommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-, hidroxil-, karboxilcsoporttal vagy legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, alkil- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal vagy egy -ΝΡ^-θΗ11 általános képletű csoporttal lehetnek helyettesítve, ahol R10 és R11 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenil- vagy benzilcsoport,
    R3 jelentése legfeljebb 8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, amely adott esetben legfeljebb
    6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil-, acil- vagy acil-oxi-csoporttal, fenil-, fenoxi-, karboxi-, hidroxilcsoporttal vagy egy -NRÍ°RÍi általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, ahol
    R10 és R11 jelentése a fenti, vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol
    A, B, D, g, i, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti, indol-szulfonamid-csoporttal helyettesített dihidropiridinek és izomerjeik, valamint sóik, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése fenil-, naftil-, m-piridil- vagy tlenilesöpört, amelyek adott esetben legfeljebb kétszeresen azonos vagy eltérő fluor-, klóratommal, nitro-, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkoxicsoporttal, benzil- vagy fenoxicsoporttal lehetnek helyettesítve,
    R2 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    A és B jelentése azonos vagy eltérő “(CH2)b(CR8R9)d”(CH2)e általános képletű csoport, ahol b értéke 1, 2 vagy 3, d és e értéke azonos vagy eltérő, éspedig 0, 1 vagy 2,
    R8 és R9 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport,
    D jelentése oxigénatom vagy -NH-csoport, «*·· g értéke 1 vagy 2, i értéke 0 vagy 1,
    R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, fenil-, nitrocsoport, fluor-, klóratom, trifluor-metil-, metil- vagy metoxicsoport,
    R6 jelentése hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    R7 jelentése fenil-, naftil- vagy tienilesöpört, amelyek adott esetben fluor-, klóratommal, trifluor-metil-, trifluor-metoxi-csoporttal vagy legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi- vagy alkilcsoporttal lehetnek helyettes ítve,
    R3 jelentése egyenes vagy elágazó, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben legfeljebb 4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, alkil-tio-, alkoxi-karbonil- vagy acilcsoporttal, fenil- vagy fenoxicsoporttal lehet helyettesítve vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol
    A, B, D, g, i, R4, r5, R6 és R7 jelentése a fenti.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti, indol-szulfonamid-csoporttal helyettesített dihidropiridinek és izomerjeik, valamint sóik, azzal jellemezve, hogy
    R1 jelentése fenil- vagy piridilesöpört, amelyek adott esetben fluor-, klóratommal, nitro- vagy trifluor-metil-csoporttal lehetnek helyettesítve,
    R2 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    - 34 » ·...
    • »9 *r* ·
    A jelentése egy ~(CH2)b(CR8R9)d“(CH2)e általános képletű csoport, ahol b értéke 1, 2 vagy 3, d és e értéke azonos vagy eltérő, éspedig 0, 1 vagy 2, R8 és R9 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy metilcsoport,
    D jelentése oxigénatom vagy -NH- képletű csoport, g értéke 2, i értéke 0,
    R4 és R5 jelentése hidrogénatom,
    R6 jelentése hidrogénatom,
    R7 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben fluorvagy klóratommal lehet helyettesítve,
    R3 jelentése legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy egy (a) általános képletű csoport, ahol
    A, B, D, g, i, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti, indol-szulfonamid-csoporttal helyettesített dihidropiridinek alkalmazása betegségek leküzdésére.
  6. 6. Eljárás (I) általános képletű indol-szulfonamid-csoporttal helyettesített dihidropiridinek, izomerjeik és sóik előállítására - ahol
    RÍ jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-7-tagú két heteroatomot, nevezetesen kén-, nitrogén- és/vagy oxigénatomot tartalmazó telítetlen heterociklusos gyűrű, amely adott esetben legfeljebb háromszorosan azonos vagy eltérő helyettesítőkkel helyettesítve lehet, ezek lehet- 35 - nek halogénatom, nitrocsoport, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, cianocsoport, difluor-metoxi-csoport, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, benzilcsoport vagy fenoxicsoport,
    R2 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
    A és B jelentése azonos vagy eltérő, éspedig -(CH2)b(CR8R9)d“(CH2)e általános képletű csoport, ahol b értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5, d és e értéke azonos vagy eltérő, éspedig 0, 1,
    2, 3, 4 vagy 5,
    R8 és R9 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport,
    D jelentése oxigénatom vagy -NH-csoport, g értéke 1 vagy 2, i értéke 0, 1, 2 vagy 3,
    R4 és R5 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, 6-10 szénatomos arilcsoport, nitrocsoport, cianocsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, trifluor-metoxi-csoport, karboxilesöpört, hidroxilesöpört vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi- vagy alkoxi-karbonil-csoport,
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport,
    R7 jelentése 6-10 szénatomos arilcsoport vagy 5-7-tagú két heteroatomot, éspedig kén-, nitrogénés/vagy oxigénatomot tartalmazó telítetlen heterociklusos gyűrű, amely adott esetben legfeljebb három azonos vagy eltérő helyettesítőt, éspedig halogénatomot, cianocsoport, nitrocsoport, trifluor-metil-csoportot, trifluor-metoxi-csoportot, trifluor-metil-tio-csoportot, hidroxilcsoportot, karboxilcsoportot, fenilcsoportot, fenoxicsoportot, benzil-oxi-csoportot, benzil-tio-csoportot, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkoxi-, alkil-, karboxi-alkil-, alkoxi-karbonilvagy alkoxi-karbonil-alkil-csoportot vagy egy -NrIOr^-I általános képletű csoportot tartalmazhat, ahol r10 és R11 jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom, 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, fenilcsoport, vagy benzilesöpört,
    R3 jelentése 1-10 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil- vagy alkenilcsoport, amely adott esetben legfeljebb két azonos vagy eltérő helyettesítővel lehet helyettesítve, ezek lehetnek karboxilesöpört, 1-8 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-tio-, alkoxi-, alkoxi-karbonil-, acil- vagy acil-oxi-csoport, fenilcsoport, fenoxiesoport, karboxilcsoport, hidroxilcsoport vagy egy -NR10R3-1 képletű csoport, ahol rIO és R11 jelentése a fenti vagy egy (a) általános •J ·: ·ί ··* ·· ϊ. %.· képletű csoport, ahol
    A, B, D, g, i, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű dihidropiridinkarbonsavat, ahol R1 és R2 jelentése a fenti, egy (III) általános képletű indol-szulfonamiddal reagáltatunk, ahol A, D, B, g, i, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti, inért oldószerben, adott esetben bázis és/vagy segédanyag jelenlétében és adott esetben a karbonsav aktiválásával, vagy (b) egy (IV) általános képletű dihidropiridint, ahol R1, R3 és A jelentése a fenti, és X jelentése abban az esetben, ha D egy oxigénatomot jelent, hidroxilesöpört, míg abban az esetben, ha D egy -NH-csoportot jelent, aminocsoport, egy (V) általános képletű indol-szulfonamidsawal reagáltatunk, ahol B, g, i, R4, R5, R6 és R7 jelentése a fenti, inért oldószerben, adott esetben segédanyag jelenlétében és adott esetben a karbonsav aktiválása mellett, tiszta enantiomerek előállítása esetén a (II) általános képletű savak ismert módszerrel elválasztott tiszta enantiomerjeit a tiszta enantiomerekből előállított (III) általános képletű vegyíiletek elválasztott diasztereomerjeivel reagáltatjuk, vagy a (II) általános képletű savak tiszta enantiomerjeit (IV) általános képletű vegyíiletek tiszta enantiomerjeivé alakítjuk és az (V) általános képletű vegyíiletek tiszta enantiomerjeivel reagáltatjuk.
  7. 7. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként (I) általános képletű indol-szulfonamid-csoporttal helyettesített dihidropiridineket tartalmaz.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény szív-, vérkeringési és tromboembóliás megbetegedések gyógyítására.
  9. 9. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 6. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a gyógyszerkészítésben szokásos vivő-, hígító- és/vagy egyéb segédanya gokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szív-, vérkeringési és tromboembóliás megbetegedések gyógyítására alkalmas gyógyszerkészítményt állítunk elő.
HU9202975A 1991-09-20 1992-09-18 Process for producing tetrahydrocarbazole derivatives of dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same HUT63160A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4131346A DE4131346A1 (de) 1991-09-20 1991-09-20 Indolsulfonamid substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9202975D0 HU9202975D0 (en) 1992-12-28
HUT63160A true HUT63160A (en) 1993-07-28

Family

ID=6441086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202975A HUT63160A (en) 1991-09-20 1992-09-18 Process for producing tetrahydrocarbazole derivatives of dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5272161A (hu)
EP (1) EP0533014A1 (hu)
JP (1) JPH07215965A (hu)
KR (1) KR930006007A (hu)
CN (1) CN1070397A (hu)
AU (1) AU650781B2 (hu)
CA (1) CA2078498A1 (hu)
CZ (1) CZ286192A3 (hu)
DE (1) DE4131346A1 (hu)
FI (1) FI924167A (hu)
HU (1) HUT63160A (hu)
IL (1) IL103196A0 (hu)
MX (1) MX9205257A (hu)
NO (1) NO923455L (hu)
NZ (1) NZ244394A (hu)
ZA (1) ZA927154B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1330430A2 (en) * 2000-08-18 2003-07-30 Genentech, Inc. Integrin receptor inhibitors
UA98777C2 (en) * 2006-11-20 2012-06-25 Эли Лилли Энд Компани Tetrahydrocyclopenta[b]indole compounds as androgen receptor modulators
PL2297100T3 (pl) * 2008-05-16 2013-03-29 Lilly Co Eli Tetrahydrocyklopenta[B]indolowe modulatory receptora androgenowego
JP2011526281A (ja) * 2008-06-24 2011-10-06 アミラ ファーマシューティカルズ，インク． プロスタグランジンｄ２受容体のシクロアルカン［ｂ］インドールアンタゴニスト

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8503424D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Heterocyclic derivatives
DE3631824A1 (de) * 1986-02-21 1988-03-31 Bayer Ag Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide
US4814455A (en) * 1986-04-16 1989-03-21 Bristol-Myers Company Dihydro-3,5-dicarboxylates
JPS63112560A (ja) * 1986-10-29 1988-05-17 Green Cross Corp:The ジヒドロピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
FI924167A0 (fi) 1992-09-17
FI924167A (fi) 1993-03-21
ZA927154B (en) 1993-03-23
EP0533014A1 (de) 1993-03-24
CN1070397A (zh) 1993-03-31
CZ286192A3 (en) 1993-04-14
MX9205257A (es) 1993-03-01
AU2455592A (en) 1993-03-25
HU9202975D0 (en) 1992-12-28
JPH07215965A (ja) 1995-08-15
NO923455D0 (no) 1992-09-04
DE4131346A1 (de) 1993-03-25
CA2078498A1 (en) 1993-03-21
US5272161A (en) 1993-12-21
KR930006007A (ko) 1993-04-20
AU650781B2 (en) 1994-06-30
IL103196A0 (en) 1993-02-21
NZ244394A (en) 1994-12-22
NO923455L (no) 1993-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198474B (en) Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
JPS63253082A (ja) ジヒドロピリジン誘導体
CA2075017A1 (fr) Nouvelles (isoquinolein-5 yl) sulfamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4472411A (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives and use as vasodilators
AU1641592A (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
HU210746B (en) Process for preparation of new sulfonamides derived from benzocyclic or benzoheterocyclic acids, and pharmaceuticals containing them
EP0150505B1 (en) 3-indolecarboxamide compounds
HU204523B (en) Process for producing 1,4-dihydro-pyridinesand pharmaceutical compositions containing them
CA1330994C (en) Flavone derivatives
HUT63160A (en) Process for producing tetrahydrocarbazole derivatives of dihydropyridines and pharmaceutical compositions comprising same
AU655868B2 (en) New pyrrolidine compounds, process for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
FR2549058A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
HU211579A9 (en) 2-amino-5-cyano-1,4-dihydropyridines, and their use in medicaments
FR2528431A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US5281617A (en) N-succinimidyl and N-phthalimidyl esters of 2-phenylalkanoic acid derivatives as inhibitors of human leukocyte elastase
JPH01319479A (ja) ５―アミノメチル―２―フラノメタノールの新規な誘導体、その製造及び使用
EP0093945A2 (en) 1,4-Dihydropyridine derivatives
HU187600B (en) Process for preparing 2-methyl-9,10-didehydro-ergolines
NO860464L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av farmasoeytisk aktive dihydropyridinderivater.
CA2109342A1 (en) 4-heterocyclophenyl-substituted dihydropyridines
WO1987004439A1 (en) Dihydropyridine-5-phosphonic acid cyclic propylene ester
HU193746B (en) Process for preparing 1,4-dihydropyridine derivatives
WO1992020666A1 (en) Benzothiadiazine derivative
HU188342B (en) Process for preparing new dihydropyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
DFD9 Temporary protection cancelled due to non-payment of fee