CZ286192A3 - Dihydropyridines substituted by indolesulfonamides, process of their preparation and their use in medicaments - Google Patents

Dihydropyridines substituted by indolesulfonamides, process of their preparation and their use in medicaments Download PDF

Info

Publication number
CZ286192A3
CZ286192A3 CS922861A CS286192A CZ286192A3 CZ 286192 A3 CZ286192 A3 CZ 286192A3 CS 922861 A CS922861 A CS 922861A CS 286192 A CS286192 A CS 286192A CZ 286192 A3 CZ286192 A3 CZ 286192A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
formula
branched alkyl
Prior art date
Application number
CS922861A
Other languages
English (en)
Inventor
Ulrich Dr Niewohner
Siegfried Dr Goldmann
Ulrich Dr Muller
Andreas Dr Knorr
Elisabeth Dr Perzborn
Matthias Dr Schramm
Bernhard Dr Beckermann
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ286192A3 publication Critical patent/CZ286192A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Dihydropyridiny substituované indolsulfonamidy, způsob jejich výroby a jejich použití v léčivech
Oblast techniky
Vynález se týká nových dihydropyridinů substituovaných indolsulfonamidy, způsobu výroby těchto látek a jejich použití v léčivech, obzvláště pro aplikaci při onemocněních srdce a krevního oběhu a při thromboembolických onemocněních.
Dosavadní stav techniky
Je již známé, že 4-pyridyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyláty a 4-fenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxyláty mají kalciumantagonistické a hypotensivní účinky (viz EP 265 947) . Kromě toho jsou v DOS č.
05 566 popsány cykloalkano/1,2-b/indolsulfonamidy.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou nové dihydropyridiny substituované indolsulfonamidy obecného vzorce I
COjRj ch3 (I), ve kterém značí arylovou skupinu sě 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě až třikrát substituované stejně nebo různě halogenem, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, kyanoskupinou, difluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkylthioskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, zbytek vzorce
*4 *5
-A-D-CO-B-N
Μ (H2C)g “ (CHJi-NRg-SOj-Rj ve kterém
A a B jsou stejné nebo různé a značí skupinu vzorce
-(ch2)b-(CR8R9)d-(ch2)θ ve kterém značí b číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5 , d a e jsou stejné nebo různé a zna čí číslo 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a
9
R a R jsou stejne nebo různé a zna čí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
D kyslíkový atom nebo skupinu -NH- , g číslo 1 nebo 2 , i číslo 0, 1, 2 nebo 3 ,
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nitroskupi nu, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy , g
R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a
R7 arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkylovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo alkoxykarbony laiky lovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce ve kterém a jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo skupinou
-NR10R11 , ve které mají Η1θ a R^ výše uvedený význam, nebo skupinu vzorce
-A-D-CO-B-N
5 ve kterém mají A , B , D , g , i , R ,R 6 7
R a R výše uvedený význam, popřípadě ve formě svých isomerů, a jejich soli.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I mají více asymetrických uhlíků a mohou se vyskytovat proto v různých stereochemických formách, které se chovají bud jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery) , nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemických forem, jakož i diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery rozdělit pomocí známých způsobů na stereoisomerně jednotné součásti (viz E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat také jako soli. V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli.
Jako fyziologicky neškodné soli je možno uvést soli sloučenin podle vynálezu s anorganickými nebo organickými kyselinami. Výhodné jsou soli s anorganickými kyselinami, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná nebo kyselina sírová, nebo soli s organickými karboxylovými nebo sulfonovými kyselinami, jako je například kyselina octová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina mléčná, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulf onová, kyselina fenylsulfonová, kyselina toluensulfonová nebo kyselina naftalendisulfonová.
Jako soli v rámci předloženého vynálezu je možno kromě toho uvést soli s jednomocnými kovy, jako jsou například alkalické kovy, a soli amonné. Výhodné jsou soli sodné, draselné a amonné.
Heterocyklus značí obvykle pětičlenný až sedmi členný, výhodně pětičlenný až šestičlenný, nenasycený kruh, který jako heteroatomy může obsahovat až dva atomy kyslíku, síra a/nebo dusíku. Výhodné jsou pětičlenné až šestičlenné kruhy s jedním atomem kyslíku, síry a/nebo s až dvěma atomy dusíku. Jako výhodné je možno uvést thienylovou skupinu, furylovou skupinu, pyrrolylovou skupinu, pyridylovou skupinu nebo pyrimidylovou skupinu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém značí fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, o-pyridylovou skupinu, m-pyridylovou skupinu, p-pyridylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, atomem chlo ru, atomem bromu, nitroskupinou, trifluormethy lovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenoxyskupinou,
R zbytek vzorce
-A-D-CO-B-N (H2C)g a
*5 (CH^i-NI^-SOa-Rv ve kterém
A a B jsou stejné nebo různé a značí skupinu vzorce
-(CH2)b-(CR®R9)d-(CH2)θ , přičemž b značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 , d a e jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2, nebo 3 a
9
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
D značí kyslíkový atom nebo skupinu -NH
g značí číslo 1 nebo 2
i značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
R4 7 a R jsou stejné nebo různé a značí
a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy, r6 vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
R značí fenylovou, naftylovou nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovány atomem fluoru, atomem chloru, trifluormethylovou skupinou,trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou,karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce
-NR10R11 přičemž
R10 a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxy10 skupinou, alkylthioskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou nebo acyloxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou sku pinou, fenoxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo hydroxyskupinou, nebo skupinou
-NR R , pricemz _10 _11 . , ,
R a R mají výše uvedený význam, nebo skupinu vzorce
R4 R5 í
- (CH2)i-NR^-SO2-R7
A C C ve kterém mají A, B, D, g, i, R , R , R a R^ výše uvedený význam, popřípadě v isomerních formách, a jejích soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí r1 fenylovou, naftylovou, m-pyridylovou nebo thie nylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát substituované stejně nebo různě atomem fluoru, atomem chloru, nitroskupinou, trifluor methylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenoxyskupinou,
R zbytek vzorce
ve kterém
A a B jsou stejné nebo různé a značí skupinu vzorce
-{ch2)b-(CR8R9)d-(ch2)θ , přičemž b značí číslo 1, 2 nebo 3 , d a e jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1 nebo 2 a
9
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
D značí kyslíkový atom nebo skupinu -NH- , g značí číslo 1 nebo 2 , i značí číslo 0 nebo 1 ,
5
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, nitroskupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskzpinu, r6 značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R7 značí fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy a r3 přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkylthioskupinou,alkoxykarbonylovou skupinou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce
(CHJi-NR^SO^
5 6 ve kterém mají A, B, D, g, i, R,R,R a Rz výše uvedený význam, popřípadě ve svých isomerních formách, jakož i jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí r1 fenylovou nebo pyridylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, skupinu vzorce
ve kterém
A značí skupinu vzorce
-(CH„),-(CR8R9),-(CH„) , b d 2 e přičemž b značí číslo 1. 2 nebo 3 , d a e jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1 nebo 2,
9
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
D značí kyslíkový atom nebo skupinu -NH- , g značí číslo 2 , i značí číslo 0 ,
R^ a r5 značí vodíkový atom , θ
R značí vodíkový atom a
RR^ značí fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru nebo chloru a přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce
<z
-A-D-CO-B-N (H2q
(CH2)í-NR<í-SO2-R7
5 6 ve kterém mají A, B, D,g, i, R,R,R a Rz výše uvedený význam, popřípadě ve svých isomerních formách, jakož i jejich soli.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin podle předloženého vynálezu obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se (A) dihydropyridinkarboxylové kyseliny obecného vzorce II
(Π),
3 ve kterém mají R a R výše uvedený význam, esterifikují pomocí indolsulfonamidů obecného vzorce III
HO-A-D-CO-B-N r4 r5 (ΙΠ),
- (CH2)i-NR6-SO2-R7 ve kterém mají A, D, B, g, i, R4, R5, R6 a R7 výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocné látky, a popřípadě za aktivace karboxylo vé kyseliny, nebo se (B) dihydropyridiny obecného vzorce IV ve kterém mají
(IV),
A výše uvedený význam a
X značí buč hydroxylovou skupinu, když D značí kyslíkový atom, nebo aminoskupinu, když D značí -NH- skupinu, kondensují s indolsulfonamidokyselinami obecného vzorce V
HOOC-B-N (H2C>
(CHz^-NRe-SOi-R?
(V),
5 6 7 ve kterém mají B, g, i, R*, R , R° a Rz výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti pomocného činidla a popřípadě za aktivace karboxylové kyše liny, a v případě čistých enantiomerů se nejprve na stupni kyselin obecného vzorce II provede pomocí běžných metod oddělení enantiomerů a odpovídající enantiomerně čisté kyseliny se nechají reagovat s enantiomerně čistými slouče ninami obecného vzorce III , získanými v průběhu syntesy rovněž po dělení diastereomerů, nebo se nechají reagovat enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IV po převedení z enantiomerně čistých kyselin obecného vzorce II, s enantiomerně čistými sloučeninami obecného vzorce V .
Způsoby podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujících reakčních schémat :
[B]
// \ [A]
CO-NH-(CH2)2-OH + HO-(CH2)2-NH2
DCC/HOBT
h3c
H3C-O2C
Q nh-so2-
F
O
Jako rozpouštědla pro zůsoby (A) a (B) podle předloženého vynálezu se mohou použít inertní organická rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykolmonomethylether nebo glykoldimethylether, halogenované uhlovodíky, jako je například dichlormethan, trichlormethan, tetrachlormethan, dichlorethylen a trichlorethylen a dále ethyl ester kyseliny octové, toluen, acetonitril, triamid kyseliny hexamethylfosforečné a aceton. Je samozřejmě možné používat i směsí rozpouštědel. Jako výhodný je možno jmenovat tetrahydrofuran.
Jako pomocné látky je možno použít výhodně kondensační činidla, která také mohou být basemi. Výhodná jsou běžná kondensační činidla, jako jsou karbodiimidy, například N,N’-diethylkarbodiimid, N,N’-dipropylkarbodiimid, N,N’-diisopropylkarbodiimid, N,N’-dicyklohexylkarbodiimid nebo hydrochlorid N-(3-dimethylaminoisopropyl)-N’-ethylkarbodiimidu, nebo karbonylové sloučeniny, , například karbonyldiimidazol, nebo 1,2-oxazoliové sloučeniny, například 2-ethyl-5-fenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonát nebo 2-terc.-butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorát, nebo acylaminosloučeniny, například 2-ethoxy-1-ethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolin, nebo anhydrid kyseliny propanfosfonové, isobutylchloroformiát nebo benzotriazolyloxy-tris(dimethylamino)fosfonium-hexafluorofosfonát. Jako výhodný je možno uvést N,N’-dicyklohexylkarbodiimid a karbonyldiimidazol.
Jako base jsou vhodné všeobecně uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, nebo organické base, jako jsou trial24 kylaminy, například triethylamin, N-ethylmorfolin, N-methylpiperidin nebo diisopropylethylamin, nebo dimethy1 aminopyridin, 1,8-diazabicyklo/5.4.0/undec-7-en (DBU) nebo 1,5-diazabicyklo/4.3.0/non-5-en (DBN). Výhodný je dimethylaminopyridin.
Base se obvykle používají v množství 0,01 mol až 1 mol , výhodně 0,05 až 0,1 mol, vždy vztaženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II nebo IV.
Pomocné látky se obvykle používají v množství 1 mol až 3 mol , výhodně 1 mol až 1,5 mol, vždy vzta ženo na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II nebo IV.
Reakční teploty při způsobu (A) a (B) se mohou pohybovat v širokém rozmezí. Obvykle se pracuje v rozmezí -20 °C až 200 °C , výhodně O °C až 25 °C.
Při způsobu podle předloženého vynálezu se pracuje za normálního tlaku, nebo za tlaku zvýšeného nebo sníženého (například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa) , výhodně za normálního tlaku.
Při provádění způsobu podle předloženého vynálezu je poměr látek, vstupujících do reakce, libovolný. Obvykle se však pracuje za molárních množství odpovídajících reaktantů.
Pro aktivaci karboxylových kyselin jsou vhodné obvyklé reagencie, jako jsou anorganické halogenidy, například thionylchlorid, chlorid fosforitý nebo chlorid fosforečný, nebo karbonyldiimidazol, karbodiimidy, jako je 1-cyklohexyl-3-/2-(N-methylmorfolino)ethyl/-karbodiimid-p-toluensulfonát nebo cyklohexylkarbodiimid, nebo N-hydroxyftalimid nebo N-hydroxy-benztriazol.
Enantiomerně čisté formy se získají například tak, že se diastereomerní směsi sloučenin obecného vzorce I , ve kterém R nebo R značí optický esterový zbytek, pomocí běžných metod rozdělí, potom se vyrobí enantiomerně čisté karboxylové kyseliny a potom se popřípadě esterifikací s odpovídajícími alkoholy převedou na enantiomerně čisté dihydropyridiny.
Jako chirální esterové zbytky jsou vhodné všech ny estery enantiomerně čistých alkoholů, jako je například 2-butylalkohol, 1-fenylethylalkohol, kyselina mléčná, estery kyseliny mléčné, kyselina mandlová, estery kyseliny mandlové, 2-aminoalkoholy, deriváty cukrů a mnoho dalších enantiomerně čistých alkoholů.
Dělení diastereomerů se provádí obvykle bud frakcionovanou krystalisací, sloupcovou chromatografií nebo dělením podle Craiga. Který postup je optimální, se musí zjištovat případ od případu, mnohdy je však účelné použít kombinací jednotlivých způsobů. Obzvláště vhodné je dělení pomocí krystalisace nebo Craigovým rozdělováním, popřípadě kombinací obou metod.
Esterifikace enantiomerně čistých dihydropyridinů se provádí výhodně v etherech, jako je například diethylether nebo tetrahydrofuran, v dimethylformamidu, methylenchloridu, chloroformu, acetonitrilu nebo v toluenu .
Dělení enantiomerů sloučenin obecného vzorce II se výhodně provádí pomocí sloupcové chromatografie běžnými metodami, přičemž sloupce se plní chirálními nosičovými materiály.
Výše uvedené způsoby výroby jsou udávány pouze pro objasnění. Výroba sloučenin obecného vzorce I není na tyto postupy omezena, každá modifikace těchto postu pů je stejným způsobem pro sloučeniny podle vynálezu použitelná .
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou z větší části známé (viz například US 4 419 518) nebo se mohou vyrobit pomocí metod, běžných v chemii dihydropyridinů, například za aktivace odpovídajících karboxylových kyselin výše uvedenými pomocnými látkami, především dicyklohexylkarbodiimidem nebo karbonyldiimidazolem a následující reakcí se sloučeninami obecného vzorce VI
HO - A - X (VI) , ve kterém mají A a X výše uvedený význam .
Sloučeniny obecného vzorce V jsou známé (viz například DOS 36 05 566) .
Sloučeniny obecného vzorce II jsou v případě, že R® značí zbytek vzorce
5 6 7 ve kterém mají A, B, D, R , R , R , R , g a i výše uvedený význam, nové a mohou se vyrobit pomocí metody, uvedené v odstavci (A) .
Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové a mohou se vyrobit tak, že se nejprve aktivuje funkce karboxylové kyseliny ve sloučeninách obecného vzorce V , popřípadě za přítomnosti některé z výše uvedených basí a/nebo pomocných látek, výhodně pomocí dicyklohexylkarbodiimidu a dimethylaminopyridinu, potom se nechají reagovat se sloučeninami obecného vzorce VII
EO-A-OH (VII), ve kterém má A výše uvedený význam a
E značí typyckou ochrannou skupinu hydroxyskupiny, výhodně benzylovou skupinu, v inertním rozpouštědle a za přítomnosti base, načež se v posledním kroku tato skupina pomocí běžných metod odštěpí .
Jako rozpouštědla jsou vhodná výše uváděná rozpouštědla, především tetrahydrofuran a methylenchlorid .
Jako base jsou vhodné hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný. Výhodný je hydroxid sodný.
Base se používají v množství 0,01 mol až 1 mol , výhodně 0,05 mol až 0,15 mol , vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce V .
Reakční teplota se může pohybovat v širokém rozmezí. Obvykle se pracuje v rozmezí -20 °C až 200 °C , výhodně v rozmezí 0 až 25 °C .
Způsob se může provádět při normálním tlaku, popřípadě za tlaku zvýšeného nebo sníženého (například 0,05 až 0,5 MPa) , výhodně se však pracuje za normálního tlaku.
Ochranné skupiny hydroxyskupin v rámci výše uvedené definice představují obvykle ochranné skupiny z řady zahrnující : trimethylsilylovou skupinu, triethylsilylovou skupinu, triisopropylsilylovou skupinu, terc.-butyl-dimethylsilylovou skupinu, trifenylsilylovou skupi nu nebo benzylovou skupinu. Výhodná je trimethylsilylová skupina, terč.-butyl-dimethylsilylová skupina nebo benzylová skupina.
Odštěpení ochranných skupin z odpovídajících etherů se provádí pomocí běžných metod, například hydrogenolytickým štěpením benzyletheru ve výše uvedených inert nich rozpouštědlech za přítomnosti katalysátoru pomocí plynného vodíku (viz mimo jiné Th. Green : Protective Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons, 1981, New York) .
Sloučeniny obecných vzorců VI a VII jsou o sobě známé nebo se dají pomocí běžných postupů vyrobit (viz. Beilstein, j_, 467; 1_, 2, 519) .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu obecného vzorce I vykazují nepředpokládané cenné farmakologické spektrum účinku. Ovlivňují jednak kontrakční sílu srdce, tonus hladkého svalstva, jakož i hospodaření s elektrolyty a kapalinami. Kromě toho vykazují účinky inhibující agregaci thrombocytů a thromboxan-A2-antagonistický účinek. Mohou se tedy pbužít v léčivech pro ošetření patologicky změněného krevního tlaku a při srdeční insufficienci, jakož i jako koronární terapeutika.
Mohou se použít pro aplikaci při thromboembolických onemocněních a ischemiích, jako je infarkt myokardu, mozková mrtvice, transitorické a ischemické ataky, angina pectoris, poruchy periferního prokrvení, snížení restenosy, jako je po thrombolyseterapii, percutánní transluminální angioplastii (PTA), percutánní transluminální koronárangioplastii (PTCA) , bypass, jakož i pro ošetření arteriosklerosy, astma a alergií.
Substance se zkoušejí na bdících krysách s ohledem na jejich účinek snižující krevní tlak. Na bdících krysách s geneticky způsobený vysokým tlakem (spontan hypertone Ratten kmene Okamoto) se v definovaných časových odstupech bezkrevně měří arterielní ktevní tlak pomocí ocasní manžety) . Zkoušené substance se aplikují rozmíchané v suspensi tylosy intragastrálně (orálně) pomocí jícnové sondy v různých dávkách. Slouče niny podle předloženého vynálezu snižují arterielní krevní tlak u krys s vysokým tlakem v klinicky relevantních dávkách.
Při pokusech byly zjištěny následující výsledky :
SH-krysy : snížení krevního tlaku >15 mm př. č. mg/kg
2 100
10 100
15 100
31 100
U těchto krys byla také zkoumána inhibice agre gace trombocytů ex vivo pomocí následující metody.
Zkoumaná substance, popřípadě rozpouštědlo, se krysám aplikuje pomocí jícnové sondy. Po šedesáti minutách se zvířatům pod etherovou narkosou odebere z břišní aorty krev. Krev se vyjme do 3,8% citrátového roztoku (9 + 1). Potom se centrifugací při 150 g po dobu 20 minut získá plasma bohatá na krevní destičky (PRP) . 3 díly PRP se potom zředí 1 dílem 0,9% chloridu sodného a předinkubují se po dobu 5 minut při teplo tě 37 °C .
Agregace destiček se zjištuje pomocí turbidometrické metody (viz Born, G. V. R.; J. Physiol, 162,
67, 1962) v agregometru při teplotě 37 °C . K tomu se PRP smísí s kollagenem, činidlem vyvolávajícím agregaci. Zkouška probíhá při odpovídající prahové koncentra ci kollagenu, která způsobuje u kontrolní skupiny maximál ní agregaci. Změna optické hustoty agregujícího vzorku se zachycuje a zjištuje se maximální výchylka. K této se vypočte procentuální inhibice ve srovnání s kontrolou. Dosáhne se inhibice větší než 50 % .
Nové účinné látky podle předloženého vynálezu se mohou pomocí známých metod převést na běžné přípravky, jako jsou například tablety, dražé, pilulky, granuláty, aerosoly, sirupy, emulse suspense a roztoky, za použi tí inertních, netoxických, farmaceuticky vhodných nosičů nebo rozpouštědel. Při tom mají být terapeuticky účinné sloučeniny přítomné v koncentraci asi 0,5 až 90 % hmot nostních, vztaženo na celkovou směs, to znamená v množství, které je dostatečné k tomu, aby se dosáhlo udané hladiny.
Přípravky se mohou například vyrobit smísením účinné látky s rozpouštědly a/nebo nosiči, popřípadě za použití emulgačních činidel a/nebo dispergačních činidel, přičemž například v případě použití vody jako zřeáovacího činidla se mohou popřípadě použít organická rozpouštědla jako pomocná rozpouštědla.
Aplikace se provádí běžnými způsoby, výhodně orálně nebo parenterálně, obzvláště perlinguálně nebo intravenosně.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné, používat při intravenosní aplikaci množství asi 0,01 až 10 mg/kg, výhodně asi 0,1 až 3 mg/kg tělesné hmotnosti, k docílení účinných výsledků. Při orální aplikaci činí dávkování asi 0,01 až 20 mg/kg , výhodně 0,1 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti.
Přesto může být případně potřebné odchýlení se od uvedených množství, a sice v závislosti na tělesné hmotnosti, popřípadě typu aplikační cesty, na individuálnímu chování vůči medikamentu, na druhu přípravku a na okamžiku, popřípadě intervalu aplikace. Tak může být v některých případech postačující pracovat s menším množstvím, než je výše uvedené, zatímco v jiných případech se musí horní hranice překročit. V případě aplikace větších množství je možno doporučit toto množství rozdělit na více jednotlivých dávek během dne.
Příklady provedení vynálezu
Používané pohyblivé fáze
a) toluen : ethylester kyseliny octové 4 : 1
b) dichlormethan : methylalkohol 20 : 1
c) toluen : ethylester kyseliny octové 1 : 1
d) toluen : ethylester kyseliny octové 1 : 2
e) toluen : ethylester kyseliny octové 2 : 1
f) dichlormethan : petrolether 3 : 1
g) petrolether : ethylester kyseliny octové 1 : 1
h) toluen : ethylester kyseliny octové 1 : 5
i) petrolether : ethylester kyseliny octové 2 : 3
j) cyklohexan : ethylester kyseliny octové 1 : 1
k) toluen : aceton 5:1.
Výchozí sloučeniny
Příklad 1
Ethylester kyseliny 4-(3-chlorfenyl)-5-(2-hydroxyethoxy karbonyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-3-karboxylové
3,4 g (10 mmol) kyseliny 4-(3-chlorfenyl)-3-(ethoxykarbonyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin-534
-karboxylové a 2 g (10 mmol) karbonyldiimidazolu se míchá v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se potom odpaří, zbytek se vyjme do 50 ml ethylesteru kyseliny octové a dvakrát se promyje vždy 50 ml vody. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek (3,55 g) se rozpustí v 10 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po přídavku 100 ml ethylenglykolu a 100 mg hydridu sodného se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, potom se smísí se 100 ml ethylesteru kyseliny octové a dvakrát se vytřepe vždy 100 ml vody.
Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se směs odpaří. Zbytek je v DC jednotný a přímo se dále zpracováVýtěžek : 2,95 g (83 % teorie) .
Příklad II
Benzethylenglykolester kyseliny (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonylamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propanové
NH-SO·
CO2-(CH2)2-OCH2-C6H5
K roztoku 41,6 g (0,1 mol) kyseliny (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propanové v 500 ml methylenchloridu se při teplotě 0 °C postupně přidá 16,7 g (0,11 mol) monobenzylethylenglykolu, 22,7 g (0,11 mol) dicyklohexylkarbodiimidu a 1 g DMAP . Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, přefiltruje se a promyje se dvakrát 1 N hydroxidem sodným a jednou 1 M kyselinou chlorovodíkovou. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se methylenchlorid oddestiluje a přečistí se přes krátký sloupec pomocí flashchromatografie (eluent : toluen/aceton 20:
4) .
Výtěžek : 51,7 g (94 % teorie) .
Příklad III
Ethylenglykolester kyseliny (3R)-3-{4-fluorfenylsulfonamido )-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propanové
NH-SO.
co2-(ch2)2-oh g (0,1 mol) sloučeniny z příkladu II se v 800 ml absolutního tetrahydrofuranu hydrogenuje za použití 15 g 10% palladia na uhlí za tlaku 5 MPa a při teplotě 20 o„ , , - - .
C po dobu 12 hodin. Katalysator se potom odfiltruje, rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí pomocí flashchromatografie (eluent : toluen/ace ton 10:1 až 5:1).
Výtěžek : 29,5 g (64,1 % teorie)
Rf = 0,48 (toluen/aceton 1:1).
Příklad IV
Ethylenglykolamid kyseliny (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonylamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propionové
s
CO-NH-(CH2)2-OH
41,6 g (0,1 mol) kyseliny (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propanové a 13,5 g (0,1 mol) 1-hydroxybenzotriazolu se rozpustí v 500 ml absolutního dichlormethanu a při teplotě 0°C se smísí se 22,7 g (0,11 mol) dicyklohexylkarbodiimidu načež se reakční směs míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a jedné hodiny při teplotě 20 °C . Potom se přikape 6,1 g (0,1 mol) 2-aminoethanolu ve 20 ml absolutního dichlormethanu a míchá se po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C. Vytvořená sraženina se odfiltruje a dichlormethanová fáze se promyje 1 N hydroxidem sodným, 1 N kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným roztokem chloridu sodného. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek se čistí pomocí flashchromatografie (eluent : toluen/aceton 4:1 až 2:1).
Výtěžek : 33,5 g (73 % teorie)
Rf = 0,36 (toluen/aceton 1:1).
PříkladV
4-(3-trifluormethylfenyl)-3-methoxykarbonyl-5-(2-ftalimidomethoxykarbonyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridin
3,6 g (10 mmol) kyseliny 4-(3-trifluorrnethyl fenyl)-3-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl-1,4-pyridin-5-karboxylové a 2 g (10 mmol) karbonyldiimidazolu se míchá v 50 ml absolutního tetrahydrofuranu přes noc při teplotě místnosti. Potom se reakční směs odpaří, zbytek se vyjme do 50 ml ethylesteru kyseliny octové a dvakrát se promyje vždy 50 ml vody. Po vysušení pomocí bezvodého síranu sodného se rozpouštědlo oddestiluje a zbytek (3,7 g) se rozpustí ve 100 ml absolutního tetrahydrofuranu. Po přídavku 1,91 g (10 mmol) N-(2-hydroxyethyl) -ftalimidu a 300 mg hydridu sodného se reakční směs míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Potom se odpaří a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použi tí směsi toluenu a acetonu jako eluentu (10 : 1) .
Rf = 0,58 (toluen/aceton 1:1)
Výtěžek : 3,14 g (59,5 % teorie) .
Příklad VI
4-(3-trifluormethylfenyl)-3-methoxykarbonyl-5-(2-aminoethoxykarbonyl)-1,4-dihydropyridin
2,64 g (5 mmol) sloučeniny z příkladu V a 1,5 g hydrazinhydrátu se v 50 ml ethylalkoholu vaří po dobu jedné hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se za horka odfiltruje, ochladí, ještě jednou přefiltruje a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methylalkoholu (10 : 1) jako eluentu.
Rf = 0,27 (dichlormethan/methylalkohol 10 : 1)
Výtěžek : 1,27 g (63,8 % teorie) .
Výrobní příklady
Metoda B :
Obecný pracovní postup pro výrobu sloučenin obecného vzor ce I , ve kterém značí D kyslíkový atom, esterifikaci různých DHP-ethylenglykolesterů obecných vzorců IV sloučeninami obecného vzorce V mmol DHP-ethylenglykolesteru a 2,91 g (7 mmol) kyseliny {3R)-3-(4-fluorfenylsulfonamido)-1,
2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propionové se rozpustí ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu. Při teplotě 0 °C se přidá 100 mg DMAP a 1,87 g (9,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C. Vytvořená sraženina se odfiltruje, tetra hydrofuran se oddestiluje a zbytek se vyjme do 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Tento roztok se promyje dvakrát nasyceným vodný roztokem uhličitanu sodného, jednou 1 N kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (eluent : toluen/aceton 25 : 1 až 5:1).
Metoda A :
Obecný pracovní postup pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí D kyslíkový atom, esterifikací různých DHP-poloesterů obecného vzorce II ethylenglykolesterem kyseliny (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propanové (sloučenina z příkladu III) .
mmol DHP-poloesteru a 3,22 g (7 mmol) sloučeniny z příkladu III se rozpustí ve 20 ml absolutního tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se přidá 100 mg DMAP a 1,87 g (9,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se potom míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a pak ještě po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C . Vytvořená sraženina se odfiltruje, tetrahydrofuran se oddestiluje a zbytek se vyjme do 50 ml ethyleste ru kyseliny octové. Tento roztok se dvakrát vytřepe nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, jednou 1N kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (eluent : toluen/aceton 25 : 1 až 5:1).
Sloučeniny uvedené v následujících tabulkách
1,2 a 3 se vyrobí podle výše uvedených obecných postupů .
Tabulka 1
F
Př. č. Y R3 výtěžek {%) - Rf fp.:
1 o-CFj -CH(CH3)2 61,5 0,28 (c)
2 m-NO2 -C2H5 66,4 0,39 (e)
3 m-NO2 -CH(CH3)2 86,1 0,15 (a)
4*2 m-NO2 -CH(CH3)2 89,3 0,15 (a)
5‘2 m-NO2 -CH(CH3)2 77,0 0,15 (a)
6 m-NO2 -n-C5Hn 64,3 0,68 (i)
7 m-NO2 -n-C6Hi3 59,8 0,48 (g)
8 m-NO2 -{CH2)2-0-C0-(CH2)2 >=f 42,4 -N 0,38 (f)
F
*2 oddělené diastereomery z př. 3
Tabulka 1 (pokračování)
Př. o·. Y R3 výtěžek -(%) Rf (p.:
9 m-N02 -C(CH3)3 50,6 0,55 (c)
10 m-N02 -(CH2)2-OCH3 55,8 0,51 (c)
11 m-N02 -CH2-C6H5 32,3 0,59 (c)
12 m-N02 -n-C4H9 43,9 0,61 (c)
13 o-NO2 -n-C4H9 36,0 0,57 (c)
14 p-no2 -CH(CH3)2 78,1 0,35 (g)
15 o-Cl -c2h5 51,6 0,45 (c)
16 o-Cl -CH(CH3)2 85,2 0,3 (h)
17 o-Cl -n-C4Hp 72,3 0,63 (c)
18 m-Cl -ch3 81 0,25 (h)
19 m-Cl -CH(CH3)2 75,8 0,31 (h)
20 m-Cl -C2H5 56,3 0,34 (c)
21 m-Cl -n-C4H9 47,7 0,51 (c)
22 H -CH(CH3)2 60 0,55 (c)
23 o-CF3 -n-C4H9 44,3 0,62 (c)
Tabulka 2
Př. č. A-D výtěžek. (%) Rf (P
24 67,9 0,37 (g)
25 69,4 0,41 (g)
26 ^x° 74,3 0,57 (g)
27 61,1 0,55 (g)
Tabulka 3
př. č. R3 výtěžek (%) R^ (p.f.) -C2íi5 45,6 % 0,35 (d)
M e t o d a C
Obecný pracovní postup pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí D skupinu NH , esterifika cí různých DHP-poloesterů obecného vzorce II ethanolamidem kyseliny (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonamido)-1,2,3, 4-tetrahydrokarbazol-9-propanové (sloučenina z příkladu IV) .
mmol DHP-poloesteru a 3,22 g (7 mmol) sloučeniny z příkladu IV se rozpustí ve 20 ml absolut ního tetrahydrofuranu a při teplotě 0 °C se přidá 100 mg DMAP a 1,87 g (9,1 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě 0 °C a potom ještě po dobu 3 hodin při teplotě 20 °C.
Sraženina se potom odfiltruje, tetrahydrofuran se oddestiluje a zbytek se vyjme do 50 ml ethylesteru kyseliny octové. Tento roztok se vytřepe dvakrát nasyceným vodným roztokem uhličitanu sodného, jednou 1 N kyselinou chlorovodíkovou a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, organická fáze se vysuší pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Zbytek se čistí pomocí chromatografie (eluent : toluen/aceton 25 : 1 až 5:1).
Metoda D
Obecný pracovní postup pro výrobu sloučenin obecného vzorce I , ve kterém značí D skupinu NH , reakcí sloučenin obecného vzorce IV (X = Ní^) s kyselinou (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propankarboxylovou.
4,16 g (10 mmol) kyseliny (3R)-3-(4-fluorfenylsulfonamido)-1,2,3,4-tetrahydrokarbazol-9-propankarboxylové, 1,35 g (10 mmol) N-hydroxy-benzotriazolu a 2,27 g (11 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu se míchá ve 30 ml absolutního tetrahydrofuranu po dobu jedné hodiny při teplotě 0 °C a potom ještě po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Po přídavku 10 mmol aminu obecného vzorce (IV : X = Ní^) se míchá ještě další 3 hodiny při teplotě místnosti, přefiltruje se a odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu, promyje se jednou 1 N kyselinou chlorovodíkovou, jednou 1 N hydroxidem sodným a jednou nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití toluenu a acetonu (5 : 1) .
Příklady uvedené v tabulce 4 se vyrobí podle výše uvedeného způsobu.
Tabulka 4
RaOjC
HaC
COj-fCHjJj-NH-COHCHjJj- N
NH-SO
F
Př. č. Y R3 výtěžek (%) Rf (p.f
29 m-N02 -CH(CH3)2 79,1 0,46 (h)
30 m-Cl -CH(CH3)2 75 0,36 (k)
31 o-CF3 -CH(CH3)2 54,6 0,57 (k)
32 m-N02 -ch3 72,3 0,34(k)
33 m-Cl -ch3 67,5 0,29(k)
34 o-Cl -ch3 66,1 0,27(k)
35 o,m-Cl2 -ch3 73,8 0,37(k)
qn·'
VigfYí ?>.Vxf/S73Č:<3 \ i . X. u i
- 48 a.»3! d'·'· Ks-á ;;'.·.·>·· ovyo
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    6 .XI L L WC . 6 κ i ε š i ·,
    1. Dihydropyridiny substituované indolsulfonamidy obecného vzorce I ve kterém značí
    R arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě až třikrát substituované stejně nebo různě halogenem, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, kyanoskupinou, difluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkylthioskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, zbytek vzorce r4 r5
    -A-D-CO-B-N (CH2)í-NR5-SO2-R7 ve kterém
    A a B jsou stejné nebo různé a značí skupinu vzorce
    -(ch2)b-(CR8R9)d-(ch2)θ ve kterém značí b číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5 , d a e jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a — 8 r.9 . , . x , · Z
    R a R gsou stejne nebo ruzne a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
    D kyslíkový atom nebo skupinu -NH- , g číslo 1 nebo 2 , i číslo 0, 1, 2 nebo 3 ,
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy ,
    R značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a
    R arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzy1oxyskupinou, benzylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkylovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce -nr’°r” , ve kterém
    R1® a R11 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo skupinou
    -nr'°r , ve které mají R^® a R^ výše uvedený význam, nebo skupinu vzorce
    -A-D-CO-B-N ve kterém mají A , B , D , g , i , R^ , R^
    R6 7 * a R výše uvedený význam, popřípadě ve formě svých isomerů, a jejich soli.
  2. 2. Dihydropyridiny substituované indolsulfonamidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí fenylovou skupinu, naftylovou skupinu, o-pyridylovou skupinu, m-pyridylovou skupinu, p-pyridylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenoxyskupinou,
    R zbytek vzorce r4 r5
    -A-D-CO-B - N (H2C)g (CH2>í-NR6-SO2-R7 ve kterém
    A a B jsou stejné nebo různé a značí skupinu vzorce
    53 -(CH2)b-(CR8R9)d-(CH2)e , přičemž b značí číslo 1, 2, 3 nebo 4 , d a e jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1, 2, nebo 3 a
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy,
    D značí kyslíkový atom nebo skupinu -NHg značí číslo 1 nebo 2 i značí číslo 0, 1 nebo 2 ,
    R^ a R^ jsou stejné nebo různé a značí a značí vodíkový atom, fenylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, trifluormethylovou skupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy,
    R vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy a
    R^ značí fenylovou, naftylovou nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituovány atomem fluoru, atomem chloru, trifluormethy54 lovou skupinou,trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou,karboxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou, alkylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce
    -nr'°r1 1 přičemž
    R a R jsou stegne nebo ruzne a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a
    R^ přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkylthioskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou nebo acyloxyskupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou sku pinou, fenoxyskupinou, karboxylovou skupinou nebo hydroxyskupinou, nebo skupinou
    -NR R , pricemz „10 „11 . , .
    R a R mají výše uvedený význam, nebo skupinu vzorce
    -A-D-CO-B-N (CH2)i-NR<;-SO2-R7
    4 5 6 ve kterém mají A, B, D, g, i, R , R , R a 7
    R výše uvedený význam, popřípadě v isomerních formách, a jejich soli.
  3. 3. Dihydropyridiny substituované indolsulfonamidy podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém značí
    R1 fenylovou, naftylovou, m-pyridylovou nebo thie nylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát substituované stejně nebo různě atomem fluoru, atomem chloru, nitroskupinou, trifluor methylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenoxyskupinou, zbytek vzorce
    -A-D-CO-B-N (H2C)£
    R4
    R5 (CH2)í-NR6-SO2-R7 ve kterém
    A a B jsou stejné nebo různé a značí skupinu vzorce
    -(ch2)b-(CR8R9)d-(ch2)θ , přičemž b značí číslo 1, 2 nebo 3 , d a e jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1 nebo 2 a
    8 9
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu,
    D značí kyslíkový atom nebo skupinu -NH- , I g značí číslo 1 nebo 2 , • i značí číslo 0 nebo 1 , R4 a R5 jsou stejné nebo různé a značí vodí-
    kovy atom, fenylovou skupinu, nitro57 skupinu, atom fluoru, atom chloru, trifluormethylovou skupinu, methylovou skupinu nebo methoxyskzpinu,
    R značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
    R značí fenylovou skupinu, naftylovou skupinu nebo thienylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkoxylovou nebo alkylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy a
    R přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkylthioskupinou,alkoxykarbonylovou skupinou nebo acylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy,fenylovou nebo fenoxyskupinu, nebo skupinu vzorce
    -A-D-CO-B-N (H2C)j (CH2)í-NR6-SO2-R7 ve kterém mají A, B, D, g, i, R4, R5, R6 a
    R7 výše uvedený význam, * popřípadě ve svých isomerních formách, jakož i jejich soli.
  4. 4. Dihydropyridiny substituované indolsulfonamidy podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém značí
    R fenylovou nebo pyridylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, nitroskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
    R2 skupinu vzorce (CH2)i-NR6-SO2-R7 ve kterém
    A značí skupinu vzorce
    -(ch2)b-(CRSR9)d-(ch2)θ , přičemž b značí číslo 1. 2 nebo 3 , d a e jsou stejné nebo různé a značí číslo 0, 1 nebo 2,
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo methylovou skupinu,
    D značí kyslíkový atom nebo skupinu -NH- , g značí číslo 2 , i značí číslo 0 ,
    R^ a r5 značí vodíkový atom , r6 značí vodíkový atom a
    R4 * * 7 značí fenylovou skupinu, která je popřípa dě substituovaná atomem fluoru nebo chloru a
    R přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce (CIV-NRe-SOa-R?
    r4 r5
    4 5 6 ve kterém mají A, Β, Ď, g, i, R , R , R a
    R výše uvedený význam, popřípadě ve svých isomerních formách, jakož i jejich soli.
  5. 5. Dihydropyridiny substituované indolsulfonamidy podle nároku 1 pro potírání nemocí.
  6. 6. Způsob výroby dihydropyridinů substituovaných indolsulfonamidy podle nároku 1 obecného vzorce I co2r2 ch3 (I), ve kterém značí arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě až třikrát substituované stejně nebo různě halogenem, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, kyano skupinou, difluormethoxyskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkylthioskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, benzylovou skupinou nebo fenoxyskupinou,
    R zbytek vzorce .r4 r5
    -A-D-CO-B-N (H2C)£ (CH2)i-NRe-SO2-R7 ve kterém
    A a B jsou stejné nebo různé a značí skupinu vzorce
    -<CH2)b-(CR8R9)d-(CH2)e ve kterém značí b číslo 1, 2, 3, 4 nebo 5 , d a e jsou stejné nebo různé a zna čí číslo 0, 1, 2, 3, 4 nebo 5 a
    8 9.
    R a R jsou stejné nebo různé a zna čí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy,
    D kyslíkový atom nebo skupinu -NH- , g číslo 1 nebo 2 , i číslo 0, 1, 2 nebo 3 ,
    R4 a R3 jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, nitroskupi nu, kyanoskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu, karboxylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkoxylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy ,
    R8 značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinu a
    R arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy nebo pětičlenný až sedmičlenný nenasycený heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, které jsou popřípadě substituované až třikrát stejně nebo různě atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, trifluormethylthioskupinou, hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, benzylthioskupinou, přímou nebo rozvětvenou alkoxyskupinou, alkylovou skupinou, karboxyalkylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou nebo alkoxykarbonylalkylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo skupinou vzorce ve kterém
    10 „11
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 10 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované karboxylovou skupinou, přímou nebo rozvětvenou alkylthioskupinou, alkoxyskupinou, alkoxykarbonylovou skupinou, acylovou skupinou nebo acyloxyskupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, fenoxyskupinou, karboxyskupinou, hydroxyskupinou nebo skupinou ve které mají R10 a R11 výše uvedený význam, nebo skupinu vzorce
    -A-D-CO-B-N
    4 5 ve kterém mají A , B , D , g , i , R ,R 6 7
    R a R výše uvedený význam, popřípadě ve formě jejich isomerů, a jejich solí, vyznačující se tím, že se (A) dihydropyridinkarboxylové kyseliny obecného vzorce II (II).
    i 3 ve kterém mají R a R výše uvedený význam, esterifikují pomocí indolsulfonamidů obecného vzorce III
    HO-A-D-CO-B -N (H2C)j
    R4 r5 (HD.
    - (CH^i-NR^SO^ ve kterém mají A, D, B, g, i, R4, R5, R6 a R7 výše uvedený význam, v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti base a/nebo pomocné látky, a popřípadě za aktivace karboxylo vé kyseliny, nebo se (B) dihydropyridiny obecného vzorce IV ft %
    (IV), ve kterém mají a A výše uvedený význam a
    X značí bud hydroxylovou skupinu, když D značí kyslíkový atom, nebo aminoskupinu, když D značí -NH- skupinu, kondensují s indolsulfonamidokyselinami obecného vzorce V
    HOOC-B - N (H2q (CH2)i-NR6-SO2-R7 (V), ve kterém mají B, g, i, R^, R8, R8 a R? výše uvedený význam, v inertních rozpouštědlech, popřípadě za přítomnosti po67 mocného činidla a popřípadě za aktivace karboxylové kyseliny, a v případě čistých enantiomerů se nejprve na stupni kyselin obecného vzorce II provede pomocí běžných metod oddělení enantiomerů a odpovídající enantiomerně čisté kyseliny se nechají reagovat s enantiomerně čistými slouče ninami obecného vzorce III , získanými v průběhu syntesy rovněž po dělení diastereomerů, nebo se nechají reagovat enantiomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IV po převedení z enantiomerně čistých kyselin obecného vzorce II, s enantiomerně čistými sloučeninami obecného vzorce V .
  7. 7. Léčiva, vyznačující se tím , že obsahují alespoň jeden dihydropyridin substituovaný indolsulfonamidem.
  8. 8. Léčiva podle nároku 7 pro ošetření onemocnění srdce, krevního oběhu a thromboembolických onemocnění .
  9. 9. Použití dihydropyridinů substituovaných indolsulfonamidy podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
  10. 10. Použití dihydropyridinů substituovaných indolsulfonamidy pro výrobu léčiv pro ošetření onemocnění srdce, krevního oběhu a thromboembolických onemocnění.
    - 69 ίΡ61-^ί
    Vzorec pro anotaci
CS922861A 1991-09-20 1992-09-17 Dihydropyridines substituted by indolesulfonamides, process of their preparation and their use in medicaments CZ286192A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4131346A DE4131346A1 (de) 1991-09-20 1991-09-20 Indolsulfonamid substituierte dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ286192A3 true CZ286192A3 (en) 1993-04-14

Family

ID=6441086

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS922861A CZ286192A3 (en) 1991-09-20 1992-09-17 Dihydropyridines substituted by indolesulfonamides, process of their preparation and their use in medicaments

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5272161A (cs)
EP (1) EP0533014A1 (cs)
JP (1) JPH07215965A (cs)
KR (1) KR930006007A (cs)
CN (1) CN1070397A (cs)
AU (1) AU650781B2 (cs)
CA (1) CA2078498A1 (cs)
CZ (1) CZ286192A3 (cs)
DE (1) DE4131346A1 (cs)
FI (1) FI924167A (cs)
HU (1) HUT63160A (cs)
IL (1) IL103196A0 (cs)
MX (1) MX9205257A (cs)
NO (1) NO923455L (cs)
NZ (1) NZ244394A (cs)
ZA (1) ZA927154B (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2001286542A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Genentech, Inc. Integrin receptor inhibitors
UA98777C2 (en) * 2006-11-20 2012-06-25 Эли Лилли Энд Компани Tetrahydrocyclopenta[b]indole compounds as androgen receptor modulators
PT2297100E (pt) * 2008-05-16 2013-01-24 Lilly Co Eli Moduladores dos receptores de andrógenos tetra-hidrociclopenta[b]indoles
US8501959B2 (en) * 2008-06-24 2013-08-06 Panmira Pharmaceuticals, Llc Cycloalkane[B]indole antagonists of prostaglandin D2 receptors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8503424D0 (en) * 1985-02-11 1985-03-13 Ici Plc Heterocyclic derivatives
DE3631824A1 (de) * 1986-02-21 1988-03-31 Bayer Ag Cycloalkano(1.2-b)indol-sulfonamide
US4814455A (en) * 1986-04-16 1989-03-21 Bristol-Myers Company Dihydro-3,5-dicarboxylates
JPS63112560A (ja) * 1986-10-29 1988-05-17 Green Cross Corp:The ジヒドロピリジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
CN1070397A (zh) 1993-03-31
KR930006007A (ko) 1993-04-20
EP0533014A1 (de) 1993-03-24
NZ244394A (en) 1994-12-22
JPH07215965A (ja) 1995-08-15
CA2078498A1 (en) 1993-03-21
DE4131346A1 (de) 1993-03-25
FI924167A0 (fi) 1992-09-17
AU2455592A (en) 1993-03-25
HU9202975D0 (en) 1992-12-28
NO923455L (no) 1993-03-22
MX9205257A (es) 1993-03-01
ZA927154B (en) 1993-03-23
HUT63160A (en) 1993-07-28
FI924167A (fi) 1993-03-21
AU650781B2 (en) 1994-06-30
IL103196A0 (en) 1993-02-21
US5272161A (en) 1993-12-21
NO923455D0 (no) 1992-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5021433A (en) Novel pharmacological compounds
EP0707006A1 (de) Aroyl-piperidin-Derivate
DK160549B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af antipoder i s-form af chirale 1,4-dihydropyridincarboxylsyreestere
CZ396691A3 (en) Diarylpiperidine esters of 1,4-dihydropyridine derivatives and pharmaceutical preparations containing thereof
JPH0581588B2 (cs)
FR2566404A1 (fr) Nouveaux derives de la 1,4-dihydropyridine, leurs sels, procede pour les preparer, et compositions pharmaceutiques les contenant
IE60358B1 (en) 1,4-dihydropyridines, process for preparation thereof and their application as medicinal products
US5468746A (en) Compounds active on the cardiovascular system
FR2514761A1 (fr) Nouvelles 1,4-dihydropyridines, utiles notamment comme hypotenseurs
HU204786B (en) Process for producing new dihydropyridine amide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
CZ286192A3 (en) Dihydropyridines substituted by indolesulfonamides, process of their preparation and their use in medicaments
JPH0316955B2 (cs)
KR900005956B1 (ko) 1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카르복실산의 비대칭 에스테르 유도체의 제조방법
CZ99994A3 (en) 3-quinolyl substituted dihydropyridines, process of their preparation, medicaments in which they are comprised, process of their preparation and the use of said compounds
JP2007091750A (ja) フエニル−置換１，４−ジヒドロピリジン類の製造法
JPH02169572A (ja) ジヒドロピリジンアミド及びその生理学的に許容し得る塩
EP0488345B1 (en) Optically active 1,4-Dihydropyridine derivatives and methods of producing the same
JPS6352031B2 (cs)
US4675329A (en) Isopropyl 2-(3-trifluoromethylphenoxy)-ethyl 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-pyridine-3,5-dicarboxylate as vaso-dilators
EP0308608A1 (de) Neue substituierte Nitro-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
SK120793A3 (en) 4-heterocyclylsubstituted dihydropyridines
RU2155752C2 (ru) Способы получения производных 1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты в виде r-изомеров и их солей, исходные и промежуточные продукты для их получения
EP0242950B1 (en) Dihydropyridines, process for their preparation and their use as therapeutics
EP0366548A1 (en) Dihydropyridine derivatives
SK47794A3 (en) Chinolyl-dihydropyridinecarboxylic acid esters, method of their production, medicines containing these matters, method of their production and using of these compounds