CN106995384A - 具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物及其制备方法 - Google Patents

具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物及其合成方法。本发明通过四步反应，简单、快速得到目标产物，主要结构如下所示。体外抗菌活性实验证明，该系列大部分化合物对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌均表现出良好的抑菌效果，部分化合物对包括甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）、万古霉素耐药的肠球菌（VRE）和产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CRE）在内的“超级细菌”也表现出优异的抗菌活性。体外红细胞毒性实验也显示该系列化合物具有较小的红细胞毒性，因此，该系列化合物有望作为新的抗菌候选药物。

Description

具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物及其制备 方法
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，公开了具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物及其制备方法。
背景技术
抗菌肽是广泛存在于自然界生物中的一类多肽物质，作为生物机体的第1道防线能够抵抗病原体的侵害，抗菌肽具有抗细菌、真菌、病毒，抑杀癌细胞等多种生物活性，且不易产生抗药性。随着越来越多的抗生素耐药微生物的出现，使得抗菌肽在医药行业和食品添加剂等领域有良好的应用前景，这些特性使抗菌肽最有希望代替传统抗生素。因此，合成具有较好抗菌活性又不容易产生耐药性的抗菌肽化合物迫在眉睫。
细菌的细胞膜带负电荷，将其作为抗菌药的靶标，设计合成出一系列阳离子抗菌肽模拟物，被证明具有较好的抗菌活性。由于抗菌肽区别于传统抗生素的独特作用机理，使其不易产生耐药性，是一类极具潜力的抗生素。抗菌肽模拟物克服了天然抗菌肽对哺乳动物细胞的溶血性较大的缺点，具有广阔的开发前景。
根据文献报道，抗菌肽的结构有两个特征：阳离子残基和疏水区域，从而形成了具有两亲性的拓扑结构(Antimicrob Agents Chemother,2010.54(10)，4049-58.)。抗菌肽化合物的阳离子残基与细菌生物膜作用，导致细菌的生物膜裂解(PharmacologicalReviews,2003，55(1)，27-55.)。Jayanta Haldar课题组设计合成了一系列小分子抗菌肽模拟物具有一个长的疏水烷基链、一个亲水的赖氨酸和一个芳基，具有较好的抗菌活性(JMed Chem,2014，57(4)，1428-36.)。具有亲水的季铵阳离子和疏水的烷基链的两亲性小分子化合物也具有较好的抗菌活性和低耐药性(Chem.Commun.,2015，51(71)，13670‐13673.)。因此，本发明设计合成一系列具有疏水的烷基链和亲水的氨基酸的二烷基阳离子抗菌肽模拟物，具有较好广谱抗菌活性，不产生耐药性，红细胞毒性小，在体液中仍具有较好的杀菌能力。这也表明该类衍生物很可能成为新的抗菌药物替代品。目前未见相关文献报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一系列抗菌谱广、毒性小的新型二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物，有利于新抗菌药物研发。另一目的在于提供其制备方法。
为实现本发明目的，技术方案如下：
所述具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物，结构式I如下：
R选C2-11正烷基。
具体选如下化合物：
(1)4a：R＝正乙烷；
(2)4b：R＝正丁烷；
(3)4c：R＝正戊烷；
(4)4d：R＝正庚烷；
(5)4e：R＝正壬烷；
(6)4f：R＝正十一烷。
该化合物结构式II如下：
R选C8-10正烷基。
具体选如下化合物：
(7)4g:R＝正辛烷；
(8)4h:R＝正壬烷；
(9)4i：R＝正癸烷。
该化合物结构式III如下：
R选C8-10正烷基。
具体选如下化合物：
(10)4j:R＝正辛烷；
(11)4k：R＝正癸烷。
该化合物结构式IV如下：
R选C8-10正烷基。
具体选如下化合物：
(12)4l:R＝正辛烷；
(13)4m：R＝正癸烷。
该化合物结构式VI如下：
A选不同类型的氨基酸。
具体选如下化合物：
(14)4n:(15)4o：
(16)4p:(17)4q:
(18)4r:
合成本发明二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物(4a-4r)路线如下：
1a:n＝1；1b:n＝3；1c:n＝4；1d:n＝6；
1e:n＝7；1f:n＝8；1g:n＝9；1h:n＝10
具体通过如下步骤实现：
(1)化合物(1d,1f,1h)的合成：化合物(1a-1c,1e,1g)来源市售品的。化合物(1d,1f,1h)的合成是通过下面传统的方法：向含有正烷基胺和溴代烷烃混合物的烧瓶中加入溶剂DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，然后再加入无水碳酸钾(正烷基胺：溴代烷烃：无水碳酸钾摩尔比＝1:1:1)，然后在70-80℃下搅拌反应。反应结束后经萃取，分离有机层，经洗涤，干燥，过滤并蒸干，粗产物用柱层析方法分离(石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝10:1:0.05)。
(2)化合物(2a-2i)的合成：
化合物(2a,2e-2i)的合成：将氨基酸(L-赖氨酸，L-丙氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-苯丙氨酸，L-苏氨酸)用水溶解，在冰浴下加入氢氧化钠并搅拌，然后缓慢加入二叔丁基二碳酸酯的THF(四氢呋喃)溶液，加完后将反应移至室温进行反应。反应结束后减压条件下蒸掉THF，洗去有机层杂质，然后调PH至4-5。经萃取，洗涤、干燥，过滤，滤液蒸干得产物；
所述的氨基酸为L-赖氨酸，L-丙氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-苯丙氨酸，L-苏氨酸；
化合物(2b)的合成：将L-精氨酸加入到烧瓶内，加入水和叔丁醇，混合物于冰浴中搅拌，加入氢氧化钠。在冰浴下搅拌，然后分批加入二叔丁基二碳酸酯，室温下反应。反应结束后，蒸干有机溶剂，经萃取，萃取液分层，收集中间层。调PH至3-4，经萃取，洗涤，干燥，过滤，蒸干溶剂得到目标产物。
化合物(2c-2d)的合成：将L-丝氨酸或D-丝氨酸用氢氧化钠水溶液溶解，然后加入1,4-二氧六环，将反应置于冰浴条件下搅拌，然后加入二叔丁基二碳酸酯，加完后在室温条件下反应。反应结束后，蒸掉1,4-二氧六环，水层洗掉有机杂质。然后用调PH至2-3，经萃取，洗涤，干燥，过滤，蒸干溶剂得到目标产物。
(3)化合物(3a-3r)的合成：在混合溶剂中，化合物1a-1h与Boc保护的氨基酸2a-2i在催化剂条件下发生反应生成化合物3a-3r；所用催化剂为O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)和碱催化剂N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)(1a-1h:2a:2i:DIPEA:HBTU摩尔比优选：1：1.25:3:1.25)；所用混合溶剂是N,N-二甲基甲酰胺和氯仿；
(4)化合物(4a-4r)的合成：溶剂中，化合物3a-3r在催化剂作用下脱去Boc保护基得到目标化合物，所用催化剂是乙酰氯，所用溶剂是甲醇。
本发明通过四步反应，简单、快速得到目标产物，所得新型阳离子抗菌肽模拟物对革兰氏阳性的金黄色葡萄球菌标准株ATCC 29213和粪肠球菌ATCC 29212以及革兰氏阴性的大肠埃希菌标准株ATCC 25922和肠道沙门氏菌ATCC8387均表现好的抑菌作用，大部分化合物的最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)均能达到1～8μg/mL，并且大部分化合物同时对MRSA、VRE、以及产NDM-1型金属酶和KPC型丝氨酸酶的CRE表现出与敏感菌株同等甚至更好抑菌效果。一些化合物对阳性菌的抑菌效果与阳性对照药物万古霉素相当或者更好；化合物4d～4j、4l表现出广谱的抑菌活性并且对临床耐药菌株也有较好的抑菌活性，MIC的范围1-16μg/mL。化合物4k,4m～4r对革兰氏阳性菌(ATCC29213和ATCC29212)具有较好的活性，然而对革兰氏阴性菌(ATCC25922和ATCC8387)的活性相对来说较差，选择性比较显著。化合物4e,4g,4h,4i,4o与阳性对照药万古霉素对革兰氏阳性菌(ATCC29213和ATCC29212)具有同等的抑菌效果(1～2μg/mL)。体外红细胞毒性试验HC50结果表明该系列化合物呈现对红细胞较小的毒性。因此，本发明提供的一系列抗菌谱广、低毒性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物，有望作为新的抗菌候选药物进行深入的研究，并对解决目前全球面临耐药菌日益严重的问题有重要意义。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明要求保护的范围。
合成化合物表征使用的仪器：NMR谱使用瑞典Bruker DPX-400型超导核磁共振仪测定，TMS为内标；高分辨质谱使用Waters-Micromass公司Q-Tof质谱仪测；IR谱使用Nicolet iS10红外光谱仪进行检测，KBr压片。
实施例1化合物4a-4r的制备
(1)化合物(1d,1f,1h)的合成：
化合物(1a-1c,1e,1g)来源市售品。化合物(1d,1f,1h)的合成通过传统方法合成：向含正烷基胺和溴代烷烃混合物的烧瓶中加入溶剂DMF(N,N-二甲基甲酰胺)，然后再加入无水碳酸钾(正烷基胺：溴代烷烃：无水碳酸钾＝1:1:1)，然后在80℃下搅拌12h。反应结束后加入氯仿和水进行萃取，分离有机层，氯仿萃取三次，水洗两次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸镁干燥后过滤并蒸干，粗产物用柱层析方法分离(石油醚：乙酸乙酯：三乙胺＝10:1:0.05)。
(2)化合物(2a-2i)的合成：
化合物(2a,2e-2i)的合成：将5g的氨基酸(L-赖氨酸，L-丙氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-苯丙氨酸，L-苏氨酸)用100mL的水溶解，在冰浴下加入三当量的氢氧化钠并搅拌，在该溶液中缓慢加入50mL的二叔丁基二碳酸酯的THF(四氢呋喃)溶液，加完后3min将反应移至室温进行反应24h。反应结束后减压条件下蒸掉THF，用乙醚洗去有机层杂质，然后用1M的硫酸溶液调PH至4-5。二氯甲烷萃取3次，水洗有机层2次，饱和食盐水洗1次，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干得产物。
化合物(2b)的合成：将L-精氨酸(8.7g，50mmol)加入到500mL圆底烧瓶内，加入150mL的水和150mL的叔丁醇，混合物在置于冰浴中搅拌，加入氢氧化钠(7g，175mmol)。在冰浴下搅拌5min后分批加入二叔丁基二碳酸酯(43.7g，200mmol)，加完后在室温下反应48h。反应结束后，蒸干有机溶剂，乙醚萃取水溶液，萃取液分三层，收集中间的一层。柠檬酸调PH至3-4，然后用乙酸乙酯(3×60mL)萃取，水洗有机层两次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得到目标产物。
化合物(2c-2d)的合成：将L-丝氨酸或D-丝氨酸(5.2g，50mmol)用50mL的1M的氢氧化钠水溶液溶解，然后加入100mL的1,4-二氧六环，将反应置于冰浴条件下搅拌，慢慢的加入二叔丁基二碳酸酯(13.1g，60mmol)，加完后在室温条件下反应24h。反应结束后，蒸掉1,4-二氧六环，水层用50mL的乙醚洗掉有机杂质。然后用1M的硫酸调PH至2-3，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，水洗有机层两次，无水硫酸镁干燥，过滤，蒸干溶剂得到目标产物。
(3)化合物(3a-3r)的合成：取二烷基胺1a-1h加入25mL单口瓶，然后加入混合溶剂DMF/CHCl3(5:2)冰水浴下搅拌，继而加入N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)和HBTU，该混合体系冰水浴下搅拌5分钟后加入Boc保护的氨基酸2a-2i(1a-1h:DIPEA:HBTU:2a-2i＝1:3:1.25:1.25)，然后继续冰水浴下搅拌半个小时后转入室温下反应24小时。反应时间过后，TLC(PE：PA＝1:1)监测反应，显示原料不存在。然后旋蒸蒸去体系中的氯仿，之后加入15mL乙酸乙酯；该体系用0.5M硫酸氢钾溶液洗(10mL×3)，合并有机相，水洗(10mL×3)、饱和氯化钠溶液洗(10mL×1)，最终有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。柱层析(PE：EA＝5:1)纯化得到中间体油状化合物3a-3r，收率约85％。
(4)化合物(4a-4r)的合成：将化合物3a-3r(200mg，0.308mmol)溶于5mL甲醇中，塞上翻口橡胶塞冰水浴下搅拌，然后注射器向上述体系中加入乙酰氯(132μL，1.85mmol)，加毕后体系转入室温下继续反应24小时。反应时间到后，TLC(PE：EA＝1:1)监测反应，显示化合物3a-3r不存在，停止反应，浓缩蒸干体系中的溶剂。真空隔膜泵将体系抽真空得到黄色泡沫状固体，向装有固体的瓶内加入适量无水乙醚，刮下固体清洗、抽滤、真空干燥得到黄色固体目标化合物4a-4r。
(4a):产物为暗黄色泡沫状固体，收率为42.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(s,3H),8.13(s,3H),4.16(d,J＝5.0Hz,1H),3.41–3.25(m,3H),3.21–3.14(m,1H),2.74(d,J＝5.8Hz,2H),1.75–1.65(m,2H),1.63–1.53(m,2H),1.47–1.33(m,2H),1.14(t,J＝7.0Hz,3H),1.05(t,J＝7.0Hz,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.52,49.17,41.20,38.15,30.14,26.37,20.82,14.27,12.67.HR-MS(ESI)Calcdfor C10H23N3O[M+H]+:202.1914,found:202.1918.FT-IR(cm-1):3427,2931,1640,1078.
(4b):产物为浅黄色泡沫状固体，收率为31.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(d,J＝48.6Hz,6H),4.12(s,1H),3.47(dd,J＝13.7,7.4Hz,1H),3.34–3.24(m,1H),3.21–3.11(m,1H),3.01(dt,J＝13.3,6.8Hz,1H),2.71(s,2H),1.70(d,J＝6.2Hz,2H),1.46(ddd,J＝26.1,20.1,13.9Hz,8H),1.25(ddd,J＝21.3,13.7,7.0Hz,4H),0.87(dd,J＝16.6,7.3Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.87,49.20,48.49,46.58,44.83,38.14,30.65,30.14,29.02,26.27,20.87,19.49,19.29,13.71,13.69.HR-MS(ESI)Calcd for C14H31N3O[M+H]+:258.2540,found:258.2545.FT-IR(cm-1):3443,2958,1644,1085.
(4c):产物为浅黄色泡沫状固体，收率为79.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.21(d,J＝79.2Hz,6H),4.14(s,1H),3.46–3.41(m,1H),3.38–2.97(m,3H),2.74(s,2H),1.70(d,J＝6.6Hz,2H),1.65–1.15(m,16H),0.89(ddd,J＝9.4,7.6,2.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.42,167.89,49.28,46.74,45.04,38.19,32.26,30.16,28.42,28.22,28.14,26.50,26.36,26.20,25.47,22.43,22.21,21.88,21.78,16.72,16.46,13.87,13.85,11.32,11.19.HR-MS(ESI)Calcd for C16H35N3O[M+H]+:286.2853,found:286.2860.FT-IR(cm-1):3432,2957,2930,2872,1647,1467,1383,1084.
(4d):产物为浅黄色粘稠固体，收率为100.7％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.19(d,J＝77.4Hz,6H),4.14(d,J＝4.9Hz,1H),3.51–3.45(m,1H),3.35–3.23(m,1H),3.16(s,1H),3.02(dd,J＝9.2,4.2Hz,1H),2.83–2.64(m,2H),1.70(dd,J＝14.2,7.5Hz,2H),1.60–1.50(m,4H),1.44(dd,J＝13.9,6.9Hz,2H),1.34–1.15(m,18H),0.85(dd,J＝6.8,3.9Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.88,49.29,46.79,45.09,38.19,31.16,31.13,30.17,28.56,28.42,28.31,26.83,26.37,26.17,25.94,21.99,21.97,20.85,13.91,13.90.HR-MS(ESI)Calcd for C20H43N3O[M+H]+:342.3479,found:342.3484.FT-IR(cm-1):3443,2955,2927,2856,1651,1466,1094,1069.
(4e):产物为暗黄色粘稠固体，收率为101.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.22(d,J＝70.4Hz,6H),4.14(d,J＝4.2Hz,1H),3.46–3.43(m,1H),3.29(dd,J＝14.6,6.7Hz,1H),3.21–3.13(m,1H),3.03(dd,J＝9.1,4.2Hz,1H),2.74(d,J＝5.7Hz,2H),1.74–1.67(m,2H),1.60–1.48(m,4H),1.43–1.38(m,2H),1.25(s,26H),0.86(t,J＝6.1Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.89,49.26,46.81,45.15,38.15,31.24,31.22,30.15,28.89,28.85,28.77,28.65,28.62,28.59,26.83,26.35,26.23,25.99,22.05,20.84,13.91.HR-MS(ESI)Calcd for C24H51N3O[M+H]+:398.4105,found:398.4112.FT-IR(cm-1):3446,2925,2854,1646,1467,1076.
(4f):产物为米白色粘稠固体，收率为45.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.24(t,J＝46.6Hz,6H),4.15(s,1H),3.43(s,1H),3.35–3.25(m,1H),3.17(dd,J＝14.8,5.8Hz,1H),3.09–3.00(m,1H),2.74(s,2H),1.70(dd,J＝14.2,7.5Hz,2H),1.55(ddd,J＝18.6,12.6,7.0Hz,4H),1.41(dd,J＝15.4,7.7Hz,2H),1.24(s,34H),0.86(t,J＝6.7Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.89,49.28,46.83,45.19,38.16,31.25,30.15,28.96,28.95,28.91,28.89,28.75,28.66,28.64,28.54,26.83,26.36,26.23,25.97,22.05,20.83,13.90.HR-MS(ESI)Calcd for C28H59N3O[M+H]+:454.4731,found:454.4735.FT-IR(cm-1):3449,2923,2853,1654,1078.
(4g):产物为浅黄色泡沫状固体，收率为79.6％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(d,J＝13.5Hz,3H),7.97(t,J＝5.4Hz,1H),7.65–6.90(m,3H),4.19(d,J＝4.2Hz,1H),3.36–3.27(m,1H),3.16(dt,J＝15.2,7.0Hz,2H),3.09–2.99(m,1H),1.74(d,J＝5.6Hz,2H),1.64–1.39(m,6H),1.25(s,20H),0.94–0.75(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.83,157.00,49.14,46.83,45.12,31.19,31.18,28.72,28.61,28.55,27.96,26.83,26.23,25.99,23.76,22.04,13.91.HR-MS(ESI)Calcd forC22H47N5O[M+H]+:398.3853,found:398.3858.FT-IR(cm-1):3348,3159,2926,2855,1646,1466,1089.
(4h):产物为浅黄色泡沫状固体，收率为81.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),8.99(s,2H),8.44(d,J＝61.4Hz,3H),8.10–6.77(m,1H),4.21(s,1H),3.33(s,2H),3.21–3.12(m,1H),3.01(d,J＝5.7Hz,1H),1.73(d,J＝23.9Hz,2H),1.62(s,2H),1.46(s,8H),1.17(d,J＝49.7Hz,24H),0.84(d,J＝6.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.79,153.46,151.60,83.54,49.06,46.84,45.07,31.24,31.23,28.91,28.85,28.74,28.66,28.63,28.61,28.47,27.70,27.48,26.81,26.23,25.99,23.10,22.05,13.86.HR-MS(ESI)Calcd for C24H51N5O[M+H]+:426.4166,found:426.4171.FT-IR(cm-1):3356,2926,2855,1735,1679,1644,1467,1370,1249,1152,669.
(4i):产物为浅黄色泡沫状固体，收率为78.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.32(d,J＝13.5Hz,3H),7.95(t,J＝5.6Hz,1H),7.70–6.85(m,3H),4.20(s,1H),3.35–3.28(m,1H),3.20–3.11(m,2H),3.08–2.98(m,1H),1.72(t,J＝14.7Hz,2H),1.63–1.37(m,8H),1.24(s,28H),0.86(t,J＝6.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.83,156.98,49.14,46.85,45.15,31.25,28.91,28.75,28.66,28.52,27.96,27.50,26.84,26.23,25.97,23.75,22.06,13.91.HR-MS(ESI)Calcd for C26H55N5O[M+H]+:454.4479,found:454.4487.FT-IR(cm-1):3386,2925,2854,1644,1466,1083,720,669,656.
(4j):产物为黄色泡沫状固体，收率为94.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26(s,3H),4.16(s,1H),3.70(dd,J＝11.5,4.4Hz,1H),3.55(dd,J＝11.5,7.0Hz,1H),3.42(dd,J＝15.8,7.6Hz,2H),3.22–3.02(m,2H),1.61–1.36(m,4H),1.25(d,J＝8.0Hz,20H),0.92–0.76(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.23,60.32,52.37,46.70,45.11,40.12,39.91,39.71,39.50,39.29,39.08,38.87,31.20,28.76,28.68,28.63,28.57,26.92,26.18,26.01,22.05,13.91.HR-MS(ESI)Calcd for C19H40N2O2[M+H]+:329.3163,found:329.3163.FT-IR(cm-1):3423,2925,2855,1654,1560,1466,1378,1064,669.
(4k):产物为浅黄色泡沫状固体，收率为97.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.18(s,3H),5.56(s,1H),4.23–4.08(m,1H),3.70(d,J＝10.2Hz,1H),3.45–3.33(m,2H),3.10(ddd,J＝13.4,11.4,5.1Hz,2H),1.58–1.38(m,4H),1.24(d,J＝4.6Hz,28H),0.85(t,J＝6.5Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.14,60.22,52.35,46.73,45.15,31.24,28.89,28.74,28.65,28.46,26.88,26.13,25.96,22.05,13.90.HR-MS(ESI)Calcd for C23H48N2O2[M+H]+:385.3789,found:385.3793.FT-IR(cm-1):3420,2924,2853,1651,1467,1378,1063,1033.
(4l):产物为暗黄色粘稠固体，收率为96.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26(s,3H),4.16(s,1H),3.71(d,J＝4.4Hz,1H),3.53(d,J＝7.1Hz,1H),3.42(dt,J＝15.2,7.1Hz,3H),3.18–2.99(m,2H),1.57–1.36(m,4H),1.23(d,J＝7.5Hz,20H),0.83(dd,J＝6.6,2.6Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.21,60.25,52.32,46.74,45.16,39.90,39.69,39.49,39.28,39.07,38.86,38.65,31.18,28.72,28.64,28.58,28.53,28.48,26.88,26.15,25.97,22.03,13.86.HR-MS(ESI)Calcd forC19H40N2O2[M+H]+:329.3163,found:329.3177.FT-IR(cm-1):3423,2925,2854,1651,1632,1459,1077.
(4m):产物为暗黄色粘稠固体，收率为100.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.26(s,3H),4.11(s,1H),3.59–3.45(m,4H),3.36(d,J＝6.0Hz,2H),1.53–1.27(m,4H),1.16(s,28H),0.78(t,J＝6.0Hz,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.24,60.25,52.28,48.48,46.78,45.21,31.21,28.89,28.86,28.72,28.63,28.45,26.87,26.12,25.93,22.02,13.86.HR-MS(ESI)Calcd for C23H48N2O2[M+H]+:385.3789,found:385.3795.FT-IR(cm-1):3423,2924,2850,1633,1468,1077.
(4n):产物为暗黄色粘稠油状物，收率为96.8％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.34(s,3H),4.20–4.07(m,1H),3.54–2.97(m,4H),1.59–1.38(m,4H),1.32(d,J＝6.8Hz,3H),1.25(d,J＝7.2Hz,20H),0.92–0.80(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.94,46.49,45.85,44.82,31.18,28.72,28.66,28.61,28.56,28.53,26.82,26.14,25.99,22.04,16.84,13.90.HR-MS(ESI)Calcd for C19H40N2O[M+H]+:313.3213,found:313.3216.FT-IR(cm-1):3423,2926,2854,1654,1467,1384,1080,1030,.
(4o):产物为暗黄色粘稠油状物，收率为90.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.33(d,J＝3.0Hz,3H),4.11–4.02(m,1H),3.56–2.99(m,4H),1.91–1.74(m,1H),1.70–1.36(m,6H),1.26(d,J＝11.0Hz,20H),0.88(ddd,J＝12.4,10.4,6.0Hz,12H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.51,48.06,46.83,45.13,31.17,31.16,28.64,28.63,28.57,28.55,28.41,26.83,26.18,26.12,23.32,23.11,22.05,22.01,21.25,13.90.HR-MS(ESI)Calcd for C22H46N2O[M+H]+:355.3683,found:355.3689.FT-IR(cm-1):3420,2956,2926,2855,1651,1467,1376,1085.
(4p):产物为暗黄色粘稠油状物，收率为91.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.27(s,3H),4.06–3.99(m,1H),3.67–3.55(m,1H),3.14(ddd,J＝83.0,11.1,6.6Hz,3H),1.78(d,J＝5.2Hz,1H),1.49(ddd,J＝17.9,9.7,5.1Hz,5H),1.33–1.19(m,20H),1.17–1.07(m,1H),0.96(d,J＝6.9Hz,3H),0.90–0.82(m,9H).13CNMR(101MHz,DMSO)δ167.62,53.53,47.03,44.97,36.28,31.20,31.15,28.69,28.65,28.59,28.57,28.45,26.80,26.23,25.99,23.10,22.04,14.83,13.90,13.88,11.31.HR-MS(ESI)Calcd for C22H46N2O[M+H]+:355.3683,found:355.3687.FT-IR(cm-1):3447,2957,2925,2855,1640,1456,1088.
(4q):产物为暗黄色粘稠油状物，收率为92.0％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.53(s,3H),7.41–7.14(m,5H),4.30(dd,J＝8.9,5.0Hz,1H),3.34(s,1H),3.17(dd,J＝13.1,4.9Hz,1H),3.00–2.68(m,4H),1.19(dt,J＝36.0,23.4Hz,24H),0.91–0.82(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ167.28,134.78,129.55,128.40,127.24,50.14,46.82,45.58,37.29,31.20,31.18,28.68,28.55,28.52,28.13,26.81,26.30,25.99,22.06,22.02,13.90.HR-MS(ESI)Calcd for C25H44N2O[M+H]+:389.3526,found:389.3531.FT-IR(cm-1):3447,2956,2925,2858,1651,1467,1078,720,669,649.
(4r):产物为暗黄色粘稠油状物，收率为95.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(d,J＝3.0Hz,3H),4.09–4.01(m,1H),3.93–3.86(m,1H),3.59–3.48(m,3H),3.20–3.10(m,1H),3.05–2.96(m,1H),1.49(dd,J＝20.6,13.5Hz,4H),1.26(d,J＝5.3Hz,20H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),0.92–0.80(m,6H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ166.35,66.39,54.45,47.23,45.36,31.20,31.18,28.74,28.66,28.61,28.56,26.86,26.26,26.06,22.04,19.07,13.91.HR-MS(ESI)Calcd for C20H42N2O2[M+H]+:343.3319,found:343.3325.FT-IR(cm-1):3449,2925,2854,1651,1637,1466,1225,1079,1039,668,652.。
应用例1体外抗菌活性测试：
1、实验方法
微量肉汤稀释法：
(1)抗菌药物贮存液制备：制备抗菌药物贮备液的浓度为2560μg/mL，溶解度低的抗菌药物可稍低于上述浓度。所需抗菌药物溶液量或粉剂量可公式进行计算。配制好的抗菌药物贮存液应贮存于-20℃以下环境，保存期不超过6个月。
(2)待测菌的制备：用接种环挑取过夜培养的MH(A)培养皿上的单菌落于MH(B)培养基中，校准为0.5麦氏比浊标准，约含菌数1×108CFU/mL，然后稀释100倍，即得到约含菌数1×106CFU/mL的菌液，备用。
(3)分别将上述抗菌药物贮备液母液(2560μg/mL)稀释10倍，得到浓度为256μg/mL的抗菌药物溶液。取无菌的96孔板，第一孔加入200μL的抗菌药物，第二至十孔分别加入100μL的MH肉汤培养基，从第一孔吸取100μL加入第二孔，混匀，再吸取100μL至第三孔，依次类推，第十一孔吸取100μL弃去。此时各孔药物浓度依次为：256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25μg/mL，第十二孔加入200μL菌液(阳性对照)，第十三孔加入200μLMH(B)培养基(阴性对照)。
(4)然后在2至11孔各加入50μL上述备好的菌液，使每管最终菌液浓度约为5×105CFU/mL，第2孔至第11孔药物浓度分别为128、64、32、16、8、4、2、1、05、0.25μg/mL。将接种好的96孔板放置37℃培养箱进行培养，24h观察菌液生长情况。同时用标准株做质控。
(5)结果判断与解释：在读取和报告所测试菌株的MIC前，应检查生长对照管的细菌生长情况是否良好，同时还应检查接种物的传代培养情况以确定其是否污染，质控菌株的MIC值是否处于质控范围。以肉眼观察，药物最低浓度管无细菌生长者，即为受试菌的MIC。
应用例2体外红细胞溶血性实验
(1)实验材料：10mLEP管，96孔板，新鲜脱脂羊血。
(2)PBS缓冲液：500mL规格，氯化钠4g，氯化钾100mg，二水合磷酸二氢钠1.49g，无水磷酸二氢钾100mg，去离子水定容至490mL，调节PH7.2-7.4之间，灭菌，用10mL灭过菌的超纯水溶解900mg葡萄糖后加入PBS溶液中。
(3)质量百分5％红细胞悬浮液的制备：
新鲜的脱纤维羊血冷冻与冰箱里，配置好的PBS缓冲液放置于37℃水浴锅中，即用即取。
取两支10mL EP管置于试管架，用移液枪分别吸取5700微升PBS加入两支EP管中，再分别吸取300微升羊血，缓慢加入到PBS溶液中，盖盖子，上下缓慢颠倒混匀，放入离心机1500转离心10min，取出EP管，小心吸取上清，移除上清。再重新分别加入5～7mL PBS溶液，上下缓慢颠倒混匀，放入离心1500转离心10min。如此反复操作，直至离心后上清液不再浑浊。最后一次离心过后，撇去上清液，红细胞沉积物留置待用。
取几支10mL EP管，放置试管架上，于每支EP管中加入5700μL的PBS(37℃)，然后依次加入300μL的红细胞沉积物。上下缓慢颠倒混匀，如此，便配置好5％的红细胞悬液。
(4)样品溶液的配置：用少量的DMSO溶解本发明化合物(DMSO终浓度不能大于0.5％)，并且用相同体积的DMSO做阴性对照。溶解后的本发明化合物用PBS稀释(例如，第一孔浓度定为1000μg/mL，那么第一孔加入的50μL中药物的含量就是2mg，配置成2mg/50μL的溶液)，此时这支EP管内的药物为初始药物。然后平行取九支1.5mL EP管置于试管架中，分别加入200μL的PBS(编号2号、3号、4号……10号)。所有药物都如此平行操作。最后，由初始药物EP管中吸取200μL的药品溶液加入2号EP管中，反复吹洗后吸取200μL到3号EP管中，反复吹洗……重复操作，直到10号EP管。如此，稀释好药物。
(5)铺板：取96孔板，写好实验编号，药品代码，日期。将移液枪调至150μL，将配置好的5％红细胞悬液上下轻缓颠倒混匀，依次吸取铺入96孔板中(6×10)。然后将配置好的药物对应加入96孔板中，一个药物三个复孔。加完后放置37℃恒温箱内孵育1h。
(6)后处理：将96孔板从恒温箱内取出，置于-4℃离心机内离心(3500rpm，5min)。离心完毕，每块板对应都取一块新的96孔板。标注和离心后的板子对照。然后对应地吸取100μL上清液(孔孔对应)。吸取完毕后，与酶标仪中测取OD值，分析数据，得到HC50。
实验结果：
表一：目标化合物4a～4r对革兰氏阴性及阳性敏感菌株和耐药菌株的MIC(μg/mL)结果和体外红细胞溶血性(HC50μg/mL)结果
a:MRSA(耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌),VRE(耐万古霉素的肠球菌),KPC(产KPC-2酶CRE),NDM(产NDM-1的CRE)；b:没有做MIC实验；c:万古霉素；d:美罗培南
表二：化合物4d～4r对10株无重复MRSA临床株的MIC(μg/ml)
a：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌
表三：本发明部分化合物对10株无重复产NDM-1酶临床株MIC(μg/ml)
a:产NDM-1的CRE
表四：本发明部分化合物对10株无重复产KPC-2酶临床株MIC(μg/ml)结果
a:产KPC-2酶CRE
表五：本发明部分化合物对9株无重复VRE临床株的MIC(μg/ml)结果
a:耐万古霉素的肠球菌
由表一可见，所合成的化合物4a～4r中，大部分化合物针对对革兰氏阳性菌金黄色葡萄球菌标准株ATCC 29213和大肠粪肠球菌ATCC 29212，革兰氏阴性菌大肠埃希菌标准株ATCC 25922和铜绿假单胞菌标准株ATCC 8387的MIC(μg/mL)均在16μg/mL以下，显示这类化合物具有优异的广谱抗菌活性；同时，其体外红细胞溶血性数据显示，具有较小的毒性。
更重要的是该类化合物对于MRSA、VRE、产NDM-1和KPC-2酶的CRE临床株菌显示良好的抗菌活性。从上述表格(表一到表五)数据可以看出，该类化合物具有较好的成药前景。

Claims (11)

1.具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物，其特征在于,该化合物结构式如下：
R选C2-11正烷基。
2.如权利要求1所述的具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物，其特征在于，具体选如下化合物：
(1)4a：R＝正乙烷；
(2)4b：R＝正丁烷；
(3)4c：R＝正戊烷；
(4)4d：R＝正庚烷；
(5)4e：R＝正壬烷；
(6)4f：R＝正十一烷。
3.具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物，其特征在于，该化合物结构式如下：
R选C8-10正烷基。
4.如权利要求3所述的具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物，其特征在于，具体选如下化合物：
(7)4g:R＝正辛烷；
(8)4h:R＝正壬烷；
(9)4i：R＝正癸烷。
5.具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物，其特征在于，该化合物结构式如下：
R选C8-10正烷基。
6.如权利要求5所述的具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物，其特征在于，具体选如下化合物：
(10)4j:R＝正辛烷；
(11)4k：R＝正癸烷。
7.具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物，其特征在于，该化合物结构式如下：
R选C8-10正烷基。
8.如权利要求7所述的具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物，其特征在于，具体选如下化合物：
(12)4l:R＝正辛烷；
(13)4m：R＝正癸烷。
9.具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物，其特征在于，该化合物结构式如下：
A选不同类型的氨基酸。
10.如权利要求9所述的具有抗菌活性的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物，其特征在于，具体选如下化合物：
(14)4n:(15)4o：
(16)4p:(17)4q:
(18)4r:
11.制备如权利1、3、5、7或9所述的二烷基阳离子两亲性抗菌肽模拟物的方法，其特征在于，通过如下方式实现：
(1)合成具有对称性的二烷基胺中间物(1d,1f,1h)
化合物(1d,1f,1h)的合成：向含正烷基胺和溴代烷烃混合物的烧瓶中加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺，然后再加入无水碳酸钾，在70-80℃下搅拌反应；反应结束后进行萃取，分离有机层，经萃取，洗涤，干燥，过滤并蒸干，粗产物用柱层析方法分离；
(2)合成Boc保护的氨基酸(2a-2i)
化合物(2a,2e-2i)的合成：将氨基酸用水溶解，在冰浴下加入氢氧化钠并搅拌，然后加入二叔丁基二碳酸酯的四氢呋喃溶液，加完后将反应移至室温进行反应；反应结束后减压条件下蒸掉四氢呋喃，洗去有机层杂质，然后调PH至4-5；经萃取，洗涤，干燥，过滤，滤液蒸干得产物；
所述的氨基酸为L-赖氨酸，L-丙氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-苯丙氨酸，L-苏氨酸；
化合物(2b)的合成：将L-精氨酸加入到烧瓶内，加入水和叔丁醇，混合物置于冰浴中搅拌，加入氢氧化钠在冰浴下搅拌反应，然后分批加入二叔丁基二碳酸酯，室温下反应；反应结束后，蒸干有机溶剂，萃取水溶液，收集中间层，调PH至3-4；经萃取，洗涤，干燥，过滤，蒸干溶剂得到目标产物；
化合物(2c-2d)的合成：将L-丝氨酸或D-丝氨酸用氢氧化钠水溶液溶解，然后加入1,4-二氧六环，将反应置于冰浴条件下搅拌，加入二叔丁基二碳酸酯，在室温条件下反应；反应结束后，蒸掉1,4-二氧六环，水层洗掉有机杂质，然后调PH至2-3；经萃取，洗涤，干燥，过滤，蒸干溶剂得到目标产物；
(3)合成二烷基阳离子两亲性化合物(4a-4r)
A、化合物(3a-3r)的合成：在混合溶剂中，化合物1a-1h与Boc保护的氨基酸2a-2i在催化剂条件下发生反应生成化合物3a-3r；所用催化剂为O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)和碱催化剂N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)；所用混合溶剂是N,N-二甲基甲酰胺和氯仿；
B、化合物(4a-4r)的合成：溶剂中，化合物3a-3r在催化剂作用下脱去Boc保护基得到目标化合物，所用催化剂是乙酰氯，所用溶剂是甲醇；
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