CN106986907A - 用于制备倍他米松的中间体的制备方法 - Google Patents

用于制备倍他米松的中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于制备倍他米松的中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)溶剂中，将碱性物质Ⅰ加入化合物A，然后再加入含有卤甲烷的溶剂，反应，然后从反应产物中收集化合物B；(2)将碱性物质Ⅱ加入化合物B，再加入烷基卤硅烷，然后反应，加入C1～C3的单元醇，淬灭反应，用酸性物质调节pH，然后从反应产物中收集所述的化合物C，即为所述的制备倍他米松的关键中间体，本发明的原料为植物甾醇发酵的产品，绿色环保；步骤少，质量收率可达到100％以上，适应于工业化大生产，促进了倍他米松等含16β‑甲基的甾体化合物的制备工艺的技术革新。反应通式如下。

Description

用于制备倍他米松的中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备倍他米松的中间体，具体涉及16β-甲基中间体的制备方法。
背景技术
倍他米松又称培他美松、贝皮质醇、贝氟美松、培氟美松，英文名称:Betamethasone，化学名称:16β-甲基-11β，17α，21-三羟基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，它属于肾上腺皮质激素类药物，为地塞米松的同分异构体，作用与泼尼松龙和地塞米松相同，具有抗炎、抗风湿、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用，抗炎作用较地塞米松、曲安西龙、氢化可的松等均强。
目前，常规的合成所述的倍他米松的路线如下(反应路线1所示)：
药理研究表明倍他米松的这些药效与其16β-甲基息息相关：首先，16位引入甲基可以消除9位引入氟原子所致的钠潴留作用；其次，C16甲基使17α-羟基及C20-羰基在血浆中稳定性增加，抗感染活性增强；最后，16β-甲基比α-甲基活性更高。因此，研究和开发构建16β-甲基的合成方法具有十分重要的意义。
一般构建16β-甲基的方法有如下几种：一是，通过C16,C17环氧，母体及侧链上羰基保护，在格氏试剂作用下对环氧化物进行甲基化和开环，得到16β-甲基。如Luu D.Huy等在Pharmaceutical Chemistry Journal,Vol.49,No.7,October,2015上的报道(反应路线2所示)。此方法步骤多，操作麻烦，收率低。
二是，通过在C16位引入草酸酯，然后再引入甲基，最后碱性条件下脱羰基甲酸酯得到16β-甲基。如专利US4451404(反应路线3所示)。此方法操作繁锁，副反应多，收率低，且构型不专一。
发明内容
本发明的目的是公开一种用于制备倍他米松的中间体的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明的方法，包括如下步骤：
(1)惰性气氛下，溶剂中，-70℃～-80℃下将碱性物质Ⅰ加入化合物A，然后再加入含有卤甲烷的溶剂，-70℃～-80℃反应4～8小时，然后从反应产物中收集化合物B；
所述的碱性物质Ⅰ优选的如二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)或正丁基锂中的一种以上；
所述的卤甲烷优选氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷中的一种以上；
化合物A∶碱性物质Ⅰ∶卤甲烷＝1∶2～8∶2～15，摩尔比；
(2)惰性气氛下，溶剂中，-60℃～-80℃下，将碱性物质Ⅱ加入化合物B，再加入烷基卤硅烷，然后保温反应2～5小时，加入C1～C3的单元醇优选甲醇，淬灭反应，用酸性物质调节pH＝6～7，然后从反应产物中收集所述的化合物C，即为所述的制备倍他米松的关键中间体；
所述的碱性物质Ⅱ选自二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)、正丁基锂、醇钠、醇钾、KOH、NaOH或NaH中的一种以上；
所述的烷基卤硅烷选自三甲基氯硅烷(TMSCl)三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷中的一种以上，
所述的酸性物质选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或醋酸中的一种以上；
所述的溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、正己烷或正庚烷中的一种以上；
化合物B∶碱性物质Ⅱ∶烷基卤硅烷＝1∶1～6∶1～5，摩尔比；
反应通式如下：
所述的化合物A可采用专利US4917827报道的方法制备(反应路线4所示)或者采用商业化的产品；
其他原料均可采用商业化产品。
本发明以化合物A为原料，通过碱性物质Ⅰ拔C16上的氢，然后与卤甲烷甲基化得到化合物B；
化合物B在碱性物质Ⅱ作用下，C17羰基发生烯醇化，然后与卤代硅烷反应成烯醚，从而使C16甲基变为平面结构；最后在酸性条件下烯醚水解，平面结构的C16甲基转化为优势的β甲基构型，得到化合物C(反应路线5所示)。
本发明具有如下优点：
一是，原料为植物甾醇发酵的产品，绿色环保；二是，步骤少，质量收率可达到100％以上，适应于工业化大生产，促进了倍他米松等含16β-甲基的甾体化合物的制备工艺的技术革新。
术语：质量收率的定义如下：
质量收率＝(目标产物的质量/反应物的质量)*100％
具体实施方式
实施例中：
碱性物质二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)、正丁基锂为商业化产品，为安全原因，通常是溶解在溶剂中的，其浓度分别如下：
二异丙胺锂(LDA)为2mol/L，六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)为1.6mol/L，正丁基锂为1.6mol/L。
实施例中的用量，是以碱性物质的mol量计算的，扣除了溶剂的量。
实施例1
氮气保护下，往2000ml烧瓶中加入320mL THF，58.5g(0.1973mol)化合物A，搅拌溶清，降温至-70℃，滴加0.9792mol六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)，然后-70℃滴加93.3g(1.8483mol)氯甲烷与90mL正庚烷的溶液，加完后，-65℃反应4小时，TLC(PE:EA＝2：1)显示原料反应完，用磷酸调节PH＝6；
自然升温至室温，于55℃浓缩至无THF，加入188mL石油醚、500mL水，于5℃左右搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼用水洗涤后，再石油醚洗涤，干燥，得淡黄色固体60g，为化合物B，质量收率102％。
制备化合物C
氮气保护下，往2000ml烧瓶中加入360mLTHF，60g(0.2024mol)化合物B，-60℃加入50.7g(0.9390mol)甲醇钠，加完后搅拌10分钟，分批加入20g(0.3634mol)叔丁基二甲基氯硅烷，保温反应2小时，TLC(PE:EA＝2：1)显示原料反应完，再加入260mL甲醇，加完后搅拌30分钟，再于-60℃用硝酸调节PH＝6；
自然升至室温，加入760mL水搅拌溶清，于50℃减压浓缩掉有机溶剂，加入200mL石油醚，室温搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼用水洗涤后，再用石油醚洗涤，干燥，得淡黄色固体60g，质量收率100％。
mp:161.4～163.2℃，MS(m/z):319.2[M+Na]+,Elemental Analysis:C,81.02；H,8.20；O,10.74.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.08–1.32(m,7H),1.43–1.48(m,4H),1.82–2.05(m,7H),2.21–2.27(m,2H),5.29(td,1H,11-H),6.14(s,1H,4-H),6.30(d,1H,1-H),7.02(d,1H,2-H).
实施例2
氮气保护下，往2000ml烧瓶中加入350mL THF，58.5g(0.1973mol)化合物A，搅拌溶清，降温至-80℃，滴加0.3917mol正丁基锂(n-BuLi)，然后-80℃滴加37.3g(0.3937mol)溴甲烷与40mL甲基叔丁基醚的溶液，加完后，-80℃反应8小时，TLC(PE:EA＝2：1)显示原料反应完，用冰醋酸调节PH＝7；
自然升温至室温，于55℃浓缩至无THF，加入190mL石油醚、520mL水，于5℃左右搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼用水洗涤后，再石油醚洗涤，干燥，得淡黄色固体60.2g，为化合物B，质量收率102.9％。
制备化合物C
氮气保护下，往2000ml烧瓶中加入400mLTHF，60.2g(0.2024mol)化合物B，-80℃加入4.86g(0.2027mol)氢化钠，加完后搅拌10分钟，加入16.3g(0.2019mol)三甲基溴硅烷，保温反应5小时，TLC(PE:EA＝2：1)显示原料反应完，再加入50mL甲醇，加完后搅拌30分钟，再于-80℃用硝酸调节PH＝7；
自然升至室温，加入800mL水搅拌溶清，于50℃减压浓缩掉有机溶剂，加入240mL石油醚，室温搅拌析晶1～2小时，抽滤，滤饼用水洗涤后，再用石油醚洗涤，干燥，得淡黄色固体60.1g，质量收率99.8％。
mp:161.4～163.2℃，MS(m/z):319.2[M+Na]+,Elemental Analysis:C,81.02；H,8.20；O,10.74.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.08–1.32(m,7H),1.43–1.48(m,4H),1.82–2.05(m,7H),2.21–2.27(m,2H),5.29(td,1H,11-H),6.14(s,1H,4-H),6.30(d,1H,1-H),7.02(d,1H,2-H).
实施例3
氮气保护下，往2000ml烧瓶中加入430mL THF，58.5g(0.1973mol)化合物A，搅拌溶清，降温至-75℃，滴加1.5668mol六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)，然后-75℃滴加280.3g(2.9527mol)溴甲烷与140mL四氢呋喃的溶液，加完后，-75℃反应6小时，TLC(PE:EA＝2：1)显示原料反应完，用冰醋酸调节PH＝6.5；
自然升温至室温，于55℃浓缩至无THF，加入160mL石油醚、550mL水，于5℃搅拌析晶2小时，抽滤，滤饼用水洗涤后，再石油醚洗涤，干燥，得淡黄色固体60.1g，为化合物B，质量收率102.7％。
制备化合物C
氮气保护下，往3000ml烧瓶中加入450mLTHF，60.1g(0.2024mol)化合物B，-70℃加入68g(1.2164mol)氢氧化钾，加完后搅拌10分钟，加入431.3g(1.0097mol)三甲基碘硅烷，保温反应3.5小时，TLC(PE:EA＝2：1)显示原料反应完，再加入300mL甲醇，加完后搅拌30分钟，再于-70℃用盐酸调节PH＝6.5；
自然升至室温，加入800mL水搅拌溶清，于50℃减压浓缩掉有机溶剂，加入210mL石油醚，室温搅拌析晶1小时，抽滤，滤饼用水洗涤后，再用石油醚洗涤，干燥，得淡黄色固体60g，质量收率99.8％。
mp:161.4～163.2℃，MS(m/z):319.2[M+Na]+,Elemental Analysis:C,81.02；H,8.20；O,10.74.1H-NMR{400MHz,CDCl3(TMS),δ(ppm)}:1.08–1.32(m,7H),1.43–1.48(m,4H),1.82–2.05(m,7H),2.21–2.27(m,2H),5.29(td,1H,11-H),6.14(s,1H,4-H),6.30(d,1H,1-H),7.02(d,1H,2-H)。

Claims (10)

1.一种用于制备倍他米松的中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)溶剂中，将碱性物质Ⅰ加入化合物A，然后再加入含有卤甲烷的溶剂，反应，然后从反应产物中收集化合物B；
(2)将碱性物质Ⅱ加入化合物B，再加入烷基卤硅烷，然后反应，加入C1～C3的单元醇，淬灭反应，用酸性物质调节pH，然后从反应产物中收集所述的化合物C，即为所述的制备倍他米松的关键中间体，反应通式如下：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的碱性物质Ⅱ选自二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)、正丁基锂、醇钠、醇钾、KOH、NaOH或NaH中的一种以上；所述的碱性物质Ⅰ选自二异丙胺锂(LDA)、六甲基二硅胺锂(Li-HMDS)或正丁基锂中的一种以上。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的烷基卤硅烷选自三甲基氯硅烷(TMSCl)三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷或叔丁基二甲基氯硅烷中的一种以上。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的卤甲烷选自氯甲烷、溴甲烷或碘甲烷中的一种以上。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，各个组分的摩尔比为：化合物A∶碱性物质Ⅰ∶卤甲烷＝1∶2～8∶2～15。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，溶剂中，-70℃～-80℃下将碱性物质Ⅰ加入化合物A，然后再加入含有卤甲烷的溶剂，-70℃～-80℃反应4～8小时。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，化合物B∶碱性物质Ⅱ∶烷基卤硅烷＝1∶1～6∶1～5，摩尔比。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，-60℃～-80℃下，将碱性物质Ⅱ加入化合物B，再加入烷基卤硅烷，然后反应2～5小时，加入C1～C3的甲醇，淬灭反应，用酸性物质调节pH＝6～7。
9.根据权利要求1～8任一项所述的方法，其特征在于，反应过程在惰性气氛中进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述的酸性物质选自盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或醋酸中的一种以上；
所述的溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、正己烷或正庚烷中的一种以上。
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