CN108250055B - 一种焦磷酸丙酮基香叶酯中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种焦磷酸丙酮基香叶酯中间体的制备方法，以金合欢醇为原料，羟基保护后再制备成环氧中间体，经环氧切断成醛，然后与甲基格氏试剂反应，再氧化羟基、脱保护得到(5E,9E)‑11‑羟基‑5,9‑二甲基十一‑5,9‑二烯‑2‑酮7，然后羟基卤代，再与焦磷酸盐反应，最终得到焦磷酸丙酮基香叶酯，该方法合成廉价、反应条件温和，且异构体杂质较少，适用于放大生产。

Description

一种焦磷酸丙酮基香叶酯中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体的说是涉及一种焦磷酸丙酮基香叶酯中间体的新方法。
背景技术
抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADCs）是一类将抗癌制剂偶联于抗体的药物，与传统的治疗药物相比，ADCs具有提高抗体药物的治疗效果、克服耐药和充分利用抗体靶向性方面的独特优势。ADCs主要结构包括抗体、高效细胞毒药物、偶联子（Linker）三个部分。韩国Legochem Biosciences,INC.公司开发的一系列ADC化合物（结构式1）具有很高药物活性（WO 2016/108587），可用于乳腺癌、胃癌等肿瘤领域的开发。从其化合物结构分析，ADC的偶联子均使用了焦磷酸丙酮基香叶酯（结构式2），所以此类焦磷酸丙酮基香叶酯的生产工艺具有很大意义。
Figure 60382DEST_PATH_IMAGE001
目前焦磷酸丙酮基香叶酯的制备方法有一种（WO2012153193），即以香叶醇为原料，经醋酸酯保护后，用二氧化硒将端甲基氧化得到醇，然后羟基溴代，与乙酰乙酸乙酯偶联，再在碱性条件下脱羧、脱保护，得到中间体7，然后氯代，与焦磷酸盐反应最终得到产品9。
Figure 296191DEST_PATH_IMAGE002
但该路线存在以下问题：
1.采用了剧毒试剂二氧化硒，对环境造成污染；
2.中间体溴代物性质不稳定，容易产生杂质；
3.二氧化硒氧化过程中，容易引入Z式构型杂质，其杂质带入到9号物，纯化非常困难。这是最难克服的问题，在实际制备过程中，该杂质高达5%至15%左右。
发明内容
本发明的目的在于提供一种式X所示焦磷酸丙酮基香叶酯的中间体VI的方法，该方法克服了现有技术存在的问题，如使用剧毒的二氧化硒、氧化容易产生构型杂质等问题，本发明的方法操作简单、实用、低成本、高收率而且环保、原料易得，后处理简单，适合大规模工业化生产。
本发明按照如下路线实施：
Figure 838031DEST_PATH_IMAGE003
为实现本发明的目的，提供如下实施方案：
在一实施方案中，本发明提供一种式VII所示化合物的制备方法，包括如下（1）、（2）、（4）或（1）、（3）、（4）的步骤：：
（1）将式IV所示化合物在非质子有机溶剂中，与甲基格氏试剂反应，得到式V所示化合物
Figure 586413DEST_PATH_IMAGE004
；
（2）将式V所示化合物在非质子有机溶剂中，在有机碱的作用下，与Swern氧化体系反应得到式VI化合物；或
（3）将式V所示化合物在非质子有机溶剂中，与其他氧化剂反应得到式VI化合物；
（4）将式VI所示化合物在有机溶剂中，与脱保护剂反应，脱保护得到式VII化合物；
其中R为常见的羟基保护基。
在上述实施方案中，本发明的方法，所述方法步骤（1）中反应是在-78℃至室温下反应1~4小时，优选在-10℃至室温下反应1~2小时,更优选在-10℃至室温下反应1小时；所述甲基格氏试剂为甲基溴化镁或甲基氯化镁，优选为甲基溴化镁。
在上述实施方案中，本发明的方法，其中，所述方法步骤（2）中所述反应是在-90℃至室温下反应0.5~12小时，优选在-78℃至室温下反应0.5~1小时，更优选为在-78~-65℃下反应0.5小时；所述有机碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯（DBU），优选为三乙胺、二异丙基乙胺，更优选为三乙胺；所述氧化体系选自：二甲亚砜/草酰氯、二甲亚砜/三氟甲磺酸酐、二甲亚砜/醋酸酐、二甲亚砜/三氧化硫吡啶和二甲硫醚/N-氯代丁二酰亚胺，优选为：二甲亚砜/草酰氯、二甲亚砜/三氟甲磺酸酐或二甲亚砜/醋酸酐，更优选为二甲亚砜/草酰氯。
在上述实施方案中，本发明的方法，所述方法步骤（3）中所述反应是在0℃至室温下反应0.5~12小时，优选在室温下反应0.5~8小时；所述其他氧化剂选自：氯铬酸吡啶盐（PCC）、2-碘酰基苯甲酸、戴斯马丁氧化剂和四甲基哌啶氧化物，优选为氯铬酸吡啶盐或2-碘酰基苯甲酸，更优选为2-碘酰基苯甲酸。
在上述实施方案中，本发明的方法，所述方法步骤（4）中有机溶剂选自下列至少一种：四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇和冰醋酸，优选四氢呋喃、甲醇或二氯甲烷，更优选为四氢呋喃；所述脱保护剂选自：四丁基氟化铵、吡啶氢氟酸盐、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、硝酸铈铵和2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌（DDQ），优选四丁基氟化铵或氢氧化钾，更优选为四丁基氟化铵；所述反应是在室温至80℃下反应1~12小时，优选为在室温至60℃下反应1~2小时，更优选地在室温下反应1~2小时。
在上述实施方案中，本发明的方法，所述非质子有机溶剂包括：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、丁醚、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈或丙酮，优选为四氢呋喃或二氯甲烷，更优选为四氢呋喃。
在上述实施方案中，本发明的方法，所述方法进一步包括将式VII所示化合物在与卤化剂在有机溶剂中反应，来制备式VIII所示化合物的步骤，
Figure 213703DEST_PATH_IMAGE005
其中X为氯、溴或碘，优选为氯或溴，更优选为氯。
在上述实施方案中，本发明的方法，所述卤化剂选自：N-溴代丁二酰亚胺/三苯基膦、N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚、碘/三苯基膦，优选为N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚或N-溴代丁二酰亚胺/三苯基膦，更优选为N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚；所述溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，优选为二氯甲烷或四氢呋喃，更优选为二氯甲烷；所述反应是在-30~0℃下反应1.5~5小时，优选在-30~0℃下反应3~5小时，更优选在-30~0℃下反应5小时
在上述实施方案中，本发明的方法，所述方法进一步包括将式VIII所示化合物与三（四丁基铵）焦磷酸盐，在乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中反应，来制备式IX所示化合物的步骤
Figure 456466DEST_PATH_IMAGE006
。
在上述实施方案中，本发明的方法，所述反应是在避光条件下进行的。
在上述实施方案中，本发明的方法，所述方法进一步包括采用树脂进行柱层析分离纯化的步骤。
在上述实施方案中，本发明的方法，所述常见的羟基保护基选自：所述常见的羟基保护基选自：烯丙基、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基（PMB）、对甲氧基苯基（PMP）、苯甲酸酯（Bz）、乙酸酯、丙酸酯、丁酸脂、三甲基甲硅烷基（TMS）、三乙基甲硅烷基（TES）、三异丙基甲硅烷基（TIPS）、三苯基甲硅烷基（TPS）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBDMS）和叔丁基二苯基甲硅烷基（TBDPS）。
在另一实施方案中，本发明还提供了一种式V所示的化合物，R的定义如前所述。
Figure 118391DEST_PATH_IMAGE007
在另一实施方案中，本发明还提供了一种式VI所示的化合物，R的定义如前所述。
Figure 539140DEST_PATH_IMAGE008
本发明所用的术语“羟基保护基”表示能够保护游离羟基的基团（“被保护的羟基”），在使用被保护形式进行反应后，所述保护基可以被去除而不影响分子的其余部分。示例性的羟基保护基包括，烷基磺酸酯和芳基磺酸酯的氧保护基、醚（如，烯丙基、三苯甲基（trityl或Tr）、苄基、对甲氧基苄基（PMB）、对甲氧基苯基（PMP））、缩醛（如，甲氧基甲基（MOM）、β-甲氧基乙氧基甲基（MEM）、四氢吡喃基（THP）、乙氧基乙基（EE）、甲硫基甲基（MTM）、2-甲氧基-2-丙基（MOP）、2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基（SEM））、酯（如，苯甲酸酯（Bz）、碳酸烯丙酯、2，2，2-三氯乙基碳酸酯（Troc）、2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯）、甲硅烷基醚（如，三甲基甲硅烷基（TMS）、三乙基甲硅烷基（TES）、三异丙基甲硅烷基（TIPS）、三苯基甲硅烷基（TPS）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBDMS）、叔丁基二苯基甲硅烷基（TBDPS）等。对于羟基的多种保护基及其合成可以参见“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，1999。
本发明所用术语“非质子有机溶剂”包括醚溶剂、四氢呋喃（THF）、二甲基甲酰胺（DMF）、1，2-二甲氧基乙烷（DME）、二乙氧基甲烷、二甲氧基甲烷、二甲基乙酰胺（DMAC）、苯、甲苯、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮（DMPU）、1，3-二甲基-2-咪唑烷酮（DMI）、N-甲基吡咯烷酮（NMP）、甲酰胺、N-甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、丙腈、甲酸乙酯、乙酸甲酯、六氯丙酮、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯、环丁砜、N，N-二甲基丙酰胺、四甲基脲、硝基甲烷、硝基苯或六甲基磷酰胺。
本发明所用术语“Swern氧化”可参见Deng，S.；Yu，B.；Lou，Y.；Hui，Y.J.Org.Chem.1998。
本发明所用起始物料金合欢醇（式I）可通过商业途径容易获得。
本发明所述溶剂的处理方法可参见《实验室化学品纯化手册（原著第五版）》相关内容。本发明所述水分测量方法为本领域技术人员所公知的，主要利用为卡氏分测定法，所用设备为AKF-1型全自动卡尔费休水分测定仪。
本发明提供的制备方法以廉价的金合欢醇为起始物料，采用Swern氧化将羟基氧化为羰基，不含重金属，又避免了异构体杂质的生成，后处理简单，环境友好，适合大规模生产。
具体实施方式
在一具体实施方案中，本发明的一种制备式VII所示化合物的方法，包括：
如下（1）、（2）、（4）或（1）、（3）、（4）的步骤：
（1）将式IV所示化合物在非质子有机溶剂中，与甲基格氏试剂反应，得到式V所示化合物
Figure 388147DEST_PATH_IMAGE004
（2）将式V所示化合物在非质子有机溶剂中，在有机碱的作用下，与Swern氧化体系反应得到式VI化合物；或
（3）将式V所示化合物在非质子有机溶剂中，与其他氧化剂反应得到式VI化合物；
（4）将式VI所示化合物在有机溶剂中，与脱保护剂反应，脱保护得到式VII化合物；
其中R为常见的羟基保护基。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，其中，所述方法步骤（1）中所述反应是在-78℃至室温下反应1~4小时，优选在-10℃至室温下反应1~2小时,更优选在-10℃至室温下反应1小时；所述甲基格氏试剂为甲基溴化镁或甲基氯化镁，优选为甲基溴化镁。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，其中，所述方法步骤（2）中所述反应是在-90℃至室温下反应0.5~12小时，优选在-78℃至室温下反应0.5~1小时，更优选为在-78~-65℃下反应0.5小时；所述有机碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯（DBU），优选为三乙胺、二异丙基乙胺，更优选为三乙胺；所述氧化体系选自：二甲亚砜/草酰氯、二甲亚砜/三氟甲磺酸酐、二甲亚砜/醋酸酐、二甲亚砜/三氧化硫吡啶和二甲硫醚/N-氯代丁二酰亚胺，优选为：二甲亚砜/草酰氯、二甲亚砜/三氟甲磺酸酐或二甲亚砜/醋酸酐，更优选为二甲亚砜/草酰氯。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，其中，所述方法步骤（3）中所述反应是在0℃至室温下反应0.5~12小时，优选在室温下反应0.5~8小时；所述其他氧化剂选自：氯铬酸吡啶盐（PCC）、2-碘酰基苯甲酸、戴斯马丁氧化剂和四甲基哌啶氧化物，优选为氯铬酸吡啶盐或2-碘酰基苯甲酸，更优选为2-碘酰基苯甲酸。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，其中，所述方法步骤（4）中有机溶剂选自下列至少一种：四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇和冰醋酸，优选四氢呋喃、甲醇或二氯甲烷，更优选为四氢呋喃；所述脱保护剂选自：四丁基氟化铵、吡啶氢氟酸盐、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、硝酸铈铵和2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌（DDQ），优选四丁基氟化铵或氢氧化钾，更优选为四丁基氟化铵；所述反应是在室温至80℃下反应1~12小时，优选为在室温至60℃下反应1~2小时，更优选地在室温下反应1~2小时。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，其中，所述非质子有机溶剂包括：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、丁醚、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈或丙酮，优选为四氢呋喃或二氯甲烷，更优选为四氢呋喃。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，所述方法进一步包括将式VII所示化合物与卤化剂在有机溶剂中反应，来制备式VIII所示化合物的步骤，
Figure 434600DEST_PATH_IMAGE005
其中X为氯、溴或碘，优选为氯或溴，更优选为氯。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，所述卤化剂选自：N-溴代丁二酰亚胺/三苯基膦、N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚、碘/三苯基膦，优选为N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚或N-溴代丁二酰亚胺/三苯基膦，更优选为N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚；所述溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃，优选为二氯甲烷或四氢呋喃，更优选为二氯甲烷；所述反应是在-30~0℃下反应1.5~5小时，优选在-30~0℃下反应3~5小时，更优选在-30~0℃下反应5小时。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，所述方法进一步包括将式VIII所示化合物与三（四丁基铵）焦磷酸盐，在乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中反应，来制备式IX所示化合物的步骤。
Figure 790846DEST_PATH_IMAGE006
在上述具体实施方案中，本发明的方法，所述反应是在避光条件下进行的。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，所述方法进一步包括采用树脂进行柱层析分离纯化的步骤。
在上述具体实施方案中，本发明的方法，其中所述常见的羟基保护基选自：烯丙基、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基（PMB）、对甲氧基苯基（PMP）、苯甲酸酯（Bz）、乙酸酯、丙酸酯、丁酸脂、甲硅烷基醚（如，三甲基甲硅烷基（TMS）、三乙基甲硅烷基（TES）、三异丙基甲硅烷基（TIPS）、三苯基甲硅烷基（TPS）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBDMS）和叔丁基二苯基甲硅烷基（TBDPS）。
在另一具体的实施方案中，本发明提供如式V所示化合物，R为常见羟基保护基。
Figure 631763DEST_PATH_IMAGE007
在另一具体的实施方案中，本发明提供如式VI所示化合物，R为常见羟基保护基。
Figure 718798DEST_PATH_IMAGE008
制备例1
苯甲酰基保护的羟基醛21
Figure 303364DEST_PATH_IMAGE009
步骤1 金合欢苯甲酸酯11的制备
将金合欢醇（15.0g, 67mmol）溶于吡啶120ml中，低温冷却使内温在0℃以下，滴入苯甲酰氯（11.4g, 81mmol），滴毕室温搅拌3小时。反应液加水稀释，然后石油醚提取三次，石油醚层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化，得到产品20.1g，收率90%。
步骤2 环氧化物12的制备
将上一步所得的金合欢苯甲酸酯（20.0g, 61mmol）溶于四氢呋喃240ml中，加入水120ml，低温冷却使内温在0℃以下，分批加入N-溴代丁二酰亚胺（NBS）（12.0g, 67.4mmol），控制内温在5℃以下，加毕，继续搅拌1小时，移去冷浴，室温搅拌3小时。反应液加水800ml稀释，用石油醚（500ml×4）提取四次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到浅黄色透明液体。
将粗品溶于甲醇400ml中，加入碳酸钾（25.4g, 184mmol）室温搅拌6小时，然后反应液减压浓缩，加入水600ml稀释，用二氯甲烷提取三次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化得到无色透明液体7.2g，收率53%。
步骤3 裸露羟基醛17的制备
将上一步所得的环氧化物（7.0g, 30mmol）溶于四氢呋喃180ml中，加入水45ml，低温冷却使内温在0℃以下，然后加入高碘酸钠（4.4g, 21mmol），再加入高碘酸（7.4g,32.3mmol），加毕，移去冷浴，室温搅拌2小时。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液（400ml）稀释，然后二氯甲烷（200ml×3）提取三次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化得到无色透明液体4.2g，收率78%。
步骤4 苯甲酰基保护的羟基醛21的制备
将上一步所得的产物（2.0g, 10mmol）溶于吡啶10ml中，低温冷却使内温在0度以下，滴入苯甲酰氯（2.1g, 15mmol），滴毕室温搅拌3小时。反应液加水稀释，然后石油醚提取三次，石油醚层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化，得到产品2.6g，收率85%。
制备例2
对甲氧基苄基（PMB）保护的羟基醛24
Figure 408723DEST_PATH_IMAGE010
步骤1 金合欢对甲氧基苄醚9的制备
将金合欢醇（5.0g, 22.5mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺50ml中，低温冷却使内温在0℃以下，加入60%钠氢（1.8mg, 45mmol），搅拌0.5小时后，滴入对甲氧基苄氯（PMBCl）（5.3g, 34mmol），滴毕室温搅拌过夜。反应液加水稀释，然后石油醚提取三次，石油醚层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化，得到产品7.1g，收率92%。
步骤2 环氧化物10的制备
将上一步所得的金合欢醇对甲氧基苄醚（7.0g, 20.4mmol）溶于四氢呋喃80ml中，加入水40ml，低温冷却使内温在0℃以下，分批加入N-溴代丁二酰亚胺（4.0g, 22.5mmol），控制内温在5℃以下，加毕，继续搅拌1小时，移去冷浴，室温搅拌2小时。反应液加水400ml稀释，用石油醚（300ml×4）提取四次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到浅黄色透明液体。
将粗品溶于甲醇70ml中，加入碳酸钾（5.7g, 41mmol）室温搅拌45分钟，加入水350ml稀释，用石油醚提取三次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化得到无色透明液体3.9g，收率53%。
步骤3 PMB保护的醛24的制备
将上一步所得的环氧化物（3.9g, 10.9mmol）溶于四氢呋喃60ml中，加入水15ml，低温冷却使内温在0℃以下，然后加入高碘酸钠（1.6g, 7.6mmol），再加入高碘酸（2.7g,12mmol），加毕，移去冷浴，室温搅拌2小时。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液（200ml）稀释，然后石油醚（150ml×3）提取三次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化得到无色透明液体2.8g，收率81%。
制备例3
叔丁基二苯基硅基（TBDPS）保护的羟基醛18
Figure 420541DEST_PATH_IMAGE011
步骤1 金合欢纯TBDPS醚7的制备
将金合欢醇（10.0g, 45.0mmol）溶于100ml二氯甲烷中，低温冷却使内温在0℃以下，再加入叔丁基二苯基氯硅烷（TBDPS）（16.0g, 58.5mmol），然后分批加入咪唑（5.0g,67.5mmol），加毕，移去冷浴，室温搅拌1小时。反应液先后加水100ml、饱和氯化钠水溶液100ml洗涤，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥、过滤减压浓缩，得到浅黄色透明液体24.3g，直接用于下一步反应。
步骤2 环氧化物8的制备
将上一步得到的金合欢醇TBDPS醚（24.3g, 按45mmol）溶于四氢呋喃450ml中，加入水150ml，低温冷却使内温在0℃以下，分批加入N-溴代丁二酰亚胺（9.6g, 54mmol），控制内温在5℃以下，加毕，继续搅拌1小时，移去冷浴，室温搅拌2小时。反应液加水1500ml稀释，加入少量饱和氯化钠溶液，用石油醚（500ml×4）提取四次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到浅黄色透明液体31.6g。
将粗品溶于甲醇250ml中，加入碳酸钾（12.5g,90mmol）室温搅拌45分钟，然后加入水750ml稀释，用石油醚（300ml×4）提取四次，石油醚层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化（洗脱剂：先石油醚，再石油醚:乙酸乙酯=200:1至100:1）得到浅黄色透明液体10.6g，三步收率50%。
步骤3 TBDPS保护的醛18的制备
将上一步所得的环氧化物（10.4g, 21mmol）溶于四氢呋喃120ml中，加入水30ml，低温冷却使内温在0℃以下，然后加入高碘酸钠（3.0g, 15mmol），再加入高碘酸（5.3g,23mmol），加毕，移去冷浴，室温搅拌1.5小时。反应液加入饱和碳酸氢钠溶液（150ml）稀释，然后石油醚（150ml×3）提取三次，石油醚层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到淡黄色透明液体9.3g。
制备例4
叔丁基二甲基硅基（TBS）保护的羟基醛13
Figure 758987DEST_PATH_IMAGE012
步骤1 TBS保护的金合欢醇5的制备
将金合欢醇（10.0g, 45.0mmol）溶于100ml二氯甲烷中，低温冷却使内温在0℃以下，再分批加入叔丁基二甲基氯硅烷（TBSCl）（10.3g, 68.3mmol），溶清后缓慢滴入三乙胺（13.8g, 136.4mmol），加毕，移去冷浴，室温搅拌过夜。反应液加水150ml萃取，水层用二氯甲烷再提取两次，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化（洗脱剂：先石油醚，再石油醚:乙酸乙酯=30:1）,得到无色透明液体15.1g，收率100%。
步骤2环氧中间体6的制备
将上一步所得的金合欢醇TBS醚（8.0g, 23.8mmol）溶于四氢呋喃96ml中，加入水48ml，低温冷却使内温在0℃以下，分批加入N-溴代丁二酰亚胺（4.7g, 26.4mmol），控制内温在5℃以下，加毕，继续搅拌1小时，移去冷浴，室温搅拌2小时。反应液加水600ml稀释，用石油醚（500ml×3）提取三次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到浅黄色透明液体。
将上一步所得的粗品溶于甲醇80ml中，加入碳酸钾（6.6g, 47.7mmol）室温搅拌45分钟，然后加入水150ml稀释，用石油醚提取三次，石油醚层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化（洗脱剂：先石油醚，再石油醚:乙酸乙酯=100:1）得到无色透明液体2.5g，收率30%。
步骤3 裸露羟基醛17的制备
将上一步所得的环氧化物（2.4g, 6.8mmol）溶于四氢呋喃30ml中，加入水7ml，低温冷却使内温在0℃以下，然后加入高碘酸钠（3.7g, 17.3mmol）,加毕，移去冷浴，室温搅拌2小时。反应液加水稀释，然后石油醚提取三次，石油醚层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到淡黄色透明液体2.1g。
步骤4 TBS保护的醛13的制备
将上一步所得的产物（按6.8mmol计算）溶于N,N-二甲酰胺10ml中，低温冷却使内温在0℃以下，再加入叔丁基二甲基氯硅烷（1.54g, 10.2mmol）、咪唑（700mg, 10.2mmol），加毕，移去冷浴，室温搅拌过夜。将反应液加水稀释，石油醚提取两次，石油醚层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化（洗脱剂：先石油醚，再石油醚:乙酸乙酯=100:1）得到无色透明液体1.1g，两步收率52%。
制备例5
三苯甲基保护的醛27的制备
将中间体17（制备方法参考实施例1或4）(2.0g, 10mmol)溶于二氯甲烷20ml中，低温冷却使内温在0度以下，加入三苯甲基氯(4.3g, 15.3mmol)，然后加入三乙胺(2.1g,20.4mmol)和N,N-二甲基吡啶(125mg, 1.0mmol)，室温搅拌过夜。反应液加二氯甲烷稀释，再用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化，得到产品4.1g，收率92%。
实施例1
Figure 943981DEST_PATH_IMAGE013
中间体14的制备
将醛13（1.1g, 3.54mmol）溶于无水四氢呋喃（10ml）中，低温冷却使内温在0℃以下，缓慢滴入3M甲基氯化镁（3.5ml, 10.5mmol），滴毕，移去冷浴，室温搅拌2小时。反应加水淬灭、稀释，然后用石油醚提取三次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化（洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯=100:1再20:1然后10:1）得到无色透明液体835mg，收率72%。1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.30 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 5.16 (br t,J=6.6 Hz, 1H), 4.19 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 3.83 - 3.73 (m, 1H), 2.14 - 1.99(m, 6H), 1.62 (br s, 6H), 1.58 - 1.49 (m, 2H), 1.19 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.93 -0.86 (m, 9H), 0.07 (s, 6H)。
中间体15的制备
将醇14（835mg, 2.6mmol）溶于二甲亚砜6ml中，加入三乙胺（1.3g, 13mmol），低温冷却使内温在10℃以下，加入三氧化硫吡啶复合物（1.5g, 9.4mmol），然后室温搅拌3小时。反应液加水稀释，然后用石油醚提取三次，石油醚层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化（洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯=100:1再60:1然后50:1）得到无色透明液体445mg，收率53%，1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 5.29 (br t, J=6.0 Hz, 1H),5.11 (br t, J=6.5 Hz, 1H), 4.19 (br d, J=6.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J=7.7 Hz, 2H),2.24 (br t, J=7.7 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.09 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.02 - 1.96(m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。
丙酮基香叶醇VII的制备
将四丁基氟化铵（1.0g, 3.8mmol）溶于无水四氢呋喃2ml中，再滴入酮15（445mg,1.37mmol）的无水四氢呋喃（3ml）溶液，室温搅拌1小时。反应液加水稀释，然后乙酸乙酯提取三次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化（洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯=10:1再3:1）得到无色透明液体226mg，收率78%。
氯代中间体VIII-a的制备
将N-氯代丁二酰亚胺（143mg, 1.07mmol）溶于二氯甲烷4.5ml中，低温冷却使内温在-30℃以下，滴入二甲硫醚（95μl, 1.28mmol），反应由澄清变浑浊，反应降至-30℃左右，将上一步产品丙酮基香叶醇7 （180mg, 0.86mmol）的二氯甲烷溶液（1ml），滴入到反应中，自然升温0℃反应5小时。反应液直接减压浓缩，然后加水稀释，石油醚提取3次，石油醚层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，得到黄色透明液体188mg，收率96%。
焦磷酸丙酮基香叶酯IX的制备
将三（四丁基铵）焦磷酸盐（900mg, 1.0mmol）溶于乙腈（2ml）中，然后滴入上一步氯代物8 （188mg, 0.82mmol）的乙腈溶液（2ml），室温遮光反应2小时。反应液25℃下减压浓缩，然后用氨水:蒸馏水（V:V=3:1）和25mM碳酸氢铵:异丙醇（V:V=50:1使浓缩物）经过柱层析（封装BioRad AG50W-X8树脂，氢形式，9.4g）后，得到产品化合物190mg。
（600 MHz, Deuterium Oxide）δ 5.48 – 5.42 （m, 1H）, 5.22 – 5.14 （m, 1H）,4.49 （t, J = 7.2 Hz, 2H）, 2.68 （t, J = 6.5 Hz, 2H）, 2.30 – 2.25 （m, 2H）, 2.22（s, 3H）, 2.19 – 2.13 （m, 2H）, 2.13 – 2.07 （m, 2H）, 1.72 （s, 3H）, 1.63 （s,3H）.
核磁数据与WO2012153193报道一致。
实施例2
Figure 982475DEST_PATH_IMAGE014
中间体19的制备
将醛18 （9.3g, 21mmol）溶于无水四氢呋喃（100ml）中，低温冷却使内温在0℃以下，缓慢滴入3M甲基氯化镁（14ml, 42mmol），滴毕，移去冷浴，室温搅拌1小时。反应加水淬灭、稀释，然后用乙酸乙酯（100ml×3）提取三次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化（洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯=100:1再20:1然后10:1）得到淡黄色透明液体8.1g，收率86%，1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.70 (br d, J=6.6 Hz, 4H),7.44 - 7.36 (m, 6H), 5.39 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 5.17 (br t, J=6.8 Hz, 1H),4.23 (br d, J=6.1 Hz, 2H), 3.78 (sxt, J=6.1 Hz, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 6H),1.63 (s, 3H), 1.59 - 1.49 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.05(s, 9H)。
中间体20的制备
将N-氯代丁二酰亚胺（4.2mg, 31.5mmol）溶于二氯甲烷（70ml）中，低温冷却使内温在-20℃以下，滴入二甲硫醚（2.4ml, 33.1mmol），反应由澄清变浑浊，反应升至-5℃左右，将中间体19 （7.1g, 15.7mmol）的二氯甲烷溶液（35ml），滴入到反应中，继续反应2小时,再加入三乙胺（5.5ml, 40mmol），反应液直接减压浓缩，然后加水稀释，石油醚（100ml×2）提取2次，石油醚层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化（洗脱剂：先石油醚，再石油醚:乙酸乙酯=100:1再50:1然后30:1接着10:1）得到淡黄色透明液体4.0g，收率56%，1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.74 - 7.67 (m, 4H), 7.44 - 7.36 (m,6H), 5.38 (br t, J=5.7 Hz, 1H), 5.12 (br t, J=6.3 Hz, 1H), 4.23 (br d, J=6.1Hz, 2H), 2.52 (br t, J=7.7 Hz, 2H), 2.25 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H),2.11 - 2.05 (m, 2H), 2.02 - 1.96 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.45 (s, 3H), 1.06(s, 9H)。
丙酮基香叶醇VII的制备
将酮20 （4.0g, 8.9mmol）溶于二氯甲烷40ml中，加入四丁基氟化铵12.0g，室温搅拌过夜，反应液用水洗涤一次后，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化（洗脱剂：石油醚:乙酸乙酯=10:1再5:1然后1:1）得到无色透明液体1.4g，收率74%。
溴代中间体VIII-b的制备
将丙酮基香叶醇（1.0g, 4.7mmol）和三苯基膦（1.6g, 6.2mmol）溶于N,N-二甲基甲酰胺中，低温冷却使内温在-10℃以下，分批加入N-溴代丁二酰亚胺（1.0g, 5.7mmol），加毕，保持内温0℃搅拌1.5小时。反应加水稀释，然后用石油醚提取三次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化得到油状物612mg，收率47%。
焦磷酸丙酮基香叶酯IX的制备
将三（四丁基铵）焦磷酸盐（3.3g, 3.6mmol）溶于乙腈（15ml）中，然后滴入上一步溴代物8 （0.72g, 3.1mmol）的乙腈溶液（3ml），室温遮光反应2小时。反应液25℃下减压浓缩，然后用氨水:蒸馏水（V:V=3:1）和25mM碳酸氢铵:异丙醇（V:V=50:1使浓缩物）经过柱层析（封装BioRad AG50W-X8树脂，氢形式，36g）后，得到产品化合物0.70g。
实施例3
Figure 165195DEST_PATH_IMAGE015
中间体22的制备
将醛21 （2.6g, 8.7mmol）溶于无水四氢呋喃（25ml）中，低温冷却使内温在-78℃以下，缓慢滴入3M甲基氯化镁（2.9ml, 8.7mmol），滴毕，缓慢升温至内温0℃，然后在室温下反应4小时。反应加饱和氯化铵水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯提取三次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化，得到产品1.2g，收率44%，1H NMR (600MHz,CHLOROFORM-d) δ = 8.05 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 7.54 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 (brt, J=7.6 Hz, 2H), 5.47 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 1H), 4.87 - 4.81(m, 2H), 3.76 (qd, J=6.1, 12.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.00 (m, 6H), 1.77 (s, 3H),1.62 - 1.44 (m, 5H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H)。
中间体23的制备
将草酰氯（640μl, 7.6mmol）溶于二氯甲烷10ml中，低温冷却使内温在-78℃以下，滴入二甲亚砜（600μl, 8.4mmol）的二氯甲烷（4ml）溶液，控制内温在-65℃以下，然后滴入醇22（1.2g, 3.8mmol）的二氯甲烷（7ml）溶液，控制内温在-65℃以下搅拌30分钟，然后滴入三乙胺（3ml，22mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液，滴毕，移去冷浴，室温搅拌30分钟。反应液加冰水淬灭，然后用二氯甲烷提取两次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化，得到无色透明液体1.0g，收率83%，1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 8.04 (d,J=7.3 Hz, 2H), 7.55 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 5.50 - 5.42(m, 1H), 5.15 - 5.07 (m, 1H), 4.84 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 2.50 (br t, J=7.6Hz, 2H), 2.28 - 2.16 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 7H), 1.76 (s, 3H), 1.60 (s,3H)。
丙酮基香叶醇VII的制备
取中间体23 （615mg, 2.0mmol）加入甲醇3ml，然后加入氢氧化钾（330mg,5.9mmol），60℃下搅拌2小时。反应液加水稀释，然后二氯甲烷提取三次，二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化，得到无色透明液体322mg，收率78%。
碘代中间体VIII-c的制备
将丙酮基香叶醇（1.0g, 4.7mmol）、三苯基膦（1.5g, 5.7mmol）和咪唑（390mg,5.7mmol）溶于无水四氢呋喃中，低温冷却使内温在-10℃以下，分批加入碘（1.0g,5.7mmol），加毕，保持内温0℃搅拌3小时。反应加水稀释，然后用石油醚提取三次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化得到油状物460mg，收率30%。
后续步骤，参考同实施例二，最终得到焦磷酸丙酮基香叶酯9白色固体210mg。
实施例4
Figure 476091DEST_PATH_IMAGE016
中间体25的制备
将醛24 （2.8g, 8.8mmol）溶于无水四氢呋喃（30ml）中，低温冷却使内温在-10℃以下，缓慢滴入3M甲基氯化镁（3.5ml, 10.5mmol），滴毕，缓慢升温至室温，搅拌1小时。反应加饱和氯化铵水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯提取三次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化，得到产品2.5g，收率85%，1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.34 – 7.25 (m, 2H), 6.87 (br d, J=8.4 Hz, 2H), 5.38 (br s, 1H), 5.19 - 5.11(m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.99 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.79 (br s,1H), 2.15 - 2.01 (m, 6H), 1.65 – 1.50 (m, 8H), 1.17 (br d, J=6.1 Hz, 3H)。
中间体26的制备
将醇25 （2.5g, 7.5mmol）溶于二氯甲烷15ml中，加入氯铬酸吡啶盐（PCC）（3.9g,18mmol），室温搅拌过夜。反应液加水稀释，然后用二氯甲烷提取三次，有机层经水、饱和氯化钠溶液洗涤后，再无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化，得到无色透明液体2.1g，收率84%，1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ = 7.28 - 7.24 (m, 2H), 6.87 (brd, J=8.6 Hz, 2H), 5.38 (br t, J=6.1 Hz, 1H), 5.16 - 5.05 (m, J=7.2 Hz, 1H),4.43 (s, 2H), 3.99 (br d, J=6.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.50 (br t, J=7.6 Hz,2H), 2.24 (br t, J=7.4 Hz, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 7H), 1.63 (s, 3H), 1.60 (brs, 3H)。
或者
将二甲亚砜（1.1ml, 15mmol）溶于二氯甲烷10ml中，低温冷却使内温在-90℃以下，滴入三氟醋酸酐（2.4g, 11.3mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液，控制内温在-40℃以下，然后滴入醇25（2.5g, 7.5mmol）的二氯甲烷（8ml）溶液，控制内温在-35℃以下搅拌1小时，然后滴入N,N-二异丙基乙胺（4ml，22.6mmol）的二氯甲烷（5ml）溶液，滴毕，继续搅拌20分钟后，移去冷浴，室温搅拌30分钟。反应液加冰水淬灭，然后用二氯甲烷提取两次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化，得到无色透明液体2.1g，收率80%
丙酮基香叶醇VII的制备
取中间体26 （1.2g, 3.6mmol）溶于二氯甲烷35ml，然后加入水1.2ml，再加入二氯二氰基苯醌（DDQ）（1.7g, 7.3mmol），室温反应2小时。反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后二氯甲烷层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化，得到无色透明液体523mg，收率68%。
后续步骤，参考同实施例二，最终得到焦磷酸丙酮基香叶酯IX白色固体342mg。
实施例5
Figure 654656DEST_PATH_IMAGE017
中间体28的制备
将醛27 （4.1g, 9.4mmol）溶于无水四氢呋喃（40ml）中，低温冷却使内温在-10℃以下，缓慢滴入3M甲基溴化镁（3.8ml, 11.4mmol），滴毕，缓慢升温至室温，搅拌1小时。反应加饱和氯化铵水溶液淬灭，然后用乙酸乙酯提取三次，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化，得到产品3.9g，收率92%，1H NMR (600MHz, CHLOROFORM-d) δ =7.46 (br d, J=7.2 Hz, 6H), 7.35 - 7.27 (m, 6H), 7.23 (br d, J=6.4 Hz, 3H),5.47 - 5.39 (m, 1H), 5.17 (br s, 1H), 3.82 - 3.69 (m, 1H), 3.60 (br d, J=5.5Hz, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 6H), 1.62 (br s, 3H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.46 (brs, 3H), 1.17 (br d, J=5.5 Hz, 3H)。
中间体29的制备
将醇28 （3.9g, 8.6mmol）溶于乙腈40ml中，低温冷却至内温为0℃，加入2-碘酰基苯甲酸（IBX）（4.8g, 17mmol），然后室温搅拌8小时。反应液加水稀释，然后用二氯甲烷提取三次，有机层经饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤后，再无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化，得到无色透明液体3.4g，收率87%，1H NMR (600MHz,CHLOROFORM-d) δ = 7.49 - 7.43 (m, 6H), 7.29 (br t, J=7.5 Hz, 6H), 7.24 - 7.21(m, 3H), 5.42 (br t, J=6.2 Hz, 1H), 5.12 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 3.60 (br d, J=6.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J=7.7 Hz, 2H), 2.25 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 2.10 (s, 5H),2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.61 (s, 3H), 1.46 (s, 3H)。
或者
将醇28 （3.9g, 8.6mmol）溶于二甲亚砜20ml中，加入醋酸酐10ml和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯（DBU）（25mmol），然后室温搅拌过夜。反应液加水稀释，然后用二氯甲烷提取三次，有机层经饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化钠溶液洗涤后，再无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化，得到无色透明液体1.7g，收率43%。
丙酮基香叶醇VII的制备
取中间体29 （1.7g, 3.8mmol）溶于冰醋酸20ml，然后加入水4.0ml，80℃反应5小时。反应液加水稀释，然后二氯甲烷提取三次，二氯甲烷层经饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水各洗涤一次后，无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩，柱色谱分离纯化，得到无色透明液体430mg，收率54%。
后续步骤，参考同实施例2，最终得到焦磷酸丙酮基香叶酯IX白色固体277mg。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (24)

1.式VII所示化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括如下（1）、（2）、（4）或（1）、（3）、（4）的步骤：（1）将式IV所示化合物在非质子有机溶剂中，与甲基格氏试剂反应，得到式V所示化合物
Figure 445416DEST_PATH_IMAGE001
（2）将式V所示化合物在非质子有机溶剂中，在有机碱的作用下，与Swern氧化体系反应得到式VI化合物；或（3）将式V所示化合物在非质子有机溶剂中，与其他氧化剂反应得到式VI化合物；（4）将式VI所示化合物在有机溶剂中，与脱保护剂反应，脱保护得到式VII化合物；其中，
步骤（1）中所述甲基格式试剂为甲基溴化镁或甲基氯化镁；
步骤（2）中所述有机碱选自：三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯；
所述Swern氧化体系选自：二甲亚砜/草酰氯、二甲亚砜/三氟甲磺酸酐、二甲亚砜/醋酸酐、二甲亚砜/三氧化硫吡啶和二甲硫醚/N-氯代丁二酰亚胺；
步骤（3）中所述其他氧化剂选自：氯铬酸吡啶盐、2-碘酰基苯甲酸、戴斯马丁氧化剂和四甲基哌啶氧化物；
R为常见的羟基保护基，选自：烯丙基、三苯甲基、苄基、对甲氧基苄基、对甲氧基苯基、苯甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法步骤（1）中反应是在-78℃至室温下反应1~4小时；所述甲基格氏试剂为甲基溴化镁。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述方法步骤（1）中反应是在-10℃至室温下反应1~2小时。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于：所述方法步骤（1）中反应是在-10℃至室温下反应1小时。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法步骤（2）中所述反应是在-90℃至室温下反应0.5~12小时；所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺；所述氧化体系为：二甲亚砜/草酰氯、二甲亚砜/三氟甲磺酸酐或二甲亚砜/醋酸酐。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：所述方法步骤（2）中反应是在-78℃至室温下反应0.5~1小时，所述有机碱为三乙胺；所述氧化体系为二甲亚砜/草酰氯。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于：所述方法步骤（2）中反应是在-78~-65℃下反应0.5小时。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法步骤（3）中所述反应是在0℃至室温下反应0.5~12小时；所述其他氧化剂为氯铬酸吡啶盐或2-碘酰基苯甲酸。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于：所述方法步骤（3）中所述反应是在室温下反应0.5~8小时，所述氧化剂为2-碘酰基苯甲酸。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法步骤（4）中有机溶剂选自下列至少一种：四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、甲醇、异丙醇和冰醋酸；所述脱保护剂选自：四丁基氟化铵、吡啶氢氟酸盐、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、硝酸铈铵和2,3-二氯-5,6-二氰基对苯醌；所述反应是在室温至80℃下反应1~12小时。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于方法步骤（4）中有机溶剂选自下列至少一种：四氢呋喃、甲醇或二氯甲烷；所述脱保护剂选自四丁基氟化铵或氢氧化钾；反应在室温至60℃下反应1~2小时。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于方法步骤（4）中机溶剂为四氢呋喃；所述脱保护剂为四丁基氟化铵；反应在室温下反应1~2小时。
13.如权利要求1-9任一项所述的方法，其特征在于：所述非质子有机溶剂包括：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙醚、丁醚、1,4-二氧六环、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜、乙腈或丙酮。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于所述非质子有机溶剂为四氢呋喃或二氯甲烷。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于所述非质子有机溶剂为四氢呋喃。
16.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述方法进一步包括将式VII所示化合物与卤化剂在有机溶剂中反应，来制备式VIII所示化合物的步骤，
Figure 362556DEST_PATH_IMAGE002
其中X为氯。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于：所述卤化剂选自：N-溴代丁二酰亚胺/三苯基膦、N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚、碘/三苯基膦；所述溶剂选自二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃；所述反应是在-30~0℃下反应1.5~5小时。
18.如权利要求17所述的方法，所述卤化剂选自N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚或N-溴代丁二酰亚胺/三苯基膦；所述溶剂选自二氯甲烷或四氢呋喃；所述反应在-30~0℃下反应3~5小时。
19.如权利要求18所述的方法，所述卤化剂为N-氯代丁二酰亚胺/二甲硫醚；所述溶剂为二氯甲烷；所述反应在-30~0℃下反应5小时。
20.如权利要求16所述的方法，其特征在于：所述方法进一步包括将式VIII所示化合物与三(四丁基铵)焦磷酸盐，在乙腈、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中反应，来制备式IX所示化合物的步骤
Figure 204610DEST_PATH_IMAGE003
。
21.如权利要求16所述的方法，其特征在于：所述反应是在避光条件下进行的。
22.如权利要求16所述的方法，其特征在于：所述方法进一步包括采用树脂进行柱层析分离纯化的步骤。
23.式 V所示化合物：
Figure 599819DEST_PATH_IMAGE004
R的定义如权利要求1所述。
24.式VI所示化合物：
Figure 476509DEST_PATH_IMAGE005
R的定义如权利要求1所述。
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