CN106986806A - 依折麦布的精制方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及到依折麦布的精制方法，属于医药化学领域，所解决的技术问题是提供一种异构体含量低、收率高、杂质少的依折麦布的精制方法，本发明依折麦布的精制方法，其特征在于：采用叔丁醇与水作为精制溶剂系统，其中水为反溶剂，通过析晶得到依折麦布。精制溶剂系统的加入方式包含两种方法：方法一、将依折麦布溶于叔丁醇，加热搅拌，溶清过滤，然后向该溶液中加水；方法二、直接将依折麦布溶于叔丁醇和水，然后加热搅拌，溶清过滤。本发明精制方法收率高达80‑95％。本发明精制方法能够有效的提高依折麦布的精制收率和纯度，有效去除异构体。具有操作简便易行，成本低的优点。

Description

依折麦布的精制方法
技术领域
本发明涉及到依折麦布的精制方法，属于医药化学领域。
背景技术
依折麦布(Ezetimibe)，化学名称：(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-〔(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基〕-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮，化学式为：
依折麦布是由先灵葆雅公司和默克公司联合研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，且是首个获得FDA批准的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。FDA分别于2002年10月、2004年7月批准了由先灵葆雅公司和默克公司推出的依折麦布片剂和依折麦布辛伐他汀复方片剂，后先灵葆雅公司于2009年被默克(Merck)公司收购；依折麦布片于2002年11月在德国上市。
目前，依折麦布的精制方法多采用重结晶法，如公开号为CN102850390A的中国专利申请公开了一种依折麦布的制备工艺，采用依折麦布粗品精制方法为乙酸乙酯与正庚烷重结晶；公开号为CN103739537A、102993077A、CN104072398A的中国专利申请公开了一种依折麦布的制备工艺，采用依折麦布粗品精制方法为异丙醇与水重结晶；公开号为CN104356041A的中国专利申请公开了一种依折麦布的制备工艺，采用依折麦布粗品精制方法为乙酸甲醇水重结晶。
但是，本发明的发明人发现上述方法的异构体含量、收率、杂质等质量控制仍需进一步提高，在此应用背景下，本发明的发明人欲提供一种异构体含量低、收率高、杂质少的依折麦布的精制方法。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种依折麦布的精制方法，是采用叔丁醇与水作为精制溶剂系统，其中水为反溶剂，作用为将依折麦布从叔丁醇溶液中析晶出来。最终得到了异构体含量低、收率高、杂质少的依折麦布。
本发明精制溶剂系统的加入方式包含两种方法：一、将依折麦布溶于叔丁醇，加热搅拌，溶清过滤，然后向该溶液中加水；二、直接将依折麦布溶于叔丁醇和水，然后加热搅拌，溶清过滤。具体步骤如下：
方法一：
a)将依折麦布粗品溶于叔丁醇中，加热；
b)将步骤a)所得溶液加入水中，冷却搅拌析晶；
c)从析晶溶液中回收得到依折麦布。
方法二：
a)将依折麦布粗品溶于叔丁醇/水溶液中，加热；
b)冷却搅拌析晶；
c)从析晶溶液中回收得到依折麦布。上述技术方案中，方法一步骤a)中依折麦布叔丁醇溶液的加热温度为为40～60℃，优选45～55℃。
上述技术方案中，方法一步骤b)加入水的温度为30～60℃，优选40～50℃。
上述技术方案中，方法一步骤b)加水方式是向依折麦布叔丁醇溶液中加水，具体的加水方式有滴加、计量泵打入、缓慢压入或分批加入；优选采用滴加。
上述技术方案中，方法二步骤a)中加热温度为40～60℃，优选55～60℃。
上述技术方案中，本发明精制方法中，精制溶剂系统中叔丁醇的体积用量(ml)为依折麦布质量用量(g)的4～20倍，优选5～10倍；水的用量为与叔丁醇用量体积比为2～0.2，优选1～0.3。
其中，精制溶剂系统的水优选采用纯化水。
上述技术方案中，方法一或方法二的步骤b)冷却搅拌析晶的冷却温度为0～15℃；冷却方式为冰水浴；搅拌时间为2.5～3.5h，优选3h。降温的目的是提高重结晶收率。
上述技术方案中，方法一或方法二的步骤c)从析晶溶液中回收得到依折麦布是经过步骤b)冷却搅拌析晶后，过滤得到晶体，然后真空干燥得依折麦布精品。
其中，过滤包括离心甩滤、抽滤等常规方法；真空干燥温度为45～50℃。
通过本发明精制方法，得到了异构体含量低、收率高、杂质少的依折麦布，这是因为采用本发明精制溶剂系统，以水作为反溶剂，改善了依折麦布的精制效果。尤其是发明人发现，析晶速度以及叔丁醇与反溶剂的使用比例对异构体杂质的除杂效果以及收率有直接影响，因此通过本发明精制溶剂系统配合溶解温度，最终实现了良好的精制除杂效果。本发明精制方法收率高达80-95％。本发明精制方法能够有效的提高依折麦布的精制收率和纯度，有效去除异构体。具有操作简便易行，成本低的优点。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，说明但不限制本发明。
实施例一
1L三口瓶中加入50g依折麦布粗品(异构体含量0.2％)，300ml叔丁醇，加热至50-55℃机械搅拌溶清过滤，得依折麦布溶液。另取1L三口瓶加入300ml纯化水，机械搅拌加热至45-50℃。滴加入依折麦布溶液中，滴加完毕后冰水浴冷却下搅拌3h，过滤至干。45-50℃真空干燥，得46.5g白色固体产物依折麦布，收率93.0％，纯度99.63％，异构体杂质为0.12％，其他单个杂质均小0.1％。
实施例二
1L三口瓶中加入50g依折麦布粗品(异构体含量0.2％)，300ml叔丁醇，加热至50-55℃机械搅拌溶清过滤，得依折麦布溶液。另取1L三口瓶加入150ml纯化水，机械搅拌加热至45-50℃。滴加入依折麦布溶液中，滴加完毕后冰水浴冷却下搅拌3h，过滤至干。45-50℃真空干燥，得44.5g白色固体产物依折麦布，收率89.0％，纯度99.65％，异构体杂质为0.07％，其他单个杂质均小于0.1％。
实施例三
1L三口瓶中加入50g依折麦布粗品(异构体含量0.2％)，300ml叔丁醇，150ml纯化水。加热至60℃机械搅拌溶清过滤。冰水浴冷却下搅拌3h，过滤至干。45-50℃真空干燥，得45.2g白色固体产物依折麦布，收率90.4％，纯度99.76％，异构体杂质为0.06％，其他单个杂质均小于0.1％。
实施例四
1L三口瓶中加入50g依折麦布粗品(异构体含量0.2％)，300ml叔丁醇，300ml纯化水。加热至60℃机械搅拌溶清过滤。冰水浴冷却下搅拌3h，过滤至干。45-50℃真空干燥，得46.7g白色固体产物依折麦布，收率93.4％，纯度99.68％，异构体杂质为0.09％，其他单个杂质均小于0.1％。

Claims (10)

1.依折麦布的精制方法，其特征在于：采用叔丁醇与水作为精制溶剂系统，其中水为反溶剂，通过析晶得到依折麦布。
2.根据权利要求1所述的依折麦布的精制方法，其特征在于：所述精制溶剂系统的加入方式包含两种方法：
方法一、将依折麦布溶于叔丁醇，加热搅拌，溶清过滤，然后向该溶液中加水；
方法二、直接将依折麦布溶于叔丁醇和水，然后加热搅拌，溶清过滤。
3.根据权利要求2所述的依折麦布的精制方法，其特征在于：采用方法一加入精制溶剂系统，步骤如下：
a)将依折麦布粗品溶于叔丁醇中，加热；
b)将步骤a)所得溶液加入水中，冷却搅拌析晶；
c)从析晶溶液中回收得到依折麦布。
4.根据权利要求2所述的依折麦布的精制方法，其特征在于：采用方法二加入精制溶剂系统，步骤如下：
a)将依折麦布粗品溶于叔丁醇/水溶液中，加热；
b)冷却搅拌析晶；
c)从析晶溶液中回收得到依折麦布。
5.根据权利要求3所述的依折麦布的精制方法，其特征在于：至少满足以下任意一项：
方法一步骤a)中依折麦布叔丁醇溶液的加热温度为40～60℃；
优选方法一步骤a)中依折麦布叔丁醇溶液的加热温度为45～55℃；
方法一步骤b)加入水的温度为30～60℃；
优选方法一步骤b)加入水的温度为40～50℃；
方法一步骤b)加水方式是向依折麦布叔丁醇溶液中加水；
方法一步骤b)加水方式有滴加、计量泵打入、缓慢压入或分批加入；
方法一步骤b)加水方式有优选采用滴加。
6.根据权利要求4所述的依折麦布的精制方法，其特征在于：至少满足以下任意一项：
方法二步骤a)中加热温度为40～60℃；
优选方法二步骤a)中加热温度为55～60℃。
7.根据权利要求1-4任一项所述的依折麦布的精制方法，其特征在于：至少满足以下任意一项：
精制溶剂系统中叔丁醇的体积用量(ml)为依折麦布质量用量(g)的4～20倍；
优选，精制溶剂系统中叔丁醇的体积用量(ml)为依折麦布质量用量(g)的5～10倍；
水的用量为与叔丁醇用量体积比为2～0.2；
优选水的用量为与叔丁醇用量体积比为1～0.3；
精制溶剂系统的水优选采用纯化水。
8.根据权利要求3或4所述的依折麦布的精制方法，其特征在于：至少满足以下任意一项：
方法一或方法二的步骤b)冷却搅拌析晶的冷却温度为0～15℃；
方法一或方法二的步骤b)冷却方式为冰水浴；
方法一或方法二的步骤b)冷却搅拌时间为2.5～3.5h；
优选方法一或方法二的步骤b)冷却搅拌时间为3h。
9.根据权利要求3或4所述的依折麦布的精制方法，其特征在于：方法一或方法二的步骤c)从析晶溶液中回收得到依折麦布是经过步骤b)冷却搅拌析晶后，过滤得到晶体，然后真空干燥得依折麦布精品。
10.根据权利要求9所述的依折麦布的精制方法，其特征在于：至少满足以下任意一项：
所述过滤包括离心甩滤、抽滤；
所述真空干燥温度为45～50℃。
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