CN106963984A - 一种明胶/羟基磷灰石复合涂层的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物涂层材料技术领域，具体为一种用于骨组织工程支架表面的明胶/羟基磷灰石复合涂层的制备方法。本发明以新型骨组织工程支架为基体材料，明胶、钙盐和磷酸盐为主要涂层原料，通过原位合成的方法制备复合涂层。在明胶溶液中加入钙盐溶液和磷酸盐溶液，在加热的条件下合成复合涂层溶液，再将支架表面进行氨基化和醛基化改性，最终将明胶/羟基磷灰石涂层负载到支架表面，使其表面载有明胶和纳米级羟基磷灰石，从而改善人工合成高分子材料与骨组织的亲和性差的缺点，使之在细胞亲和性和生物相容性等方面满足临床医学的要求。

Description

一种明胶/羟基磷灰石复合涂层的制备方法
技术领域
本发明属于生物涂层材料技术领域，具体涉及一种用于骨组织工程支架表面的明胶/羟基磷灰石复合涂层的制备方法。
背景技术
随着组织工程的发展，越来越多的生物材料被应用于组织工程领域来修复病损的组织，实现组织再生的功能。目前的组织工程用材料主要为天然高分子材料、合成高分子材料及生物活性陶瓷。其中骨组织工程支架材料是生物材料领域的研究热点之一。作为骨组织修复重建的组织工程载体材料，要求其具有良好的生物相容性，可控的生物降解性，适当的三维连通气孔立体结构，一定的机械强度和良好的细胞亲和性。
以聚L-乳酸为主要成分的支架材料，是目前广泛研究的支架材料，已经实现在兔子体内植入，但是考虑到高分子材料与骨组织的亲和性相对较差，因此本发明通过涂层的方式来改善其亲和性，以满足临床医学的要求。
发明内容
本发明的目的在于针对现有的人工合成骨支架材料存在亲和性差的缺点，提供一种用于骨组织工程支架表面的明胶/羟基磷灰石复合涂层的制备方法，实现对骨支架材料的改性。
自然骨组织主要包括以羟基磷灰石（hydroxyapatite）为主要成分的无机相和以胶原（collagen）为主的有机相。羟基磷灰石与骨组织无机成分非常相似，因而具有优良的生物活性、生物相容性和骨传导性，但无机的羟基磷灰石生物材料的力学性能较差，难以替换承力部位的骨缺损，同时仅具有骨传导性的羟基磷灰石植入骨缺损部位后新骨长入的深度和数量有限，难以修复大体积或病理状态的骨缺损，即骨诱导性比较差。
明胶(gelatin)是皮肤、骨骼、软骨以及韧带的胶原部分水解的产物，也是一种蛋白质，具有与胶原相同的氨基酸，表现出良好的生物相容性、弱抗原性，同时还具有与细胞较好的粘附作用和骨诱导性，但是它吸收太快而且机械性能较差。将两者进行复合，即合成复合涂层，可以提高生物相容性、机械性质以及骨诱导性。
因此，对骨支架材料表面进行复合涂层（surface coating）处理，从而改善骨支架材料的亲和性。利用各种成分复合，构建具有优良性能的生物医用材料，将与自然骨组织非常相似的明胶和羟基磷灰石同时引入材料表面，使其兼备原材料和涂层材料的优势。
本发明在合成涂层溶液的时候选用了原位合成的方法，提高了羟基磷灰石的纯度，而且颗粒尺寸比较小，有利于羟基磷灰石在明胶上的沉积，并且防止脱落，提高了力学性能；在对聚L-乳酸/β-磷酸三钙骨支架薄片改性的时候，先进行氨基化，后进行醛化，使其能更好地进行涂层。
本发明提供的用于骨组织工程支架表面的明胶/羟基磷灰石复合涂层的制备方法，具体步骤如下：
第一步，配制明胶溶液：在45~55℃的温度下，将明胶溶解于去离子水中，配制成质量浓度为1%~10%的明胶溶液；
第二步，明胶/羟基磷灰石原位合成：选取两种易溶盐：钙盐和磷酸盐作为原料，先将钙盐溶液加入搅拌的上述明胶溶液中，完毕后，再用分液漏斗将磷酸盐溶液缓慢滴加到明胶/钙盐溶液中，所述钙盐和磷酸盐的摩尔比为（4~5）：3，合成过程中维持反应液pH在8-10之间，反应温度控制在45~55℃，滴加完毕；原位合成过程中，进行搅拌，陈化；
第三步，基体材料表面改性：首先对基体材料薄片进行氨基化处理，将清洗过的基体材料薄片浸泡在二铵/异丙醇溶液中，温度保持在45~55℃；其次进行醛基化处理，将氨基化处理过得基体材料薄片于室温下浸泡在戊二醛/水溶液中，清洗、干燥，得到改性过的基体材料薄片；
第四步，化学接枝涂层：将改性过的基体材料薄片浸泡在步骤二制备的明胶/羟基磷灰石溶液中12~24h，清洗，干燥，得到所述的明胶/羟基磷灰石复合涂层。
步骤一中，所述的明胶的数均分子量约为10000~100000。
步骤二中，所述的原位合成法，能够使羟基磷灰石的颗粒更精细，有利于其更好地与明胶结合，增加明胶/羟基磷灰石复合涂层的力学性能，防止羟基磷灰石从明胶上脱落。
步骤二中，所述的钙盐选自氯化钙、硝酸钙中的一种，或其中几种的混合物。
步骤二中，所述的磷酸盐选自磷酸二氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵、磷酸铵中的一种，或其中几种的混合物。
步骤二中，所述的明胶/羟基磷灰石原位合成的搅拌时间为1~10h。
步骤二中，明胶/羟基磷灰石原位合成的陈化时间为1~24h。
步骤三中，所述的二胺选自N-（2-乙胺基）-1,3-丙二胺、1,6-己二胺中的一种。
步骤三中，所述的支架薄片材料选自选自聚L-乳酸支架（PLLA）、聚L-乳酸/β-磷酸三钙复合支架（PLLA/β-TCP）、聚L-乳酸-羟基乙酸/β-磷酸三钙复合支架（PLGA/β-TCP）等人工合成的骨组织工程支架的一种。
步骤三中，所述的二胺/异丙醇溶液浓度为2%~15%。
步骤三中，所述的氨基化处理时间为5~60min。
步骤三中，所述的醛化处理时间为12~24h。
步骤四中，所述的明胶/羟基磷灰石溶液的明胶含量约为3~15mg/mL。
步骤四中，所述的明胶/羟基磷灰石复合涂层的厚度为5~20μm。
本发明还提供所述明胶/羟基磷灰石复合涂层修饰医用介入聚合物器件的制备方法的应用，其可广泛用于生物医学领域，特别是可作为一种骨组织工程支架材料。
本发明的原料和试剂皆市售可得。
本发明通过化学接枝的方法，可使医用介入聚合物器件表面成较为均匀的涂层，增加合成高分子材料与天然高分子的界面相容性，从而改善人工合成的高分子材料与生物组织的亲和性差的缺点。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其他特征、目的和优点将会变得更明显。
图1为57306分子量的明胶制备的Gel/HA涂层PLLA/β-TCP薄片的横截面图。
图2为清洗过后、未经过处理的PLLA/β-TCP基体薄片的SEM图。
图3为氨基化的PLLA/β-TCP薄片的SEM图。
图4为经过Gel/HA化学接枝涂层修饰的PLLA/β-TCP薄片的SEM图。
图5为氨基化时间分别为5min、10min、30min、60min的氨基化的PLLA/β-TCP薄片的傅里叶红外光谱图。
图6为不同分子量明胶制备的Gel/HA涂层PLLA/β-TCP薄片接触角变化关系图。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制，实施例中的原料均为常规市售产品，其中：
本发明制备的明胶/羟基磷灰石涂层的骨支架材料，通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）、扫描电子显微镜（SEM）、原子力显微镜（AFM）、接触角测试仪对其性能进行测定。
实施例1
将明胶颗粒（约57306分子量）1g加入到去离子水中溶胀2小时，而后加热至50℃形成2wt%的明胶溶液，等明胶全部溶解后，将25mL的0.2M的CaCl2溶液加入明胶溶液中，再用滴液漏斗缓慢滴加0.12M的NaH2PO4溶液，滴加完毕再在反应50℃下搅拌4h，陈化1h，得到混合的明胶溶液。
将裁剪成约为10mm*10mm的PLLA/β-TCP支架薄片浸泡在20mL乙醇：水（v/v）=1:1中2h，然后用大量水冲洗，将清洗过的薄片浸泡在1,6-己二胺/异丙醇=2.4g/20mL中于45℃下反应10min，去离子清洗12h，真空干燥24h，得到氨基化的薄片，然后将其浸泡在10mL1wt%的1,5-戊二醛溶液中，去离子清洗12h，真空干燥得薄片。
配置3mg/mL的混合明胶溶液，将上述薄片浸泡在混合明胶溶液中24h，在蒸馏水中浸泡12h，真空干燥24h，得到明胶/羟基磷灰石涂层的PLLA/β-TCP支架薄片。
最后得到的涂层厚度约为13μm。
通过扫描电子显微镜观测，PLLA/β-TCP支架如图（图1），氨基化10min的PLLA/β-TCP支架如图（图2），Gel/HA涂层修饰的PLLA/β-TCP支架如图（图3），可以观测到未修饰过的PLLA/β-TCP支架表面有一些颗粒凸起，这是由于β-TCP掺杂于PLLA基体中造成的，氨基化10min中后的支架表面可以看到明显的裂纹，这是由于1,6-己二胺中的氨基与PLLA中酯基发生化学反应所致。当表面被Gel/HA涂层覆盖后，裂纹消失，且表面相对未修饰的PLLA/β-TCP薄膜表面更加光滑。
为了探究氨基化时间对其氨基化效果的影响，将清洗过的4片薄片浸泡在1,6-己二胺/异丙醇=2.4g/20mL中于45℃下反应5min、10min、30min、60min，然后去离子清洗12h真空干燥12h，得到氨基化的薄片，通过傅里叶红外光谱（图4），可以发现当氨基化时间为10min钟时，氨基伸缩振动峰的相对强度最强，为最佳氨基化时间。
同时，对薄片进行接触角测试，发现PLLA/β-TCP支架材料的表面接触角由未修饰之前的82.2°减小到修饰之后48.6°（图6）。
最后得到的涂层厚度约为15μm。
实施例2
将明胶颗粒（约49317分子量）1g加入到去离子水中溶胀2小时，而后加热至50℃形成2wt%的明胶溶液，等明胶全部溶解后，将25mL的0.2M的CaCl2溶液加入明胶溶液中，再用滴液漏斗缓慢滴加0.12M的NaH2PO4溶液，滴加完毕再在反应50℃下搅拌4h，陈化1h，得到混合的明胶溶液。
将裁剪成约为10mm*10mm的PLLA/β-TCP支架薄片浸泡在20mL乙醇：水（v/v）=1:1中2h，然后用大量水冲洗，将清洗过的薄片浸泡在1,6-己二胺/异丙醇=2.4g/20mL中于45℃下反应10min，去离子清洗12h，真空干燥24h，得到氨基化的薄片，然后将其浸泡在10mL1wt%的1,5-戊二醛溶液中，去离子清洗12h，真空干燥得薄片。
PLLA/β-TCP支架材料的表面接触角由未修饰之前的82.2°减小到修饰之后50.4°（图6）。
最后得到的涂层厚度约为12μm。
实施例3
将明胶颗粒（约38379分子量）1g加入到去离子水中溶胀2小时，而后加热至50℃形成2wt%的明胶溶液，等明胶全部溶解后，将25mL的0.2M的CaCl2溶液加入明胶溶液中，再用滴液漏斗缓慢滴加0.12M的NaH2PO4溶液，滴加完毕再在反应50℃下搅拌4h，陈化1h，得到混合的明胶溶液。
将裁剪成约为10mm*10mm的PLLA/β-TCP支架薄片浸泡在20mL乙醇：水（v/v）=1:1中2h，然后用大量水冲洗，将清洗过的薄片浸泡在1,6-己二胺/异丙醇=2.4g/20mL中于45℃下反应10min，去离子清洗12h，真空干燥24h，得到氨基化的薄片，然后将其浸泡在10mL1wt%的1,5-戊二醛溶液中，去离子清洗12h，真空干燥得薄片。
PLLA/β-TCP支架材料的表面接触角由未修饰之前的82.2°减小到修饰之后51.8°（图6）。
最后得到的涂层厚度约为10μm。
实施例4
将明胶颗粒（约28862分子量）1g加入到去离子水中溶胀2小时，而后加热至50℃形成2wt%的明胶溶液，等明胶全部溶解后，将25mL的0.2M的CaCl2溶液加入明胶溶液中，再用滴液漏斗缓慢滴加0.12M的NaH2PO4溶液，滴加完毕再在反应50℃下搅拌4h，陈化1h，得到混合的明胶溶液。
将裁剪成约为10mm*10mm的PLLA/β-TCP支架薄片浸泡在20mL乙醇：水（v/v）=1:1中2h，然后用大量水冲洗，将清洗过的薄片浸泡在1,6-己二胺/异丙醇=2.4g/20mL中于45℃下反应10min，去离子清洗12h，真空干燥24h，得到氨基化的薄片，然后将其浸泡在10mL1wt%的1,5-戊二醛溶液中，去离子清洗12h，真空干燥得薄片。
PLLA/β-TCP支架材料的表面接触角由未修饰之前的82.2°减小到修饰之后54.8°，并且可以发现，水接触角的大小与明胶的分子量大小有线性关系，水接触角随着明胶分子量的增大而增大（图6）。
最后得到的涂层厚度约为8μm。
实施例5
将明胶颗粒（约57306分子量）1g加入到去离子水中溶胀2小时，而后加热至50℃形成2wt%的明胶溶液，等明胶全部溶解后，将25mL的0.2M的Ca(NO3)2溶液加入明胶溶液中，再用滴液漏斗缓慢滴加0.12M的Na3PO4溶液，滴加完毕再在反应50℃下搅拌4h，陈化1h，得到混合的明胶溶液。
将裁剪成约为10mm*10mm的PLLA支架薄片浸泡在20mL乙醇：水（v/v）=1:1中2h，然后用大量水冲洗，将清洗过的薄片浸泡在1,6-己二胺/异丙醇=2.4g/20mL中于45℃下反应10min，去离子清洗12h，真空干燥24h，得到氨基化的薄片，然后将其浸泡在10mL1wt%的1,5-戊二醛溶液中，去离子清洗12h，真空干燥得薄片。
最后得到的涂层厚度约为15μm。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施案例，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims (10)

1.一种用于骨组织工程支架表面的明胶/羟基磷灰石复合涂层的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
第一步，配制明胶溶液：在45~55℃的温度下，将明胶溶解于去离子水中，配制成质量浓度为1%~10%的明胶溶液；
第二步，明胶/羟基磷灰石原位合成：选取两种易溶盐：钙盐和磷酸盐作为原料，先将钙盐溶液加入搅拌的上述明胶溶液中，完毕后，再用分液漏斗将磷酸盐溶液缓慢滴加到明胶/钙盐溶液中，所述钙盐和磷酸盐的摩尔比为（4~5）：3，合成过程中维持反应液pH在8-10之间，反应温度控制在45~55℃，滴加完毕；原位合成过程中，进行搅拌，陈化；
第三步，基体材料表面改性：首先对基体材料薄片进行氨基化处理，将清洗过的基体材料薄片浸泡在二铵/异丙醇溶液中，温度保持在45~55℃；其次进行醛基化处理，将氨基化处理过得基体材料薄片于室温下浸泡在戊二醛/水溶液中，清洗、干燥，得到改性过的基体材料薄片；
第四步，化学接枝涂层：将改性过的基体材料薄片浸泡在步骤二制备的明胶/羟基磷灰石溶液中12~24h，清洗，干燥，得到所述的明胶/羟基磷灰石复合涂层。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的明胶的数均分子量为10000~100000。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的明胶/羟基磷灰石溶液的明胶含量约为3~15mg/mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的钙盐选自氯化钙、硝酸钙中的一种，或其中几种的混合物；所述的磷酸盐选自磷酸二氢钠、磷酸钠、磷酸二氢钾、磷酸二氢铵、磷酸铵中的一种，或其中几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的明胶/羟基磷灰石原位合成搅拌时间为1~10h；陈化时间为1~24h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的基体材料选自聚L-乳酸支架、聚L-乳酸/β-磷酸三钙复合支架、聚L-乳酸-羟基乙酸/β-磷酸三钙复合支架人工合成的骨组织工程支架的一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的二胺选自N-（2-乙胺基）-1,3-丙二胺、1,6-己二胺中的一种。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的二胺/异丙醇溶液浓度为2%~15%。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的氨基化处理时间为5~60min；所述的醛化处理时间为12~24h。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的明胶/羟基磷灰石复合涂层的厚度为5~20μm。
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