CN114832154B - 一种钛种植体及其表面原位胶原内矿化的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种钛种植体及其表面原位胶原内矿化的方法，方法包括将清洁后的钛种植体通过碱热处理，使其表面形成成簇多孔网状结构，随后置于硅酸四乙酯溶液中恒温处理，洗净风干，得到预处理钛种植体；通过向预处理钛种植体表面滴加胶原纤维溶液，使胶原纤维均布于其表面，得到预备钛种植体；胶原纤维溶液为I型胶原蛋白溶液均匀注入胶原组装液中所得；将纳米簇溶液滴加至预备钛种植体表面，使预备钛种植体表面形成胶原纤维内矿化。本发明通过热碱处理、硅烷化处理，将胶原纤维牢固粘附与钛种植体表面，利用纳米簇溶液使得钛种植体表面胶原纤维出现原位矿化，胶原内矿化的纤维与钛种植体表面的结合力佳，不容易脱落。

Description

一种钛种植体及其表面原位胶原内矿化的方法
技术领域
本发明属于种植体制备领域，具体涉及一种钛种植体及其表面原位胶原内矿化的方法。
背景技术
口腔种植是目前最常见的缺失牙修复方案，目前许多研究通过物理、化学、生物方法对种植体表面进行改性，以提高种植体的骨整合率，例如：利用喷砂，阳极氧化等工艺提高种植体表面粗糙度。通过等离子喷涂在钛种植体表面掺入活性玻璃。利用透明质酸等生物修饰材料改善骨形成。但是，这些表面改性方法更多关注于种植体本身，而忽略了种植体与周围骨的相互作用。
研究表明，表面性质与天然骨骼相似的复合材料有助于组织/生物材料界面新骨的形成。天然骨是由无机矿物(主要是羟基磷灰石、HAP)和有机基质(主要是I型胶原和非胶原蛋白、NCPs)组成的复杂结构，而矿化的胶原原纤维是这种复杂结构的重要组成部分，研究表明胶原内矿化程度对骨组织的力学性能至关重要。因此,理想的植入物不仅要能在成分上模拟天然骨，而且要能再现其矿化胶原纤维的微观结构，即有机模板(I型胶原)驱动矿物相(羟基磷灰石)成核，矿物相直接沉积在有机基质中。
无定型磷酸钙ACP作为生物矿化的前驱体，渗透到组装的胶原纤维的纳米尺度间隙中，随后成核和生长，形成纳米磷灰石晶体(转化为HAP的结晶相)，受到越来越多的学者的认可。生物矿化早期，无定形磷酸钙(ACP)纳米球在矿化早期就被观察到。在之前的研究中，课题组通过磷酸钙聚合物诱导的液体前体(CaP-PILP)成功配置了均匀分布的超晶(1nm)无定形磷酸钙团簇，称为纳米簇，能够轻易穿透胶原纤维达到95％的形成腔内矿化，能够修复骨质酥松小鼠骨质，快速修复大鼠骨缺损。
因此，利用矿化的胶原纤维，对种植体进行改性，制备与天然骨组织成分及结构相似的种植体表面，能提高种植体的力学性能，增强种植体连接处的骨整合。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，并提供一种钛种植体及其表面原位胶原内矿化的方法。本发明利用矿化的胶原纤维，对种植体进行改性，制备与天然骨组织成分及结构相似的种植体表面，能提高种植体的力学性能，增强种植体连接处的骨整合。
本发明所采用的具体技术方案如下：
第一方面，本发明提供了一种钛种植体表面原位胶原内矿化的方法，具体如下：将清洁后的钛种植体通过碱热处理，使其表面形成成簇多孔网状结构，随后置于硅酸四乙酯溶液中恒温处理，洗净风干，得到预处理钛种植体；通过向所述预处理钛种植体表面滴加胶原纤维溶液，使胶原纤维均布于其表面，得到预备钛种植体；所述胶原纤维溶液为I型胶原蛋白溶液均匀注入胶原组装液中所得；将纳米簇溶液滴加至所述预备钛种植体表面，使预备钛种植体表面形成胶原纤维内矿化；
所述纳米簇溶液的制备方法如下：将聚丙烯酸、聚天冬氨酸和磷酸氢二钠溶于水中，得到溶液A；将氯化钙溶液和聚天冬氨酸混匀，得到溶液B；将溶液A等体积滴加至溶液B中，搅拌得到透明溶液，随后调节pH至7～8，得到纳米簇溶液。
作为优选，所述碱热处理具体如下：将清洁后的钛种植体置于5M氢氧化钠溶液中，随后于60℃条件下恒温处理6h，洗净后，1h内升温至600℃处理1h。
作为优选，将碱热处理后的钛种植体置于硅酸四乙酯溶液中，密封后于37℃恒温处理12h，随后洗净并通过氮气风干，得到预处理钛种植体。
进一步的，所述硅酸四乙酯溶液与钛种植体的体积比为5:1；所述硅酸四乙酯品牌为阿拉丁，99.99％metals basis。
作为优选，所述胶原纤维溶液的制备方法如下：
将I胶原蛋白溶液均匀注入pH为9.2的胶原组装液中，室温放置20min；所述I胶原蛋白溶液和胶原组装液的混合体积比为8.33μL:0.5ml；所述胶原组装液为0.1M的甘氨酸溶液和0.4M的氯化钾溶液等量混合后调节pH至9.2所得。
作为优选，所述I胶原蛋白溶液的品牌为GIBIO。
作为优选，向所述预处理钛种植体表面滴加胶原纤维溶液后，于37℃水浴处理至少12h。
作为优选，所述纳米簇溶液的制备方法如下：
将4.3g聚丙烯酸、2.15g聚天冬氨酸和0.7284g的磷酸氢二钠溶在50ml去离子水中充分混合至少12h，得到溶液A；将4ml 0.1M的氯化钙溶液和0.3mL 0.3g/mL的聚天冬氨酸混合，得到溶液B；将溶液A滴加至溶液B中，搅拌得到透明溶液，随后用5M氢氧化钠溶液调节pH值至7.4，得到纳米簇溶液。
作为优选，将所述纳米簇溶液滴加至预备钛种植体表面，密封后于4℃下反应至少12h，反应后洗去表面多余的纳米簇溶液，室温干燥。
第二方面，本发明提供了一种利用第一方面任一所述方法得到的表面胶原纤维内矿化的钛种植体。
本发明相对于现有技术而言，具有以下有益效果：
本发明通过碱热处理后，形成了纳米纤维条搭建的成簇多孔网状结构，而硅烷化的钛表面比之前更加致密，粗糙。胶原组装后，胶原纤维直径约50nm，呈网状均匀的覆盖在钛片表面。钛片及胶原纤维的网状结构有利于纳米簇溶液渗入到内部深处，牢固的负载与钛片表面，同时钛片表面仍保留了一定的粗糙度。随机光学显微镜storm显示，钛片表面胶原纤维出现胶原内矿化。
附图说明
图1为原始钛种植体表面扫描电镜图；
图2为碱热处理后，钛种植体表面扫描电镜图。
图3为硅烷化处理后，钛种植体表面扫描电镜图。
图4为胶原组装后，钛种植体表面扫描电镜图。
图5为纳米簇滴加、胶原纤维矿化后，钛种植体表面扫描电镜图。
图6为处理后的钛种植体进行EDS面扫图。
图7为处理后的钛种植体表面的接触角。
图8为处理后的钛种植体表面的随机光学显微镜荧光图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明做进一步阐述和说明。本发明中各个实施方式的技术特征在没有相互冲突的前提下，均可进行相应组合。
本发明提供了一种钛种植体表面原位胶原内矿化的方法，该方法步骤如下：
1)碱热处理：将清洁后的钛种植体置于5M氢氧化钠(NaOH)溶液中，60℃恒温处理6h，洗净后，1h内升温至600℃处理1h。
在实际应用时，所选钛种植体为工厂喷砂酸蚀后的成品。
清洗方式为：将钛种植体浸没于丙酮中，密封，100Hz超声清洗15min。取出后，浸没于75％乙醇中，密封，100Hz超声清洗15min。取出后，浸没于双蒸水中，密封，100Hz超声清洗15min。最后氮气吹干。
碱热处理包括碱处理和热处理两步，具体如下：
碱处理的方法为：用双蒸水配置浓度为5M的NaOH溶液，以5:1的体积添加钛种植体，严格密封，60℃恒温处理6h。处理完成后取出，利用双蒸水冲洗5min，氮气风干后，进行后续热处理。
热处理的做法为：将经过碱处理后的钛种植体置于马弗炉内，起始温度为37℃，1h内升温至600℃并处理1小时，随后自然降温至37℃，即得到一个由短棒状细丝搭建形成的、具有成簇多孔表面的钛种植体。
2)硅烷化处理：将步骤1)处理后的钛种植体置于恒温硅酸四乙酯(TEOS)溶液中，37℃恒温处理12h，洗净后氮气风干。
在实际应用时，TEOS(硅酸四乙酯)品牌为阿拉丁(99.99％metals basis)。使用TEOS与钛种植体体积比为5:1，严格密封。恒温处理完成后，取出，双蒸水冲洗5min，氮气风干。
3)胶原组装：将I型胶原蛋白溶液均匀注入配置好的胶原组装液中，室温静置20min后，得到胶原纤维溶液。将上述胶原纤维溶液滴于步骤2)处理后的钛种植体表面，37℃水浴过夜。
在实际应用时，胶原组装液的制备方法为：用双蒸水配置0.1M甘氨酸溶液，及0.4M氯化钾溶液。等量混匀，使用5M NaOH溶液调节PH至9.2，4℃储存待用。将8.33μL I胶原蛋白溶液均匀注入0.5ml上述胶原组装液中，室温放置20min。将上述胶原纤维溶液滴于步骤2)处理后的钛种植体表面，随后置于37℃水浴过夜(即至少处理12h)。处理完成后，取出，双蒸水冲洗5min，氮气风干。
在实际应用时，I胶原蛋白溶液的品牌为GIBIO，取8.33μL I胶原蛋白溶液注入0.5ml胶原组装液中，充分吹打，混匀，静置20min。I胶原蛋白溶液使用前，须放至室温。钛种植体提前放置于底部放有微湿润滤纸的培养皿中。
4)纳米簇溶液制备：将4.3g PAA、2.15g PASP、0.7284g Na2HPO4在50ml去离子水中混合过夜，形成溶液A，4ml 0.1M CaCl2和0.3mL 0.3g/mL PASP慢速混匀形成溶液B，取等量溶液A缓慢滴加到溶液B中。搅拌成透明溶液，用5M NaOH溶液调节pH值至7.4，得到纳米簇溶液。
5)原位胶原内矿化：将步骤4)制备好的纳米簇溶液滴在步骤3)处理好的钛种植体表面，4℃过夜，洗去多余纳米簇溶液，使纳米簇溶液中的超小粒径无定型磷酸钙能够作用于钛种植体表面的胶原纤维，形成胶原纤维内矿化。
在实际应用时，将步骤3)处理后的钛种植体固定于旋转环盘上，边旋转边将纳米簇溶液均匀滴加到种植体表面，密封后于4℃下反应至少12h，随后双蒸水冲洗表面多余的纳米簇溶液，氮气吹干。
实施例1
本实施例中，对钛种植体依次进行如下处理过程：
1)表面清洁：将钛种植体依次置于丙酮、乙醇、双蒸水中，100Hz超声震荡15分钟后，再用氮气吹干。
2)热碱处理：将钛种植体置于5M的NaOH溶液中，严格密封，然后在60℃恒温加热6h后取出，双蒸水冲洗5min，氮气吹干。然后将钛种植体置于马弗炉内，1h升温至600℃然后保温，进行热处理1小时，使钛种植体表面形成的纳米纤维条搭建的成簇多孔网状结构，微尺度孔隙中含有较细的纳米级孔隙，呈现出次生孔隙结构。更利于表面形态的稳定。
3)硅烷化处理：钛种植体置于恒温TEOS溶液中，37℃恒温处理12h，洗净后氮气风干。硅烷化处理的表面密度更大、更粗糙。
4)胶原组装：将I型胶原蛋白溶液均匀注入配置好的胶原组装液中，室温静置20min后，将上述胶原纤维溶液滴于步骤2)处理后的钛种植体表面，37℃水浴过夜。
5)纳米簇溶液制备：将4.3g PAA、2.15g PASP、0.7284g Na2HPO4在50ml去离子水中混合过夜，随后将上述溶液注入等量0.1M CaCl2和0.15mL 0.3g/mL PASP的透明溶液中，用5M NaOH溶液调节pH值至7.4。
6)原位胶原内矿化：将步骤4)处理后的钛种植体固定于旋转环盘上，边旋转边将步骤5)制备好的溶液均匀滴加到种植体表面，4℃过夜，洗去多余纳米簇溶液，随后室温晾干，使纳米级羟基磷灰石组装于钛种植体表面。
本实施例中，经过不同步骤处理的钛种植体表面如图1～5所示，从图中可以看到：
原始钛种植体表面呈现出火山口和多孔凹坑的形态(如图1所示)。碱热处理后，形成的纳米纤维条搭建的成簇多孔网状结构，微尺度孔隙中含有较细的纳米级孔隙，呈现出次生孔隙结构(如图2所示)。硅烷化处理的表面密度更大、更粗糙，这种表面结构能够增强后续与胶原纤维的结合力，同时容纳更多的纳米簇沉积(如图3所示)。胶原组装后，胶原纤维随机分布在钛种植体表面，形成均匀的网状结构，胶原纤维直径约为50nm(如图4所示)。当原位胶原内矿化后，钛板和胶原纤维的多孔网状结构有利于纳米簇向内部深处渗透，并在钛表面形成牢固的支撑；同时，钛的表面仍然保持一定的粗糙度(如图5所示)。
为了进一步研究通过上述方法制备所得表面胶原纤维内矿化的钛种植体的性能，还进行了相应的实验验证，具体如下：
对处理后的钛种植体进行EDS分析，入射电子束的加速电压为15kV，放大倍数为500。如图6所示，分析可知，其钙含量为2.71％，且均匀分布于整个表面。说明纳米簇成功地与微孔纳米涂层结合。
对上述方法处理的钛种植体进行接触角观察，评估钛种植体的亲水性。结果如图7所示，说明原位胶原矿化的钛种植体具有良好的亲水性。
利用storm原位观察钛种植体表面的胶原内矿化情况，结果如图8所示。图8清楚地显示了钛种植体表面胶原原纤维与矿物质的空间关系。图8a和b分别代表胶原蛋白和钙离子的染色，图8c是胶原蛋白和磷酸钙的空间叠加形成的，说明矿物质沉积位于胶原纤维内部。
本发明通过热碱处理、硅烷化处理，将胶原纤维牢固粘附与钛种植体表面，利用纳米簇溶液使得钛种植体表面胶原纤维出现原位矿化，最终得到一个表面具有原位矿化胶原纤维的钛种植体，且胶原内矿化的纤维与钛种植体表面的结合力佳，不容易脱落。
以上所述的实施例只是本发明的一种较佳的方案，然其并非用以限制本发明。有关技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，还可以做出各种变化和变型。因此凡采取等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (5)

1.一种钛种植体表面原位胶原内矿化的方法，其特征在于，将清洁后的钛种植体通过碱热处理，使其表面形成成簇多孔网状结构，随后置于硅酸四乙酯溶液中恒温处理，洗净风干，得到预处理钛种植体；通过向所述预处理钛种植体表面滴加胶原纤维溶液，使胶原纤维均布于其表面，得到预备钛种植体；所述胶原纤维溶液为I型胶原蛋白溶液均匀注入胶原组装液中所得；将纳米簇溶液滴加至所述预备钛种植体表面，使预备钛种植体表面形成胶原纤维内矿化；
所述碱热处理具体如下：将清洁后的钛种植体置于5M氢氧化钠溶液中，随后于60℃条件下恒温处理6h，洗净后，1h内升温至600℃然后保温热处理1h；
将碱热处理后的钛种植体置于硅酸四乙酯溶液中，密封后于37℃恒温处理12h，随后洗净并通过氮气风干，得到预处理钛种植体；所述硅酸四乙酯溶液与钛种植体的体积比为5:1；
所述纳米簇溶液的制备方法如下：
将4.3g 聚丙烯酸、2.15g 聚天冬氨酸和0.7284g的磷酸氢二钠溶在50ml去离子水中充分混合至少12h，得到溶液A；将4ml 0.1 M的氯化钙溶液和0.3mL 0.3 g/mL的聚天冬氨酸混合，得到溶液B；将溶液A等体积滴加至溶液B中，搅拌得到透明溶液，随后用5 M 氢氧化钠溶液调节pH值至7.4，得到含有超小粒径无定型磷酸钙的纳米簇溶液。
2.根据权利要求1所述的一种钛种植体表面原位胶原内矿化的方法，其特征在于，所述胶原纤维溶液的制备方法如下：
将I胶原蛋白溶液均匀注入pH为9.2的胶原组装液中，室温放置20min；所述I胶原蛋白溶液和胶原组装液的混合体积比为8.33µL:0.5 ml；所述胶原组装液为0.1 M的甘氨酸溶液和0.4 M的氯化钾溶液等量混合后调节pH至9.2所得。
3.根据权利要求1所述的一种钛种植体表面原位胶原内矿化的方法，其特征在于，向所述预处理钛种植体表面滴加胶原纤维溶液后，于37℃水浴处理至少12h。
4.根据权利要求1所述的一种钛种植体表面原位胶原内矿化的方法，其特征在于，将所述纳米簇溶液滴加至预备钛种植体表面，密封后于4℃下反应至少12h，反应后洗去表面多余的纳米簇溶液，室温干燥。
5.一种利用权利要求1~4任一所述方法得到的表面胶原纤维内矿化的钛种植体。
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