WO2020071497A1 - 骨再生材料 - Google Patents

骨再生材料

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WO2020071497A1
WO2020071497A1 PCT/JP2019/039172 JP2019039172W WO2020071497A1 WO 2020071497 A1 WO2020071497 A1 WO 2020071497A1 JP 2019039172 W JP2019039172 W JP 2019039172W WO 2020071497 A1 WO2020071497 A1 WO 2020071497A1
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WO
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bone regeneration
regeneration material
gelatin
bone
ocp
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PCT/JP2019/039172
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French (fr)
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鈴木　治
吉克 菅原
聡史 浦井
友亮 中村
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ニプロ株式会社
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Publication date
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Priority to US17/274,893 priority patent/US20220054712A1/en
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    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
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    • A61L2400/12—Nanosized materials, e.g. nanofibres, nanoparticles, nanowires, nanotubes; Nanostructured surfaces
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • the present invention relates to a bone regeneration material which is a composite of a calcium phosphate compound and a polymer material, and more particularly to a bone regeneration material using gelatin as a polymer material.
  • Bone regeneration material is used as a replacement for lost bone, or as a replacement for the loss of part of bone.
  • Various materials are known as materials for the bone regeneration material, and typically, a material using a calcium phosphate-based compound can be mentioned.
  • the calcium phosphate compound include hydroxyapatite (HAp or HAP (hydroxyapatite)), ⁇ -tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP ( ⁇ -tricalcium phosphate)), and octacalcium phosphate (OCP (octacalcium phosphate)).
  • calcium phosphate compounds tend to be brittle and have poor shapeability. Therefore, when it is used as a bone regeneration material, it is generally known that it is molded into a block by sintering, or a composite is formed by using a polymer material together with a calcium phosphate compound. ing.
  • a typical example of the polymer material used in combination is collagen.
  • a typical example is an expandable porous material disclosed in Patent Document 1.
  • the expandable porous body is composed of a composite of compressed apatite and collagen, maintains a shape when compressed when dried, and has a configuration that expands into a porous body before compression by water absorption.
  • a collagen bone regeneration material there is a material which has already been approved for the manufacture and sale of medical devices and has been covered by insurance (for example, a brand name "Refit" (registered trademark) or the like).
  • Patent Document 2 As another bone regeneration material, the present applicant has proposed a bone regeneration material disclosed in Patent Document 2 or Patent Document 3. These bone regeneration materials differ from the collagen bone regeneration materials described above in that gelatin is used as a polymer material. Note that a bone regeneration material using a calcium phosphate compound and gelatin is referred to as a “gelatin bone regeneration material” for convenience of distinguishing from the above-described collagen bone regeneration material.
  • the bone regeneration material (gelatin bone regeneration material) disclosed in Patent Document 2 has a constitution including a thermally dehydrated crosslinked product of a coprecipitate of octacalcium phosphate and gelatin.
  • the bone regeneration material includes a complex of octacalcium phosphate fine powder having a particle size of 5 to 1000 nm and gelatin, and has a pore of 10 to 500 ⁇ m. These bone regeneration materials can realize good physical strength or physical shape and shape and elasticity, and can also realize good bone regeneration ability that can be sufficiently replaced with new bone.
  • the collagen bone regeneration material disclosed in Patent Literature 1 has elasticity when wet, has good compatibility when implanted in a bone defect, and is easily processed with a scalpel or scissors or the like. .
  • this collagen bone regenerated material was brittle and easily collapsed when gripped with tweezers or the like.
  • the collagen bone regenerating material collapses, and fine broken pieces (fine powder or “dust”) are likely to be generated.
  • the bone regeneration materials (gelatin bone regeneration materials) disclosed in Patent Documents 2 and 3 use gelatin instead of collagen, and as described in these documents, have excellent physical properties and bone properties as bone regeneration materials. It is possible to realize regenerative ability. However, it has been clarified that there is still room for improvement in the handling properties of these regenerated gelatin bone materials.
  • the present invention has been made in order to solve such a problem, and provides a gelatin bone regenerating material capable of suppressing collapse at the time of implantation and realizing good handleability.
  • the purpose is to do.
  • the bone regeneration material according to the present invention is at least composed of a complex of octacalcium phosphate particles and gelatin, and is a porous body having a plurality of pores.
  • the particle diameter is 1 ⁇ m or more and less than 1 mm, and the gelatin has a molecular weight in the range of 30 kDa to 70 kDa.
  • a bone regeneration material mainly composed of a composite of a calcium phosphate compound and a polymer material
  • micrometer-level octacalcium phosphate particles OCP particles
  • a complex of OCP and gelatin OCP / Gel
  • gelatin having a molecular weight within a predetermined range.
  • a porosity which is a volume ratio of the pores contained in the porous body, is in a range of 87% to 98%, and a median value of the pore diameter is 14 ⁇ m to 55 ⁇ m. May be in the range.
  • the octacalcium phosphate particles may have a particle diameter in a range of 1 ⁇ m to 200 ⁇ m.
  • the content ratio of the octacalcium phosphate particles to the gelatin in the complex is in the range of 1 to 9 in terms of mass ratio of the octacalcium phosphate particles to the gelatin. It may be.
  • Example 5 is a graph showing a change in compression force with respect to a compression distance when a compression test is performed on the bone regeneration material samples according to Example 1 and Comparative Example 1 of the present invention.
  • 4 is a graph showing the results of the elastic modulus with respect to the number of tests when performing a compression test on the bone regeneration material samples according to Example 1, Comparative Example 1 and Comparative Example 2 of the present invention.
  • the bone regeneration material according to the present disclosure is a porous material having at least a complex of octacalcium phosphate particles (OCP particles) and gelatin and having a plurality of pores.
  • the particle size of the octacalcium phosphate particles constituting the composite may be 1 ⁇ m or more and less than 1 mm.
  • the gelatin constituting the complex may have a molecular weight in the range of 30 kDa to 70 kDa.
  • OCP / Gel a composite of OCP particles and gelatin is appropriately described as “OCP / Gel”.
  • OCP particles used in the present disclosure may be those having a median diameter (D50) of 1 ⁇ m or more and less than 1 mm, that is, those having a micrometer level.
  • D50 median diameter
  • a more preferable example is 1 ⁇ m or more and 100 ⁇ m or less, and a further preferable example is a range of 20 ⁇ m to 60 ⁇ m.
  • a bone regeneration material in which the OCP particles are well dispersed in gelatin cannot be obtained. That is, in the present disclosure, if the OCP particles are too large or too small, a good OCP / Gel cannot be obtained.
  • the method for measuring the particle size of the OCP particles is not particularly limited, but typically, for example, a method using a laser diffraction type particle size distribution analyzer can be mentioned.
  • the particle size of the OCP particles is measured by wet measurement using Microtrac MT-3300 EX II manufactured by Microtrac Bell Co., Ltd.
  • OCP particles according to the present disclosure are not particularly limited in terms of other physical properties or a method for preparing the OCP particles as long as they have a micrometer level. As long as OCP particles having a particle size of a micrometer level are commercially available, commercially available products can be used.
  • various conditions may be set or adjusted based on the method described in Patent Document 3, for example, so that the particle diameter falls within a predetermined range.
  • ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Gelatin used in the present disclosure may have a molecular weight (or molecular weight distribution) within a range of 30 kDa to 70 kDa.
  • the “molecular weight” here is a weight average molecular weight.
  • the gelatin in the present disclosure may be commercially available, or may be prepared by denaturing collagen.
  • the method for denaturing collagen is not particularly limited, but typically includes a heat treatment of collagen under known conditions.
  • the specific type of collagen as a raw material is not particularly limited.
  • collagen derived from pig, cow skin, bone, and tendon can be used.
  • a preferred example is an enzyme-solubilized collagen that has been solubilized by a known proteolytic enzyme and from which telopeptide has been removed.
  • the type of collagen is not particularly limited, and typical examples include type I, type I + type III.
  • the molecular weight (or molecular weight distribution) of gelatin used in the present disclosure may be in the range of 30 kDa to 70 kDa, but a preferable example is in the range of 35 kDa to 65 kDa, and more preferable. One example is in the range of 40 kDa to 60 kDa.
  • the molecular weight of gelatin (or the lower limit of the molecular weight distribution) is less than 30 kDa, OCP / Gel in which OCP particles are well dispersed in gelatin cannot be obtained. If the molecular weight of gelatin (or the upper limit of the molecular weight distribution) exceeds 70 kDa, OCP / Gel in which OCP particles are well dispersed in gelatin (that is, a bone regeneration material or its main component) can be obtained, but its shape is stable. The original shape cannot be restored due to compression or the like, or breakage or collapse occurs with compression.
  • the method for measuring the molecular weight of gelatin is not particularly limited, but in the present embodiment, for example, “Pagi method ⁇ Gelatin test method for photographic 10th edition (2006 edition)” (Joint Council for Test Method for Gelatin for Photography, 2006) The method described in “20-2. Average molecular weight” of November, is used.
  • the “shape stability” in the present disclosure means that at least when the bone-regenerating material containing water (moistened) is compressed (crushed by external force), the bone-regenerating material may break or collapse.
  • (Breakage, etc.) means a property in which "destruction” such that the original shape before compression cannot be maintained does not substantially occur.
  • the "shape stability” in the present disclosure not only substantially does not cause "breakage” such as breakage, but also has a restoring property in which the original shape is substantially restored when the compression is released. Means nature. When the bone regeneration material according to the present disclosure has such shape stability, it is possible to realize good handling at the time of implantation.
  • the bone regeneration material according to the present disclosure is at least composed of a composite (OCP / Gel) composed of OCP particles and gelatin, but has a content ratio (mixing ratio or mixing ratio) of OCP particles and gelatin.
  • OCP / Gel a composite
  • the mass ratio of OCP particles is less than 1 with respect to gelatin 1, depending on various conditions, the bone regeneration material obtained tends to have poor bone regeneration ability. On the other hand, if the mass ratio of OCP particles exceeds 9 with respect to gelatin 1, the moldability of the obtained bone regenerating material decreases.
  • the bone regeneration material according to the present disclosure is at least composed of a composite (OCP / Gel) composed of OCP particles and gelatin, but may contain components other than OCP particles and gelatin.
  • components include bioabsorbable polymers other than gelatin, such as polylactic acid and polylactic acid-polyethylene glycol copolymer; calcium phosphate compounds other than OCP, such as ⁇ -tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP) Bioabsorbable materials such as hydroxyapatite ceramics; and other materials known in the field of bone regeneration materials.
  • the content when these other components are contained is not particularly limited, and may be within a range that does not hinder the physical properties, effects, and the like of the bone regeneration material according to the present disclosure.
  • the method for producing a bone regeneration material according to the present disclosure is not particularly limited, but may be a lyophilization method disclosed in Patent Document 3 instead of the coprecipitation method disclosed in Patent Document 2.
  • the specific conditions and the like of the freeze-drying method are not particularly limited, and may be the conditions and the like disclosed in Patent Document 3, or may be the conditions and the like disclosed in other known documents, The conditions and the like disclosed in these known documents may be appropriately adjusted or changed.
  • the bone regeneration material according to the present disclosure is at least composed of OCP / Gel and has a plurality of pores (or pores). That is, the bone regeneration material according to the present disclosure is a porous body composed of a composite of OCP particles and gelatin, or a porous body mainly composed of a composite of OCP particles and gelatin.
  • the specific structure of the pores of the bone regeneration material according to the present disclosure is not particularly limited, but the diameter (pore diameter or pore diameter) may be any value as long as the median value is in the range of 14 ⁇ m to 55 ⁇ m.
  • a preferred example of the pore diameter includes a median of 20 ⁇ m to 45 ⁇ m, and a more preferred example of a pore diameter includes a median of 25 ⁇ m to 40 ⁇ m.
  • the pore diameter is less than 14 ⁇ m, depending on various conditions, there is a tendency that the penetration of cells into the pores is inhibited after the bone regeneration material is implanted. If the pore diameter exceeds 55 ⁇ m, the strength or shape stability of the bone regenerating material tends to decrease, depending on various conditions.
  • the method for measuring the pore diameter is not particularly limited, but typically, for example, a method using a pore distribution measuring device exemplified in Examples described later can be mentioned.
  • pores having pore diameters exceeding 100 ⁇ m are referred to as “large pores” for convenience, and all pores (provided that the pore diameter is in the range of 0.01 ⁇ m to 500 ⁇ m).
  • the volume ratio of the large pores among the pores is not particularly limited, but typically may be 35% or less.
  • a preferred upper limit of the volume ratio of the large pores is, for example, 20% or less, and a more preferred upper limit is, for example, 5% or less. If the volume ratio of the large pores exceeds 35%, there is a possibility that the shape stability of the bone regenerative material is reduced, depending on various conditions.
  • the method for calculating the volume ratio of the large pores is not particularly limited.
  • the volume of the large pores and the volume of the total pores are determined by a mercury intrusion method using a pore distribution measuring device and conditions exemplified in Examples described later. Is calculated, and the calculated value of the volume of large pores is divided by the calculated value of the volume of all pores.
  • the porosity of the bone regeneration material according to the present disclosure may be within the range of 88% to 98%.
  • a preferred example of the porosity is, for example, in the range of 90% to 96%. If the porosity is less than 88%, the shape stability of the bone regenerative material tends to decrease, depending on various conditions. Further, depending on various conditions, it generally tends to be difficult to produce a porous body having a porosity of more than 98%.
  • the method for measuring the pore diameter and the porosity is not particularly limited, but typically, as described above, a mercury intrusion method using the pore distribution measuring device and conditions exemplified in the examples can be mentioned.
  • the method for controlling the pore diameter and the porosity of the bone regeneration material is not particularly limited. For example, various conditions contributing to the formation of pores in the freeze-drying method may be appropriately adjusted or changed.
  • the elastic modulus of the bone regeneration material according to the present disclosure is not particularly limited, but may be in the range of 0.01 N / mm 2 to 0.1 N / mm 2 , and the preferable elastic modulus is 0.015 N / Mm 2 to 0.0750 N / mm 2 . If the elastic modulus is less than 0.01 N / mm 2 , the restoration rate of the bone regeneration material may be reduced to a level that is less than practicality, depending on various conditions, and the elastic modulus is 0.1 N / mm 2. When it exceeds, there is a possibility that breakage or collapse may occur due to repeated compression or the like, depending on various conditions.
  • the method of measuring the elastic modulus is not particularly limited, but typically, a method using a compression tester exemplified in Examples described later can be mentioned.
  • the bone regeneration material is moistened with water.
  • the bone regeneration material according to the present disclosure has a good restoration rate even when compressed.
  • the specific restoration rate is not particularly limited, but typically, the bone regeneration material before compression is placed on a horizontal plane (reference plane) serving as a reference, and the height of the bone regeneration material from the reference plane is set. Is 100%, the height after compression may be in the range of 90% to 100%.
  • a preferred restoration rate after compression is, for example, in the range of 94% to 100%. If the upper limit of the restoration ratio after compression is 97% or more, it can be evaluated that the restoration ratio is better.
  • the bone regeneration material When evaluating the restoration rate, the bone regeneration material is compressed while moistened with water. In the evaluation of the restoration rate, it is necessary that the bone regeneration material after compression has not been broken or collapsed. That is, when the bone regeneration material after compression has broken or the like, the bone regeneration material is not subject to the evaluation of the restoration rate.
  • the bone regeneration material according to the present disclosure OCP particles are favorably dispersed in gelatin, which is a polymer material. This good dispersion state is referred to as “uniform dispersion” for convenience. That is, in the bone regeneration material according to the present disclosure, OCP particles hardly aggregate in gelatin, and the OCP particles are substantially independently dispersed. In particular, when the bone regeneration material according to the present disclosure (the bone regeneration material according to Example 1 described later) is observed with a scanning electron microscope (SEM), gelatin exists so as to coat (cover) the entire periphery of the OCP particles. It became clear that.
  • SEM scanning electron microscope
  • a bone regeneration material according to Comparative Example 2 described below is a bone regeneration material using collagen as a polymer material, that is, a bone regeneration material composed of a composite of OCP particles and collagen (OCP / Col). is there. Observation of this bone regeneration material by SEM revealed that collagen was present in some places around the OCP particles, but was not present so as to coat the entire periphery of the OCP particles.
  • the bone regeneration material according to Comparative Example 1 described below uses collagen as a polymer material and hydroxyapatite particles (HAp particles) as particles of a calcium phosphate-based compound, that is, a composite of HAp particles and collagen. It is a bone regeneration material composed of a body (HAp / Col). When this bone regeneration material was observed by SEM, it appeared that the collagen fibers and the HAp particles were uniformly dispersed. Based on this observation result, it is presumed that HAp / Col in Comparative Example 1 was in a state where the HAp particles were “kneaded” into the collagen fibers. In such a state, it is presumed that the HAp particles in the outermost layer tend to fall off and the collagen skeleton tends to become brittle.
  • HAp particles hydroxyapatite particles
  • the bone regeneration material according to the present disclosure has a structure in which microparticle-level OCP particles, which are particles of a calcium phosphate compound, are coated with gelatin having a predetermined molecular weight. Therefore, it is considered that superior shape stability can be exhibited as compared with the conventional bone regeneration material. Further, it is considered that the bone regeneration material according to the present disclosure can further improve the shape stability by adjusting or changing the above-described conditions.
  • the bone regeneration material disclosed in Patent Document 3 is also OCP / Gel.
  • the fineness of the OCP particles is reduced to the nanometer level, thereby realizing good shapeability and elasticity. Is being planned. Therefore, the molecular weight of gelatin is not particularly limited. In the present disclosure, by limiting the molecular weight of gelatin and keeping the OCP particles at a micrometer level without being refined to a nanometer level, particularly good shape stability can be obtained when the OCP particles and gelatin are combined. It is thought that the nature was realized.
  • the bone regeneration material according to the present disclosure can be formed into a desired shape by a known method.
  • the specific molding method is not particularly limited.
  • a molding die (die or the like) corresponding to a desired shape may be used.
  • the formed bone regeneration material can be appropriately formed according to the shape of the bone defect part to be implanted.
  • the bone regeneration material according to the present disclosure may be sterilized by a known method before use.
  • the sterilization method is not particularly limited, but typically includes radiation sterilization such as gamma ray sterilization or electron beam sterilization.
  • the conditions for using or applying the bone regeneration material according to the present disclosure are not particularly limited.
  • typical organisms to which the bone regeneration material according to the present disclosure is applied include mammals such as mice, rats, guinea pigs, rabbits, dogs, cats, monkeys, and humans. A more preferred example is human.
  • the bone regeneration material according to the present disclosure has good handling properties such as suppressing collapse during implantation and has good bone regeneration ability. Therefore, the bone regeneration material according to the present disclosure can be suitably used without any particular limitation as long as the application requires bone regeneration (purpose of use).
  • Specific uses (purposes of use) of the bone regeneration material according to the present disclosure include, for example, bone defects caused by treatment of diseases such as bone tumors, bone defects caused by trauma such as fractures, and bone defects caused by autologous bone extraction. Promotion of bone regeneration in a bone defect such as a damaged bone; assistance or replacement of autologous bone (allogeneic bone) transplantation;
  • the bone regeneration material according to the present disclosure When the bone regeneration material according to the present disclosure is used for the above-mentioned applications (purposes of use), it may be implanted in a bone defect site or a site that assists or substitutes for bone transplantation.
  • the site where the bone regeneration material according to the present disclosure is implanted that is, the application site of the bone regeneration material is, for example, between a bone and a tendon, between a bone and a ligament, or between a bone and a bone.
  • the bone regeneration material according to the present disclosure By implanting the bone regeneration material according to the present disclosure into a bone defect site of a target organism or a site that assists or substitutes for bone transplantation, absorption of bone regeneration material components (particularly, OCP / Gel) in the target organism, and The regeneration of the bone defect site is promoted.
  • a bone regeneration material in a bone regeneration material containing a composite of a calcium phosphate compound and a polymer material as a main component, micrometer-level octacalcium phosphate particles (OCP particles) are used as the calcium phosphate compound. ), And a complex of OCP and gelatin (OCP / Gel) is formed using gelatin having a molecular weight within a predetermined range as a polymer material.
  • compression test method for bone regeneration material As a bone regeneration material sample, a cube having a side of 10 mm (10 mm ⁇ 10 mm ⁇ 10 mm) is prepared, the bone regeneration material sample is wetted with water, and then subjected to a compression tester (manufactured by Shimadzu Corporation). (Product name: Precision Universal Testing Machine Autograph AG-IS) was compressed, and the compression force (test force) or the elastic modulus was measured.
  • a moving crosshead during compression is simulated so as to simulate the following (A) a situation in which the bone regeneration material is gripped with tweezers or (B) a situation in which the user grips the bone regeneration material with a finger.
  • the compression speed (crosshead speed) and compression distance (stroke length of the moving crosshead) were set to evaluate the presence or absence of breakage, collapse, etc., and the compression force or elastic modulus was measured.
  • Example 1 OCP particles having a particle size of 30 ⁇ m were produced by a known method (for example, the method described in Patent Document 3.
  • the bone regeneration material sample of Example 1 As described in the compression test method described above, (A) the situation where the bone regeneration material is gripped with the tweezers, and (B) the user uses the finger to apply the bone regeneration material. Physical properties were measured or evaluated by simulating a gripping situation. In addition, as described in the porosity measurement method described above, the porosity of the bone regeneration material sample of Example 1 was measured.
  • results simulating the situation of (A) the results of shape stability are shown in Table 1 or Table 2, and the change in compression force (test force) with respect to the compression distance is shown by the solid line in the graph of FIG. Table 1 or 2 also shows the measurement results of the porosity.
  • results of the number of tests and the shape stability are shown in Table 1, and the elastic modulus for each number of tests is shown by a diamond symbol in the graph of FIG.
  • the size of the bone regeneration material sample of Comparative Example 1 is a cube (10 mm ⁇ 10 mm ⁇ 10 mm) having a side of 10 mm as in Example 1.
  • Comparative Example 2 A bone regeneration material sample of Comparative Example 2 (collagen bone regeneration) was used in the same manner as in Example 1 except that collagen (manufactured by Nippon Ham Co., Ltd., product name: NMP collagen PS) was used instead of gelatin. Material). With respect to this bone regeneration material sample, in the same manner as in Example 1, the physical properties were measured or evaluated by simulating the situation (A) and the situation (B), and the porosity was measured.
  • Example 3 A comparison was made in the same manner as in Example 1 except that gelatin having a molecular weight of 8.7 kDa (manufactured by Nippi Co., Ltd., product name: high-grade gelatin Type: AP, molecular weight described in the test report) was used.
  • a bone regeneration material sample of Example 3 (gelatin bone regeneration material) was obtained.
  • the condition (A) was simulated to evaluate shape stability and measure porosity. Table 2 shows the results of the shape stability and the porosity.
  • Comparative Example 4 A bone regeneration material sample of Comparative Example 4 (gelatin bone regeneration material) was prepared in the same manner as in Example 1 except that gelatin having a molecular weight of 80 to 100 kDa (product name: RM-100, manufactured by ZELICE Co., Ltd.) was used. I got For this bone regeneration material sample, in the same manner as in Example 1, only the condition (A) was simulated to evaluate shape stability and measure porosity. Table 2 shows the results of the shape stability and the porosity.
  • Example 5 A comparative example was prepared in the same manner as in Example 1 except that gelatin having a molecular weight of 230 kDa (manufactured by Nippi Co., Ltd., product name: Medigelatin Type: HMG-BP, molecular weight was data described in a test report) was used. Thus, 5 bone regeneration material samples (gelatin bone regeneration materials) were obtained. For this bone regeneration material sample, in the same manner as in Example 1, only the condition (A) was simulated to evaluate shape stability and measure porosity. Table 2 shows the results of the shape stability and the porosity.
  • Example 1 the gelatin bone regenerating material according to Example 1 is (A) a situation in which the bone regenerating material is gripped with tweezers, and (B) the usage. Regardless of the situation in which the user simulates the situation in which the bone regeneration material is gripped by a finger, good shape stability can be realized. On the other hand, in the collagen bone regenerating material according to Comparative Example 1 or Comparative Example 2 in which the polymer material is collagen, even if the conditions (A) and (B) are simulated, the fracture or collapse occurs. And sufficient shape stability could not be realized.
  • the compression force increases as the compression distance is gradually increased,
  • the compression force rapidly increases from a compression distance of about 7 to 8 mm, and when the compression distance reaches the maximum (9 mm), the compression force also becomes maximum.
  • the bone regeneration material sample is compressed without breaking. When the compression was released, the original shape before compression could be almost restored.
  • the compressive force (test force) is larger than that of the gelatin bone regenerated material according to Example 1 until the compression distance reaches about 5 mm. Power has dropped. Moreover, the collagen bone regenerated material according to Comparative Example 1 was broken at a compression distance of about 3 mm.
  • the collagen bone regenerated material according to Comparative Example 1 On the other hand, in the collagen bone regenerated material according to Comparative Example 1, the original shape was lost in the first compression test, and the elastic modulus was measured in the third test, although the test could be performed up to two times. No longer possible (thus, in Table 1, the number of tests is three). Further, as shown in FIG. 2, the collagen bone regeneration material according to Comparative Example 1, sudden decrease in the first elastic modulus is less than 0.02 N / mm 2 at there were 0.1 N / mm 2 near the second did.
  • the bone regeneration material according to the present disclosure can restore almost the original shape without breaking or collapsing even when compressed in a state where water is contained (wet). Therefore, since the shape stability of the bone regeneration material can be made better than before, it is possible to suppress the collapse at the time of implanting, and gelatin that can realize good handleability. A bone regeneration material can be obtained.
  • the present invention can be widely and suitably used in the field of bone regeneration materials.

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Abstract

本開示に係る骨再生材料は、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ）粒子およびゼラチンの複合体から少なくとも構成され、複数の気孔を有する多孔体である。リン酸八カルシウム粒子の粒子径は１μｍ以上１ｍｍ未満であるとともに、ゼラチンは、その分子量が３０ｋＤａ～７０ｋＤａの範囲内である。これにより、埋植時の崩壊を抑制することが可能であり、良好な取扱性を実現することが可能となる。

Description

骨再生材料
　本発明は、リン酸カルシウム系化合物と高分子材料との複合体である骨再生材料に関し、特に、高分子材料としてゼラチンを用いた骨再生材料に関する。
　骨再生材料は、失われた骨の代替、あるいは、骨の一部が欠損した際の補填等として用いられる。骨再生材料の材料としては、さまざまなものが知られているが、代表的には、リン酸カルシウム系化合物を用いたものを挙げることができる。リン酸カルシウム系化合物としては、ハイドロキシアパタイト（ＨＡｐまたはＨＡＰ（hydroxyapatite））、β－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ（β-tricalcium phosphate））、リン酸八カルシウム（ＯＣＰ（octacalcium phosphate））等が挙げられる。
　これらリン酸カルシウム系化合物は、脆性が高く賦形性が低い傾向にある。そこで、骨再生材料として用いる場合には、一般的には、焼結することでブロック状に成型するか、あるいは、リン酸カルシウム系化合物とともに高分子材料を併用して複合体を形成することが知られている。併用される高分子材料としては、代表的にはコラーゲンが挙げられる。
　このような骨再生材料を説明の便宜上「コラーゲン骨再生材料」とすれば、代表的な一例としては、例えば、特許文献１に開示される膨張性多孔体が挙げられる。この膨張性多孔体は、圧縮されたアパタイトとコラーゲンとの複合体からなり、乾燥時には圧縮時の形状を保っており、吸水により圧縮前の状態の多孔体に膨張する構成を有している。なお、このようなコラーゲン骨再生材料としては、既に、医療機器製造販売承認が取得され、かつ、保険適用も受けているものが存在する（例えば販売名「リフィット」（登録商標）等）。
　また、他の骨再生材料としては、本願出願人らにより、特許文献２または特許文献３に開示される骨再生材料が提案されている。これらの骨再生材料は、前述したコラーゲン骨再生材料とは異なり、高分子材料としてゼラチンを用いたものである。なお、リン酸カルシウム系化合物とゼラチンとを用いた骨再生材料を、前述したコラーゲン骨再生材料と区別する便宜上「ゼラチン骨再生材料」と称する。
　特許文献２に開示の骨再生材料（ゼラチン骨再生材料）は、リン酸八カルシウムとゼラチンとの共沈物の熱脱水架橋体を含む構成であり、特許文献３に開示の骨再生材料（ゼラチン骨再生材料）は、粒子径が５～１０００ｎｍのリン酸八カルシウム微粉末とゼラチンとの複合体を含み、１０～５００μｍの細孔を有する構成である。これら骨再生材料は、良好な物理的強度、あるいは、物性賦形性および弾性率を実現することができ、かつ、新生骨と十分に置換され得る良好な骨再生能を実現することができる。
特許第５４５８２３７号公報 特許第５６４７４３２号公報 特許第５８８１２０６号公報
　特許文献１に開示されるコラーゲン骨再生材料は、湿潤時に弾力性を有するため、骨欠損部に埋植する際に良好な適合性を有し、メスまたはハサミ等による加工も容易とされている。しかしながら、このコラーゲン骨再生材料は、ピンセット等で把持すると脆く崩れやすいことが明らかとなった。例えば、このコラーゲン骨再生材料を骨欠損部に埋植する際には、当該コラーゲン骨再生材料が崩壊して細かな崩壊片（微粉または「クズ」）が発生しやすくなる。
　一方、特許文献２または３に開示される骨再生材料（ゼラチン骨再生材料）は、コラーゲンではなくゼラチンを用いることで、これら文献に記載されているように、骨再生材料として良好な物性および骨再生能を実現することが可能である。ただし、これらゼラチン骨再生材料においても、その取扱性について改善の余地があることが明らかとなっている。
　本発明はこのような課題を解決するためになされたものであって、埋植時の崩壊を抑制することが可能であり、良好な取扱性を実現することが可能なゼラチン骨再生材料を提供することを目的とする。
　本発明に係る骨再生材料は、前記の課題を解決するために、リン酸八カルシウム粒子およびゼラチンの複合体から少なくとも構成され、複数の気孔を有する多孔体であり、前記リン酸八カルシウム粒子の粒子径は１μｍ以上１ｍｍ未満であるとともに、前記ゼラチンは、その分子量が３０ｋＤａ～７０ｋＤａの範囲内である構成である。
　前記構成によれば、リン酸カルシウム系化合物および高分子材料の複合体を主成分とする骨再生材料において、リン酸カルシウム系化合物として、マイクロメートルレベルのリン酸八カルシウム粒子（ＯＣＰ粒子）を用いるとともに、高分子材料として、分子量が所定範囲内のゼラチンを用いて、ＯＣＰおよびゼラチンの複合体（ＯＣＰ／Ｇｅｌ）を形成している。これにより、水を含有させた状態で圧縮しても、破断、崩壊等が生じることがなく、ほぼ元の形状を復元することができる。それゆえ、骨再生材料の形状安定性を従来よりも良好なものとすることができるので、埋植時の崩壊を抑制することが可能であり、良好な取扱性を実現することが可能なゼラチン骨再生材料を得ることができる。
　前記構成の骨再生材料においては、前記多孔体に含まれる前記気孔の容積比である気孔率は、８７％～９８％の範囲内であり、かつ、前記気孔径の中央値は、１４μｍ～５５μｍの範囲内である構成であってもよい。
　また、前記構成の骨再生材料においては、前記リン酸八カルシウム粒子の粒子径は１μｍ～２００μｍの範囲内にある構成であってもよい。
　また、前記構成の骨再生材料においては、前記複合体における前記リン酸八カルシウム粒子および前記ゼラチンの含有比は、質量比で前記ゼラチン１に対してリン酸八カルシウム粒子が１～９の範囲内であってもよい。
　本発明の上記目的、他の目的、特徴、および利点は、添付図面参照の下、以下の好適な実施態様の詳細な説明から明らかにされる。
　本発明では、以上の構成により、埋植時の崩壊を抑制することが可能であり、良好な取扱性を実現することが可能なゼラチン骨再生材料を提供することができる、という効果を奏する。
本発明の実施例１および比較例１に係る骨再生材料サンプルを圧縮試験した際における圧縮距離に対する圧縮力の変化を示すグラフである。 本発明の実施例１、比較例１および比較例２に係る骨再生材料サンプルを圧縮試験した際における試験回数に対する弾性率の結果を示すグラフである。
　本開示に係る骨再生材料は、リン酸八カルシウム粒子（ＯＣＰ粒子）およびゼラチンの複合体から少なくとも構成され、複数の細孔を有する多孔体である。この複合体を構成するリン酸八カルシウム粒子の粒子径は１μｍ以上１ｍｍ未満であればよい。また、この複合体を構成するゼラチンは、その分子量が３０ｋＤａ～７０ｋＤａの範囲内であればよい。以下、本開示の代表的な実施の形態について具体的に説明する。なお、以下の説明では、ＯＣＰ粒子とゼラチンとの複合体を適宜「ＯＣＰ／Ｇｅｌ」と記載する。
　本開示で用いられるＯＣＰ粒子は、その粒子径がメジアン径（Ｄ５０）で１μｍ以上１ｍｍ未満のもの、すなわちマイクロメートルレベルのものであればよい。より好ましい一例としては、１μｍ以上１００μｍ以下を挙げることができ、さらに好ましい一例としては、２０μｍ～６０μｍの範囲内を挙げることができる。ＯＣＰ粒子の粒子径が前記の範囲内から外れた場合には、ＯＣＰ粒子がゼラチンに良好に分散された骨再生材料を得ることができない。つまり、本開示においては、ＯＣＰ粒子は大きすぎても小さすぎても、良好なＯＣＰ／Ｇｅｌを得ることができない。
　なお、ＯＣＰ粒子の粒子径の測定方法は特に限定されないが、代表的には、例えば、レーザー回折式粒度分布測定装置を用いた方法を挙げることができる。本実施の形態では、例えば、マイクロトラック・ベル株式会社製、製品名：Microtrac MT-3300 EX IIを用いた湿式測定によりＯＣＰ粒子の粒子径を測定している。
　本開示に係るＯＣＰ粒子は、マイクロメートルレベルのものであれば、他の物性あるいはその調製方法等は特に限定されない。マイクロメートルレベルの粒子径を有するＯＣＰ粒子が市販されていれば市販品を用いることができる。また、ＯＣＰ粒子を調製する際には、例えば、特許文献３に記載の方法に基づいて、所定範囲の粒子径に入るように諸条件を設定または調節すればよい。
　本開示で用いられるゼラチンは、その分子量（もしくは分子量分布）が３０ｋＤａ～７０ｋＤａの範囲内であればよい。ここでいう「分子量」とは重量平均分子量である。本開示におけるゼラチンは、市販のものであってもよいし、コラーゲンを変性することにより調製されたものであってもよい。コラーゲンの変性方法は特に限定されないが、代表的には、公知の条件によるコラーゲンの熱処理を挙げることができる。
　本開示におけるゼラチンをコラーゲンから調製する場合、原料であるコラーゲンの具体的な種類は特に限定されない。例えば、豚、牛の皮膚、骨、腱に由来するコラーゲンが挙げられる。好ましい一例としては、公知のタンパク質分解酵素により可溶化され、テロペプチドが除去された酵素可溶化コラーゲンを挙げることができる。コラーゲンのタイプも特に限定されず、代表的な一例としては、タイプＩ、タイプＩ＋タイプＩＩＩを挙げることができる。
　本開示で用いられるゼラチンの分子量（もしくは分子量分布）は、前記の通り、３０ｋＤａ～７０ｋＤａの範囲内であればよいが、好ましい一例としては、３５ｋＤａ～６５ｋＤａの範囲内を挙げることができ、より好ましい一例としては、４０ｋＤａ～６０ｋＤａの範囲内を挙げることができる。
　ゼラチンの分子量（もしくは分子量分布の下限）が３０ｋＤａ未満であれば、ＯＣＰ粒子がゼラチンに良好に分散したＯＣＰ／Ｇｅｌを得ることができない。また、ゼラチンの分子量（もしくは分子量分布の上限）が７０ｋＤａを超えれば、ＯＣＰ粒子がゼラチンに良好に分散したＯＣＰ／Ｇｅｌ（すなわち骨再生材料またはその主成分）を得ることはできるが、その形状安定性が低下し、圧縮等により、ほぼ元の形状を復元することができなかったり、圧縮に伴って破断、崩壊等が生じたりする。
　なお、ゼラチンの分子量の測定方法は特に限定されないが、本実施の形態では、例えば、「パギイ法　写真用ゼラチン試験法　第１０版（２００６年版）」（写真用ゼラチン試験法合同審議会、２００６年１１月発行）の「２０－２．平均分子量」に記載される方法を用いている。
　ここで、本開示における「形状安定性」とは、少なくとも、水を含有させた（湿潤させた）骨再生材料を圧縮した（外力により押しつぶした）際に、当該骨再生材料に破断または崩壊等（破断等）のような、圧縮前の元の形状が維持できないような「破壊」が実質的に生じない性質を意味する。好ましくは、本開示における「形状安定性」は、破断等の「破壊」が実質的に生じないだけでなく、圧縮を解除したときに元の形状が実質的に復元する復元性も併せて有する性質を意味する。本開示に係る骨再生材料がこのような形状安定性を有することで、埋植時に良好な取扱性を実現することができる。
　本開示に係る骨再生材料は、前記の通り、ＯＣＰ粒子およびゼラチンから構成される複合体（ＯＣＰ／Ｇｅｌ）から少なくとも構成されているが、ＯＣＰ粒子およびゼラチンの含有比（配合比あるいは混合比）は特に限定されない。代表的には、質量比でゼラチン１に対してＯＣＰ粒子が１～９の範囲内を挙げることができる。つまり、ＯＣＰ／Ｇｅｌにおけるゼラチンの質量とＯＣＰ粒子の質量との比（Ｇｅｌ：ＯＣＰ）は、Ｇｅｌ：ＯＣＰ＝１：１～９であればよい。
　質量比でゼラチン１に対してＯＣＰ粒子が１未満であれば、諸条件によるが、得られる骨再生材料の骨再生能が劣る傾向にある。一方、質量比でゼラチン１に対してＯＣＰ粒子が９を超えれば、得られる骨再生材料の成形性が低下する。
　本開示に係る骨再生材料は、前記の通り、ＯＣＰ粒子およびゼラチンから構成される複合体（ＯＣＰ／Ｇｅｌ）から少なくとも構成されているが、ＯＣＰ粒子およびゼラチン以外の成分を含有してもよい。このような成分としては、例えば、ポリ乳酸、ポリ乳酸－ポリエチレングリコール共重合体等のゼラチン以外の生体吸収性高分子；β－リン酸三カルシウム（β－ＴＣＰ）等のＯＣＰ以外のリン酸カルシウム系化合物；ハイドロキシアパタイトセラミックス等の生体被吸収性材料；等のように、骨再生材料の分野で公知の材料を挙げることができる。これら他の成分を含有させる際の含有量は特に限定されず、本開示に係る骨再生材料の物性、作用効果等を妨げない範囲内であればよい。
　本開示に係る骨再生材料の製造方法は特に限定されないが、特許文献２で開示される共沈法ではなく、特許文献３に開示される凍結乾燥法を挙げることができる。凍結乾燥法の具体的な条件等については特に限定されず、特許文献３に開示される条件等であってもよいし、公知の他の文献に開示される条件等であってもよいし、これら公知文献に開示される条件等を適宜調節または変更してもよい。
　本開示に係る骨再生材料は、前記の通り、ＯＣＰ／Ｇｅｌから少なくとも構成されるものであり、複数の気孔（または細孔）を有する。すなわち、本開示に係る骨再生材料は、ＯＣＰ粒子およびゼラチンの複合体で構成される多孔体、あるいは、ＯＣＰ粒子およびゼラチンの複合体を主成分とする多孔体である。
　本開示に係る骨再生材料が有する気孔の具体的な構成は特に限定されないが、その径（気孔径または細孔径）は、中央値で１４μｍ～５５μｍの範囲内であればよい。気孔径の好ましい一例としては、中央値で２０μｍ～４５μｍの範囲内を挙げることができ、より好ましい一例としては、中央値で２５μｍ～４０μｍの範囲内を挙げることができる。
　気孔径が１４μｍ未満であれば、諸条件にもよるが、骨再生材料を埋植した後に、気孔内への細胞の浸入が阻害される傾向にある。また、気孔径が５５μｍを超えれば、諸条件にもよるが、骨再生材料の強度あるいは形状安定性を低下させる傾向にある。なお、気孔径の測定方法は特に限定されないが、代表的には、例えば、後述する実施例で例示する細孔分布測定装置を用いた方法を挙げることができる。
　本開示に係る骨再生材料に含まれる多数の気孔のうち、その気孔径が１００μｍを超える気孔を便宜上「大径気孔」とする）と、全気孔（ただし、０．０１μｍ～５００μｍの範囲内の気孔）のうち大径気孔の体積比は、特に限定されないものの、代表的には、３５％以下であればよい。大径気孔の体積比の好ましい上限値としては、例えば２０％以下を挙げることができ、より好ましい上限値としては、例えば５％以下を挙げることができる。大径気孔の体積比が３５％を超えると、諸条件にもよるが、骨再生材料の形状安定性を低下させる可能性がある。
　なお、大径気孔の体積比の算出方法は特に限定されないが、例えば、後述する実施例で例示する細孔分布測定装置および条件を用いた水銀圧入法により大径気孔の体積および全気孔の体積を算出し、大径気孔の体積の算出値を全気孔の体積の算出値で除する方法を挙げることができる。
　また、本開示に係る骨再生材料における気孔率、すなわち、多孔体である骨再生材料に含まれる気孔の容積比は、８８％～９８％の範囲内であればよい。気孔率の好ましい一例としては、例えば、９０％～９６％の範囲内を挙げることができる。気孔率が８８％未満であれば、諸条件にもよるが、骨再生材料の形状安定性を低下させる傾向にある。また、諸条件にもよるが、一般に、気孔率が９８％を超える多孔体を製造することは難しい傾向にある。
　なお、気孔径および気孔率の測定方法は特に限定されないが、代表的には、前記の通り、実施例で例示する細孔分布測定装置および条件を用いた水銀圧入法を挙げることができる。また、骨再生材料における気孔径および気孔率の制御方法は特に限定されず、例えば、前記の凍結乾燥法において気孔の形成に寄与する諸条件を適宜調節または変更すればよい。
　本開示に係る骨再生材料の諸物性は特に限定されない。例えば、本開示に係る骨再生材料の弾性率は特に限定されないが、０．０１Ｎ／ｍｍ2 ～０．１Ｎ／ｍｍ2 の範囲内であればよく、好ましい弾性率の範囲としては、０．０１５Ｎ／ｍｍ2 ～０．０７５０Ｎ／ｍｍ2 の範囲内を挙げることができる。弾性率が０．０１Ｎ／ｍｍ2 未満であると、諸条件にもよるが、骨再生材料の復元率が実用性に満たない程度まで低下するおそれがあり、弾性率が０．１Ｎ／ｍｍ2 を超えると、諸条件にもよるが、圧縮の繰り返し等により破断、崩壊等が生じるおそれがある。
　なお、弾性率の測定方法は特に限定されないが、代表的には、後述する実施例で例示する圧縮試験機を用いた方法を挙げることができる。また、弾性率の測定時には、骨再生材料を水で湿潤させておく。
　また、本開示に係る骨再生材料は、圧縮しても良好な復元率を有する。その具体的な復元率については特に限定されないが、代表的には、圧縮前の骨再生材料を基準となる水平面（基準面）上に載置し、当該骨再生材料の基準面からの高さを１００％としたときに、圧縮後の高さが９０％～１００％の範囲内であればよい。圧縮後の好ましい復元率としては、例えば、９４％～１００％の範囲内を挙げることができる。また、圧縮後の復元率の上限が９７％以上であれば、さらに良好な復元率を有していると評価することができる。
　なお、復元率を評価する際には、骨再生材料を水で湿潤させた状態で圧縮する。また、復元率の評価においては、圧縮後の骨再生材料に、破断または崩壊等が生じていないことが必要である。つまり、圧縮後の骨再生材料に破断等が生じていた場合には、その骨再生材料は復元率の評価対象とはならない。
　本開示に係る骨再生材料では、高分子材料であるゼラチン中にＯＣＰ粒子が良好に分散している。この良好な分散状態を便宜上「均一な分散」と称する。すなわち、本開示に係る骨再生材料では、ゼラチン中ではＯＣＰ粒子が凝集するようなことがほとんどなく、実質的にＯＣＰ粒子が独立して分散した状態となっている。特に、本開示に係る骨再生材料（後述する実施例１に係る骨再生材料）を走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）で観察すると、ゼラチンがＯＣＰ粒子の周囲全体をコーティングする（覆う）ように存在していることが明らかとなった。
　これに対して、後述する比較例２に係る骨再生材料は、高分子材料としてコラーゲンを用いたもの、すなわち、ＯＣＰ粒子とコラーゲンとの複合体（ＯＣＰ／Ｃｏｌ）で構成される骨再生材料である。この骨再生材料をＳＥＭで観察すると、ＯＣＰ粒子の周囲にはコラーゲンが所々に存在しているものの、ＯＣＰ粒子の周囲全体をコーティングするように存在していないことが明らかとなった。
　また、後述する比較例１に係る骨再生材料は、高分子材料としてコラーゲンを用い、リン酸カルシウム系化合物の粒子として、ハイドロキシアパタイト粒子（ＨＡｐ粒子）を用いたもの、すなわち、ＨＡｐ粒子とコラーゲンとの複合体（ＨＡｐ／Ｃｏｌ）で構成された骨再生材料である。この骨再生材料をＳＥＭで観察すると、コラーゲン繊維とＨＡｐ粒子とがそれぞれ均等に分散しているように見受けられた。この観察結果に基づけば、比較例１におけるＨＡｐ／Ｃｏｌは、コラーゲン繊維にＨＡｐ粒子が「練り込まれた」ような状態にあると推測される。このような状態では、最外層のＨＡｐ粒子が脱落しやすく、コラーゲン骨格が脆くなりやすいことが推測される。
　つまり、本開示に係る骨再生材料は、従来の骨再生材料とは異なり、リン酸カルシウム系化合物の粒子である、マイクロメートルレベルのＯＣＰ粒子が、所定の分子量を有するゼラチンでコーティングされている構造を有しているため、従来の骨再生材料と比較して、優れた形状安定性を発揮できるのではないか、と考えられる。また、前述した諸条件を調節または変更することにより、本開示に係る骨再生材料は、その形状安定性をより一層向上することができると考えられる。
　なお、特許文献３に開示される骨再生材料もＯＣＰ／Ｇｅｌであるが、この骨再生材料では、ＯＣＰ粒子をナノメートルレベルまで微細化することにより、良好な賦形性および弾性率の実現性を図っている。そのため、ゼラチンの分子量については特に限定されていない。本開示では、ゼラチンの分子量を限定するとともに、ＯＣＰ粒子をナノメートルレベルまで微細化せずにマイクロメートルレベルに留めておくことで、ＯＣＰ粒子およびゼラチンを複合化したときに、特に良好な形状安定性を実現できたものと考えられる。
　本開示に係る骨再生材料は、公知の方法により所望の形状に成形することができる。具体的な成形方法は特に限定されず、例えば、特許文献３に例示されるように、所望の形状に対応する成形型（金型等）を用いればよい。また、成形された骨再生材料は、埋植の対象である骨欠損部の形状に応じて、適宜成形することができる。
　本開示に係る骨再生材料は、使用前に、公知の方法で滅菌処理すればよい。滅菌方法は特に限定されないが、代表的には、ガンマ線滅菌あるいは電子線滅菌等の放射線滅菌を挙げることができる。
　本開示に係る骨再生材料の使用条件または適用条件は特に限定されない。例えば、本開示に係る骨再生材料が適用される対象の生物としては、代表的には、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、サル、ヒト等の哺乳動物を挙げることができる。より好ましい一例としては、ヒトが挙げられる。
　本開示に係る骨再生材料は、埋植時の崩壊を抑制する等の良好な取扱性を有するとともに良好な骨再生能を有するものである。それゆえ、本開示に係る骨再生材料は、骨再生が求められる用途（使用目的）であれば特に限定されることなく好適に用いることができる。本開示に係る骨再生材料の具体的な用途（使用目的）としては、例えば、骨腫瘍等の疾病の治療により生じた骨欠損、骨折などの外傷により生じた骨欠損、あるいは自家骨採取により生じた骨欠損等の骨欠損における骨再生の促進；自家骨（同種骨）移植の補助または代替等を挙げることができる。
　本開示に係る骨再生材料は、前述した用途（使用目的）で用いる場合には、骨欠損部位または骨移植の補助または代替となる部位に埋植すればよい。本開示に係る骨再生材料が埋植される部位、すなわち、骨再生材料の適用部位としては、例えば、骨と腱との間、骨と靭帯との間、あるいは、骨と骨との間等における骨欠損部を挙げることができる。本開示に係る骨再生材料を、対象生物の骨欠損部位または骨移植の補助または代替となる部位に埋植することにより、対象生物における骨再生材料成分（特にＯＣＰ／Ｇｅｌ）の吸収、並びに、骨欠損部位の再生が促進される。
　このように、本開示に係る骨再生材料では、リン酸カルシウム系化合物および高分子材料の複合体を主成分とする骨再生材料において、リン酸カルシウム系化合物として、マイクロメートルレベルのリン酸八カルシウム粒子（ＯＣＰ粒子）を用いるとともに、高分子材料として、分子量が所定範囲内のゼラチンを用いて、ＯＣＰおよびゼラチンの複合体（ＯＣＰ／Ｇｅｌ）を形成している。これにより、水を含有させた状態で圧縮しても、破断、崩壊等が生じることがなく、ほぼ元の形状を復元することができる。それゆえ、骨再生材料の形状安定性を従来よりも良好なものとすることができるので、埋植時の崩壊を抑制することが可能であり、良好な取扱性を実現することが可能なゼラチン骨再生材料を得ることができる。
　本発明について、実施例、比較例および参考例に基づいてより具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。当業者は本発明の範囲を逸脱することなく、種々の変更、修正、および改変を行うことができる。
　（骨再生材料の圧縮試験方法）
　骨再生材料サンプルとして、１辺が１０ｍｍの立方体状のもの（１０ｍｍ×１０ｍｍ×１０ｍｍ）を準備し、当該骨再生材料サンプルを水で湿潤させた上で、圧縮試験機（株式会社島津製作所製、製品名：精密万能試験機オートグラフＡＧ－ＩＳ）により圧縮し、圧縮力（試験力）または弾性率を測定した。この圧縮試験としては、次の（Ａ）ピンセットで骨再生材料を把持する状況、もしくは、（Ｂ）使用者が骨再生材料を指で把持する状況を模擬するように、圧縮時における移動クロスヘッドの圧縮速度（クロスヘッド速度）および圧縮距離（移動クロスヘッドのストローク長）を設定し、破断、崩壊等の有無を評価するとともに、圧縮力または弾性率を測定した。
　（Ａ）ピンセットで骨再生材料を把持する状況の模擬
クロスヘッド速度：１０ｍｍ／分、圧縮距離：９ｍｍの条件で骨再生材料サンプルを圧縮して、当該骨再生材料サンプルにおける形状安定性（破断、崩壊等の有無）を評価するとともに、当該骨再生材料サンプルの圧縮時の圧縮力［単位：Ｎ］の変化を測定した。
　（Ｂ）使用者が骨再生材料を指で把持する状況の模擬
クロスヘッド速度：６０ｍｍ／分、圧縮距離：７．５ｍｍの条件で骨再生材料サンプルを圧縮し、そのときの弾性率［単位：Ｎ／ｍｍ2 ］を測定した。また、この圧縮および弾性率の測定を１回の試験として、当該骨再生材料サンプルを圧縮できなくなるまで、もしくは、最大１０回まで試験を繰り返した。
　（Ａ）の状況および（Ｂ）の状況のいずれにおいても、圧縮試験後に、サンプルに破断、崩壊等が生じなければ、圧縮試験に対する形状安定性が良好であるとして「○」と評価した。一方、圧縮試験後に、破断または崩壊等が生じれば、圧縮試験に対する形状安定性が良好でないとして「×」と評価した。
　（気孔率の測定方法）
　細孔分布測定装置（Micromeritics社製、製品名：AutoPore IV 9500 V1.09）を用いた水銀圧入法により、骨再生材料サンプルと水銀との接触角を１４０°とし、水銀の表面張力を４８０ｄｙｎｅ／ｃｍとする測定条件下において、Washburnの式に基づいて、骨再生材料サンプルの気孔径および気孔率を測定した。
　（実施例１）
　公知の方法（例えば、特許文献３に記載の方法により、粒子径が３０μｍのＯＣＰ粒子を製造した。このＯＣＰ粒子と分子量４０～６０ｋＤａの範囲内のゼラチン（ゼライス株式会社製、製品名：ＲＭ－５０）とを用いて、特許文献１に記載の方法により、１辺が１０ｍｍの立方体状（１０ｍｍ×１０ｍｍ×１０ｍｍ）であるＯＣＰ／Ｇｅｌ複合体の成形物を得た。この成形物を実施例１の骨再生材料サンプルとした。
　実施例１の骨再生材料サンプルについて、前述した圧縮試験方法で説明したように、前記（Ａ）ピンセットで骨再生材料を把持する状況、並びに、前記（Ｂ）使用者が骨再生材料を指で把持する状況を模擬して物性を測定または評価した。また、前述した気孔率の測定方法で説明したように、実施例１の骨再生材料サンプルの気孔率を測定した。
　（Ａ）の状況を模擬した結果については、形状安定性の結果を表１または表２に示し、圧縮距離に対する圧縮力（試験力）変化を図１のグラフにおいて実線で示した。気孔率の測定結果も表１または表２に示した。また、（Ｂ）の状況を模擬した結果については、試験回数および形状安定性の結果を表１に示し、試験回数毎の弾性率を図２のグラフにおいて菱形のシンボルで示した。
　（比較例１）
　市販のコラーゲン骨再生材料である販売名「リフィット」（登録商標）を比較例１の骨再生材料サンプルとして用いた以外は、実施例１と同様にして、前記（Ａ）の状況、並びに、前記（Ｂ）の状況を模擬して物性を測定または評価した。なお、比較例１（販売名「リフィット」）の骨再生材料サンプルのサイズは、実施例１と同様に１辺が１０ｍｍの立方体状（１０ｍｍ×１０ｍｍ×１０ｍｍ）である。
　なお、（Ａ）の状況を模擬した結果については、形状安定性の結果を表１に示し、圧縮距離に対する圧縮力（試験力）変化を図１のグラフにおいて点線で示した。気孔率については、「リフィット」の添付文書に記載されている数値範囲を記載した。また、（Ｂ）の状況を模擬した結果については、試験回数および形状安定性の結果を表１に示し、試験回数毎の弾性率を図２のグラフにおいて正方形のシンボルで示した。
　（比較例２）
　高分子材料として、ゼラチンに代えてコラーゲン（日本ハム株式会社製、製品名：ＮＭＰコラーゲンＰＳ）を用いた以外は、実施例１と同様にして、比較例２の骨再生材料サンプル（コラーゲン骨再生材料）を得た。この骨再生材料サンプルについて、実施例１と同様にして、前記（Ａ）の状況、並びに、前記（Ｂ）の状況を模擬して物性を測定または評価するとともに、気孔率を測定した。
　なお、（Ａ）の状況を模擬した結果については、形状安定性の結果を表１に示した（圧縮力の変化については測定していない）。気孔率の測定結果も表１に示した。また、（Ｂ）の状況を模擬した結果については、試験回数および形状安定性の結果を表１に示し、試験回数毎の弾性率を図２のグラフにおいて三角形のシンボルで示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
  
　（比較例３）
　ゼラチンとして、分子量８．７ｋＤａのもの（株式会社ニッピ製、製品名：ハイグレードゼラチンＴｙｐｅ：ＡＰ、分子量は検査成績書に記載のデータ）を用いた以外は、実施例１と同様にして、比較例３の骨再生材料サンプル（ゼラチン骨再生材料）を得た。この骨再生材料サンプルについて、実施例１と同様にして、前記（Ａ）の状況のみを模擬して形状安定性を評価するとともに気孔率を測定した。なお、形状安定性および気孔率の結果は表２に示した。
　（比較例４）
　ゼラチンとして、分子量８０～１００ｋＤａのもの（ゼライス株式会社製、製品名：ＲＭ－１００）を用いた以外は、実施例１と同様にして、比較例４の骨再生材料サンプル（ゼラチン骨再生材料）を得た。この骨再生材料サンプルについて、実施例１と同様にして、前記（Ａ）の状況のみを模擬して形状安定性を評価するとともに気孔率を測定した。なお、形状安定性および気孔率の結果は表２に示した。
　（比較例５）
　ゼラチンとして、分子量２３０ｋＤａのもの（株式会社ニッピ製、製品名：メディゼラチンＴｙｐｅ：ＨＭＧ－ＢＰ、分子量は検査成績書に記載のデータ）を用いた以外は、実施例１と同様にして、比較例５の骨再生材料サンプル（ゼラチン骨再生材料）を得た。この骨再生材料サンプルについて、実施例１と同様にして、前記（Ａ）の状況のみを模擬して形状安定性を評価するとともに気孔率を測定した。なお、形状安定性および気孔率の結果は表２に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
  
　（実施例および比較例の対比）
　表１における実施例１，比較例１および２の対比から明らかなように、実施例１に係るゼラチン骨再生材料は、（Ａ）ピンセットで骨再生材料を把持する状況、並びに、（Ｂ）使用者が骨再生材料を指で把持する状況のいずれを模擬した場合であっても、良好な形状安定性を実現できる。これに対して、高分子材料がコラーゲンである比較例１または比較例２に係るコラーゲン骨再生材料では、（Ａ）並びに（Ｂ）のいずれの状況を模擬した場合であっても、破断または崩壊が発生し、十分な形状安定性を実現することができなかった。
　また、図１に示すように、実施例１に係るゼラチン骨再生材料では、（Ａ）の状況を模擬した場合には、圧縮距離を徐々に増加させると圧縮力（試験力）も増加し、圧縮距離が７～８ｍｍ程度から急激に圧縮力が増加し、圧縮距離が最大（９ｍｍ）に達した時点で圧縮力も最大となるが、骨再生材料サンプルは破断せずに圧縮されただけであり、圧縮を解除するとほぼ圧縮前の元の形状に復元可能であった。
　これに対して、比較例１に係るコラーゲン骨再生材料では、圧縮距離が約５ｍｍに達するまでは、実施例１に係るゼラチン骨再生材料よりも圧縮力（試験力）が大きいものの、その後は圧縮力が低下した。しかも、比較例１に係るコラーゲン骨再生材料は、圧縮距離が約３ｍｍにおいて破断していた。
　また、（Ｂ）の状況の模擬では、表１および図２に示すように、実施例１に係るゼラチン骨再生材料では、試験を１０回繰り返しても、実質的な形状に変化がなく破断等が生じることもなかった。また、図２に示すように、実施例１に係るゼラチン骨再生材料の弾性率は、１回目の圧縮試験で最大値を示し、２回目の圧縮試験で低下を示すものの、２回目～１０回目までは弾性率の低下がほとんど見られず、実質的な弾性率の変化がないと言える状況であった。
　これに対して、比較例１に係るコラーゲン骨再生材料では、１回目の圧縮試験で元の形状が失われるとともに、その弾性率は、試験回数が２回までは測定できたものの３回目で測定できなくなった（それゆえ、表１では試験回数を３回としている）。また、図２に示すように、比較例１に係るコラーゲン骨再生材料では、１回目の弾性率は０．１Ｎ／ｍｍ2 近くあったが２回目で０．０２Ｎ／ｍｍ2 未満に急激に低下した。
　比較例２に係るコラーゲン骨再生材料では、比較例１と同様に、１回目の圧縮試験で元の形状が失われただけでなく、弾性率の測定は１回目の圧縮試験でのみ可能であり、２回目の測定はできなかった。測定された１回目の弾性率は、比較例１よりもさらに高い数値を示していた。
　さらに、表２における実施例1、比較例３～５の対比から明らかなように、実施例１に係るゼラチン骨再生材料のように、ゼラチンの分子量が本開示の範囲内であれば、（Ａ）の状況を模擬しても良好な形状安定性を実現することができた。
　これに対して、比較例３に係るゼラチン骨再生材料では、そもそもＯＣＰが分散された骨再生材料サンプルを得ることができず、水を浸漬させると容易に崩壊した。また、比較例４に係るゼラチン骨再生材料では、（Ａ）の状況を模擬すると崩壊が発生し、比較例５に係るゼラチン骨再生材料では、（Ａ）の状況を模擬すると破断が発生した。
　なお、表２に示すように、実施例１および比較例１，２，４および５に係る骨再生材料サンプル（ＯＣＰが分散された骨再生材料サンプルが得られなかった比較例３を除く）は、いずれも気孔率は同程度である。
　このように、本開示に係る骨再生材料は、水を含有（湿潤）させた状態で圧縮しても、破断、崩壊等が生じることがなく、ほぼ元の形状を復元することができる。それゆえ、骨再生材料の形状安定性を従来よりも良好なものとすることができるので、埋植時の崩壊を抑制することが可能であり、良好な取扱性を実現することが可能なゼラチン骨再生材料を得ることができる。
　上記説明から、当業者にとっては、本発明の多くの改良や他の実施形態が明らかである。従って、上記説明は、例示としてのみ解釈されるべきであり、本発明を実行する最良の態様を当業者に教示する目的で提供されたものである。本発明の精神を逸脱することなく、その構造及び／又は機能の詳細を実質的に変更できる。
　また、本発明は前記実施の形態の記載に限定されるものではなく、特許請求の範囲に示した範囲内で種々の変更が可能であり、異なる実施の形態や複数の変形例にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施の形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
　本発明は、骨再生材料の分野に広く好適に用いることができる。
 

Claims (4)

  1. 　リン酸八カルシウム粒子およびゼラチンの複合体から少なくとも構成され、複数の気孔を有する多孔体であり、
    　前記リン酸八カルシウム粒子の粒子径は１μｍ以上１ｍｍ未満であるとともに、
    　前記ゼラチンは、その分子量が３０ｋＤａ～７０ｋＤａの範囲内であることを特徴とする、
    骨再生材料。
  2. 　前記多孔体に含まれる前記気孔の容積比である気孔率は、８７％～９８％の範囲内であり、かつ、前記気孔径の中央値は、１４μｍ～５５μｍの範囲内であることを特徴とする、
    請求項１に記載の骨再生材料。
  3. 　前記リン酸八カルシウム粒子の粒子径は１μｍ～２００μｍの範囲内にあることを特徴とする、
    請求項１または２に記載の骨再生材料。
  4. 　前記複合体における前記リン酸八カルシウム粒子および前記ゼラチンの含有比は、質量比で前記ゼラチン１に対してリン酸八カルシウム粒子が１～９の範囲内であることを特徴とする、
    請求項１に記載の骨再生材料。
     
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