CN106957799A - 一种用于基于ctc循环肿瘤细胞的肿瘤精准治疗方法的装置 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可用于基于CTC循环肿瘤细胞的肿瘤精准治疗方法的装置。包括如下步骤：CTC循环肿瘤细胞分离设备，用于从所加入的外周血中分离CTC循环肿瘤细胞；CTC循环肿瘤细胞检测设备，用于检测所分离的CTC循环肿瘤细胞；可封闭的CTC循环肿瘤细胞培养设备，用于将所分离的CTC循环肿瘤细胞进行体外培养、增殖；药敏检测设备，用于对培养的CTC循环肿瘤细胞进行药敏实验。本发明采用病人的CTC循环肿瘤细胞进行体外药敏试验，具有针对病人的个性化精准治疗效果；本发明进行平行药敏试验的方法，可每次优选出一个临床用药方案，使肿瘤细胞始终面对不同类型药物的攻击，从而使肿瘤适应药物的能力变弱，可避免单一临床用药产生的耐药性问题。
Description
技术领域
本发明属于医学领域，涉及一种可用于基于CTC循环肿瘤细胞的肿瘤精准治疗方法的装置。
背景技术
肿瘤是当今世界的重大疾病，其高死亡率和治疗的复杂性已促使世界各国花费大量的人力物力进行研究，但目前为止尚未取得突破性的进展，被美国医学家悉达多·穆克吉(Siddhartha Mukherjee)称为众病之王。
肿瘤的形成是一个多因素的复杂过程，这使对其研究变得更为复杂。肿瘤的治疗是基于对肿瘤的认识而展开的，经历了手术、放疗、常规化疗和靶向药物治疗及现阶段的热门研究方法免-疫细胞疗法。
手术，顾名思义就是切除肉眼可见的肿瘤。此方法的难点是，切除与肿瘤的关系具有不确定性。由于肿瘤的复杂性，尤其是中晚期肿瘤，病人远处的组织可能已发生转移和浸润，因此手术只能切除一部分，很难切干净。以脑瘤为例，因为肉眼很难分辨并切除小于1mm的肿瘤，而脑胶质瘤这样恶性程度很高的肿瘤细胞已经在正常脑组织中扩散，手术后肿瘤很快会复发。其次，即使切干净了，如切除的不是原发性肿瘤，那么身体其他部位的原发性肿瘤还会发展。所以，目前手术仅作为一个早期肿瘤治疗的推荐方法。
放疗，就是利用大功率射线，将肿瘤组织破坏掉。此方法的难点是，如何精确捕捉肿瘤组织，对其进行高精度的放疗。即使范围很精确，由于人体组织是立体构造，以射线直线照射人体存在纵深方向的正常组织破坏问题，最小程度的破坏是不伤及肿瘤组织后部的正常人体组织。所以，放疗目前仅作为一种减轻患者症状的一种手段，不能从根本上阻止肿瘤的发展。
常规化疗，由于对正常细胞也有毒性，会造成对患者毒副作用大，使患者体质明显下降，而不具备再次化疗的身体条件。此方法作为阶段性治疗措施，不可持续治疗。
靶向药物疗法，主要是针对肿瘤细胞内一些特异的基因突变进行干预，以达到抑制和杀死肿瘤细胞的目的。靶向药的优点是大大减轻了常规化疗带来的毒副作用，但存在两个难点，一个是很多肿瘤病人的肿瘤细胞没有靶向药干预的基因突变，目前只有5％的患者能用上靶向药物进行治疗。即使是这一部分的患者，靶向药治疗的另一个难点就是耐药性。由于肿瘤发病机理的复杂性，一个或几个靶点根本控制不了肿瘤。因此，靶向药只能延缓肿瘤的进展，不能根本上控制肿瘤。
肿瘤免疫疗法，是应用免疫学原理和方法，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，并应用免疫细胞和效应分子输注宿主体内，协同机体免疫系统杀伤肿瘤，抑制肿瘤生长。目前，已有一些肿瘤免疫治疗的药物获得美国FDA的批准并进入临床应用。现有的免疫治疗包括卡控点治疗和ACT(adoptive celltransfer)细胞回输治疗。2011年，第一个被批准的免疫卡控点药物是Bristol-MyersSquibb公司的CTLA4抑制单抗lpilimumab(Yervoy)。当医生和医学科学家们有了新的抗肿瘤药物，很自然会想到联合用药的问题。随着第二代免疫卡控点抑制剂——靶向PD-1/PD-L1的产生，FDA加速批准了一大批免疫卡控点药物，比如pembrolizumab用于治疗恶性黑色素瘤，nirolumab用于治疗黑色素瘤和肺癌，等等。将PD-1和CTLA4药物联合使用，极大地提高了恶性黑色素瘤患者的客观反应率。由于肿瘤微环境有明显的抑制性，所以先用免疫卡控点接触免疫抑制环境是较好的选择。
免疫疗法的联合应用包括：
(1)以免疫卡控点作为骨干的基础选择。如：同时使用CTLA4和PD-1抑制剂，因为虽然CTLA4与PD1都表达在T细胞上，但他们的抑制机制不同。CTLA4与CD28竞争性CD80/86信号途径，从而激活T细胞，而PD-1则是表达在激活的淋巴细胞上。
(2)与化疗联合。先用化疗降低瘤负荷，继而进行免疫疗法。
(3)与BRAF抑制剂联合。
(4)与VEGF靶向药物联合。
总之，免疫联合疗法的目的是希望得到一个长时间的稳定疗效。然而，由于肿瘤形成机理的复杂性，以上这些应用正处于临床研究中，其对病人的效用还有待观察。
综上所述，肿瘤由于其复杂性，传统的治疗手段能够起到的作用相当有限。目前为止，肿瘤是一种发病机理尚未明确，治疗手段极其有限，病程发展变
化多样的疾病组合。不同肿瘤，由于原发位点的不同而具有不同的特点；同一肿瘤，不同病人之间的差异性也很大；同一病人身上，原发病灶与转移病灶，甚至同一块肿瘤组织的不同位置，肿瘤细胞的表型和基因突变都不同。因此，在肿瘤治疗领域，缺乏一种统筹了病人、治疗和研究方面系统考虑的、整合各种细分领域的精准治疗方法。
发明内容
针对目前肿瘤治疗过程中容易产生耐药性的问题，本发明提供了一种可用于基于CTC循环肿瘤细胞的肿瘤精准治疗方法的装置。
本发明第一个方面是提供一种用于基于CTC循环肿瘤细胞的肿瘤精准治疗方法的装置，包括：
——外壳，所述外壳上设有孔，用于将抽取的病人外周血加入；
——CTC循环肿瘤细胞分离设备，用于从所加入的外周血中分离CTC循环肿瘤细胞；优选地，所述CTC循环肿瘤细胞分离设备位于所述外壳内；
——CTC循环肿瘤细胞检测设备，用于检测所分离的CTC循环肿瘤细胞；优选地，所述CTC循环肿瘤细胞检测设备位于所述外壳内；
——可封闭的CTC循环肿瘤细胞培养设备，用于将所分离的CTC循环肿瘤细胞进行体外培养、增殖；其中所述CTC循环肿瘤细胞培养设备可以是位于所述外壳内，也可以是位于所述外壳外部；
——药敏检测设备，用于对培养的CTC循环肿瘤细胞进行药敏实验；优选地，所述药敏检测设备可以是位于所述外壳内，也可以是位于所述外壳外部。
在本发明的一种优选实施例中，所述外壳的内部空腔设有接收所述外周血检测样品的第一容器。第一容器可以是一个或多个。
更优选地，所述外壳内设有第一容器支架，用于放置第一容器。更优选地，所述第一容器支架可绕其旋转轴转动；所述第一容器支架设有多个第一容器放置槽，一个或多个第一容器放置槽环绕所述旋转轴排布。
更优选地，所述外壳内设有第一容器取出件，用于将接收外周血检测样品后的第一容器从所述第一容器放置槽内取出，优选地，可以是抓取、推送等方式取出。
在本发明的一种优选实施例中，所述装置包括第一容器传送设备，用于将所述第一容器向CTC循环肿瘤细胞分离设备传送。更优选地，所述第一容器取出件将所取出的第一容器放置到第一容器传送设备。
在本发明的一种优选实施例中，所述装置包括第二容器，用于接收分离出来的CTC循环肿瘤细胞。
在本发明的一种优选实施例中，所述装置包括第二容器传送设备，用于将所述第二容器向CTC循环肿瘤细胞检测设备、CTC循环肿瘤细胞培养设备依次、或分别传送。
更优选地，所述第二容器传送设备包括第一端取出件，用于将第二容器取出、放置在第二容器传送设备上；和/或所述第二容器传送设备包括第二端取出件，用于将第二容器传送设备上的第二容器取出，放置到CTC循环肿瘤细胞检测设备和/或CTC循环肿瘤细胞培养设备上。
更优选地，所述CTC循环肿瘤细胞检测设备和/或CTC循环肿瘤细胞培养设有第二容器支架，用于放置第二容器。更优选地，所述第二容器为多个，所述第二容器支架可绕其旋转轴转动；所述第二容器支架设有多个第二容器放置槽，多个第二容器放置槽环绕所述旋转轴排布。
在本发明的一种更优选实施例中，所述CTC循环肿瘤细胞培养设备与所述药敏检测设备为一体化设置，例如，所述CTC循环肿瘤细胞培养设备与所述药敏检测设备共用一个可封闭腔室，所述可封闭腔室内设置有温度调节器、二氧化氮浓度检测器、气体进出口、液体物料加入口。
在本发明的一种更优选实施例中，所述可封闭腔室设有观察窗口，所述观察窗口可以是固定在可封闭腔室上的透明窗口，也可以是可伸入所述可封闭腔室的镜头。或者，在另一种更优选实施例中，所述可封闭腔室设有摄像和/或拍照设备。其中，所述摄像和/或拍照设备可以替代观察窗口，也可以与所述观察窗口同时存在。
在本发明的一种优选实施例中，所述CTC循环肿瘤细胞分离设备、CTC循环肿瘤细胞检测设备位于所述外壳内，所述CTC循环肿瘤细胞培养设备与所述药敏检测设备位于外壳的外部，并且共用一个可封闭腔室。
在本发明的一种更优选实施例中，设有多个可封闭腔室，每一个可封闭腔室内设置一个或多个CTC循环肿瘤细胞培养设备与所述药敏检测设备。
在更优选实施例中，设有运输通道将所述多个可封闭腔室连接，用于将第二容器送入预期的可封闭腔室内。
在本发明的一种优选实施例中，所述装置包括处理器、数据输出设备，所述处理器操纵数据输出设备将CTC循环肿瘤细胞检测结果和/或药敏实验结果输出，或者所述处理器能够将CTC循环肿瘤细胞检测结果转换为患病情况和/或能够将药敏实验结果转换为病人临床用药指导方案输出。
在本发明的一种优选实施例中，所述装置还包括储存器，用于储存来自病人每次外周血样品的检测数据，优选地，所述检测数据至少包括如下数据中的任意一种或几种：CTC循环肿瘤细胞检测结果、患病情况、CTC循环肿瘤细胞耐药情况、用药方案、重复检测次数。
在本发明的一种优选实施例中，每次外周血样品检测前和/或检测后，所述处理器读取同一病人的之前外周血样品的检测数据，并与其进行对比和/或一并输出。
在本发明的一种优选实施例中，所述第一容器的容积，不少于5ml，优选为不少于5ml，优选为5-10ml，更优选6-9ml，优选为7-8.5ml，一般为7.5-8ml。
本发明的第二个方面是提供一种基于CTC循环肿瘤细胞的肿瘤精准治疗方法，包括如下步骤：
步骤1：抽取病人外周血；
步骤2：分离CTC循环肿瘤细胞；
步骤3：通过CTC循环肿瘤细胞检测结果评价患病情况；
步骤4：CTC循环肿瘤细胞体外培养、增殖；
步骤5：平行药敏实验，并根据CTC循环肿瘤细胞耐药情况选出较佳的用药方案；
步骤6：将选出的用药方案，用于指导病人临床用药；
步骤7：一个疗程后，抽取病人外周血；
步骤8：分离CTC循环肿瘤细胞；
步骤9：评估，如果检出CTC循环肿瘤细胞，重复步骤4-步骤9；如果未检出CTC循环肿瘤细胞，继续使用临床用药方案，直至一段时间后再未检测出CTC循环肿瘤细胞。
其中，所述的步骤1中，所述抽取病人外周血的量，不推荐少于5ml，优选为不少于5ml，优选为5-10ml，更优选6-9ml，优选为7-8.5ml，一般为7.5-8ml。
在本发明第二个方面的一种优选实施例中，所述方法采用第一方面所述装置实施。
在本发明第二个方面的一种优选实施例中，所述方法包括：
步骤1：抽取病人外周血；并将外周血样品加入到一个或多个第一容器；
步骤2：从第一容器的外周血样品中分离CTC循环肿瘤细胞，并将分离的CTC循环肿瘤细胞加入到第二容器；
步骤3：通过CTC循环肿瘤细胞检测结果评价患病情况；
步骤4：将第二容器送入CTC循环肿瘤细胞培养设备，进行CTC循环肿瘤细胞体外培养、增殖；
步骤5：平行药敏实验，并根据CTC循环肿瘤细胞耐药情况选出较佳的用药方案；
步骤6：将选出的用药方案，用于指导病人临床用药；
步骤7：一个疗程后，抽取病人外周血；
步骤8：分离CTC循环肿瘤细胞；
步骤9：评估，如果检出CTC循环肿瘤细胞，重复步骤4-步骤9；如果未检出CTC循环肿瘤细胞，继续使用临床用药方案，直至一段时间后再未检测出CTC循环肿瘤细胞。
在本发明的一种优选实施例中，分离CTC循环肿瘤细胞的方法可以是：通过物理特性进行分离、生物特性进行分离，或者是这两种分离方法的结合，例如可以通过体积、密度、带电性和结构性等物理性质将CTC循环肿瘤细胞与血液中的其他细胞分开。
其中，通过物理特性进行分离的方法包括：1)白细胞比CTC循环肿瘤细胞小，所以可使用8μm孔径的滤膜去除白细胞。2)可使用Ficoll(聚蔗糖)或其他类似的密度梯度介质将CTC循环肿瘤细胞与红细胞及血浆中的单核细胞分开。3)因为CTC循环肿瘤细胞相对于血液中的其他细胞的体积和抗变形能力较高，可使用微芯片捕捉CTC循环肿瘤细胞，之后通过介电电泳(DEP)依CTC循环肿瘤细胞的电荷性质将其分离出来。
其中，通过生物特性进行分离的方法包括：正选择和负选择两类，其可以通过免疫方法或微流体方法实现。抗体正选择法使用的是EpCAM等上皮标志物、N-钙粘蛋白等抗间质标记物或plastin3等抗上皮细胞和间充质标记物。负选择法则使用抗CD45的抗体来去除白细胞。
此外，分离时优选使用专为不同肿瘤类型优选的抗体混合液，确保获得尽可能多的肿瘤细胞。比如：QIAGEN公司的Adna Test CancerSelect采用磁珠结合抗体从肿瘤病人的血液样本中分离肿瘤细胞。
在本发明的一种优选实施例中，所述CTC循环肿瘤细胞检测结果至少包括CTC循环肿瘤细胞的数量(个数)、特征类型等。所述CTC循环肿瘤细胞检测结果还可以包括对分离出来的CTC循环肿瘤细胞进行活性检测，以判断其具有的活性。
在本发明的一种优选实施例中，所述的CTC循环肿瘤细胞的培养、增殖，其主要条件为尽可能模拟患者体内的环境。在CTC循环肿瘤细胞体外培养与增殖技术方面，其主要条件为无污染环境、恒定的温度、气体的环境、细胞培养液PH浓度和细胞培养基。
所述的CTC循环肿瘤细胞培养的温度优选为36.5℃±0.5℃。
所述的CTC循环肿瘤细胞培养的气体环境中优选为含有CO2。
在本发明的一种优选实施例中，所述的CTC循环肿瘤细胞培养的细胞培养液中加入NaHCO3，可提供CO2；所述细胞培养液中也可以加入羟乙基哌嗪乙硫磺酸(HEPES)，其对细胞无毒性，也起缓冲作用，有防止PH迅速变动的特性，而用于开放细胞培养技术中，其最大优点是在开放式培养或细胞观察时能维持较恒定的PH值。
所述的CTC循环肿瘤细胞培养的细胞培养基是培养细胞中供给细胞营养和促使细胞增殖的基础物质，也是培养细胞生长和增殖的生存环境。在本发明的一种优选实施例中，细胞培养基采用合成培养基和/或天然培养基。合成培养基是根据细胞所需要物质的种类和数量严格配置而成的，内含碳水化合物、氨基酸、脂类、无机盐、维生素、微量元素和细胞生长因子等。天然培养基采用小牛血清。小牛血清含有多种细胞生长因子、促贴附因子及其多活性物质，与合成培养基合用，能使细胞顺利增殖生长。
在本发明的一种优选实施例中，所述药敏试验优选为平行药敏实验，即将经体外培养增殖的CTC循环肿瘤细胞进行一组药物的平行敏感试验。所述药物在治疗过程中建议使用FDA批准的药物，未经FDA批准的药物也可以使用的，但优选为用于研究。同一组药物的选择是开放的，包括各种化疗药物、靶向药物和生物制剂等，其同组内可以是同类型的不同药物，也可以是不同类型的药物组合。所述药物敏感试验可采用三磷酸腺苷生物发光法(ATP-TCA)和胶原凝胶液滴包埋培养药物敏感性实验法(CD-DST)进行。
所述较佳的用药方案，可根据不同的上述试验方法得出。一般优先选择细胞对药物敏感的用药方案，可以是单一药物或几种药物的组合。更优选同时毒副作用小的用药方案。
所述平行药敏实验所用药物优选为选自：氮芥、氮甲、环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丁酸氮芥、噻替哌、白消安、六甲密胺、美法仑、卡莫司汀、司莫司汀、福莫司汀、尼莫司汀、洛莫司汀、硝卡芥、顺铂、卡铂、奥沙利铂、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、替加氟、尿嘧啶替加氟、替加氟-尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡莫氟卡培他滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、羟基脲、阿糖胞苷、吉西他滨、氟达拉滨、阿柔比星、安丫啶、吡柔比星、表柔比星、多柔比星、放线菌素D、米托蒽醌、柔红霉素、丝裂霉素、博来霉素、平阳霉素、伊达比星、伊立替康、羟喜树碱、长春地辛、长春碱、长春瑞滨、长春新碱、紫杉醇、高三尖杉酯碱、斑蝥素、去甲斑蝥素、门冬酰胺酶、培门冬酶、阿那曲唑、氨鲁米特、尼鲁米特、苯丙酸诺龙、比卡鲁胺、丙酸睾酮、布舍瑞林、达那唑、地塞米松、氟他胺、福美坦、复方睾酮酯、亮丙瑞林、戈那瑞林、戈舍瑞林、那法瑞林、曲普瑞林、黄体酮、己烯雌酚、甲地孕酮、甲睾酮、甲泼尼龙、甲羟孕酮、甲状腺片、左甲状腺素钠、来曲唑、米托坦、氯烯雌醚、螺内酯、泼尼松、泼尼松龙、氢化可的松、炔雌醇、他莫昔芬、依西美坦、巴利昔单抗、贝伐珠单抗、利妥昔单抗、帕尼单抗、曲妥珠单抗、替伊莫单抗、西妥昔单抗、硼替佐米、拉帕替尼、舒尼替尼、白介素-2、重组干扰素α、重组干扰素β-1α、重组人腺病毒、贝沙罗汀、达沙替尼、靛玉红、厄洛替尼、氟维司群、吉非替尼、甲异靛、来那度胺、氯法齐明、氯膦酸二钠、氯氧喹、米替福新、帕米膦酸二钠、培美曲赛、三氧化二砷、石蒜内胺、索拉非尼、维A酸、胸腺素、胸腺喷丁、血管内皮抑素、伊班膦酸、伊马替尼、唑来膦酸、阿巴瑞克、乙酸阿比特龙酯、曲妥珠单抗-Ematansine偶联物、阿法替尼、阿伦单抗、阿里维A酸、菊欧文菌门冬酰胺酶、阿西替尼、阿扎胞苷、盐酸苯达莫司汀、蓓萨罗丁、波舒替尼、卡巴他赛、卡博替尼、卡非佐米、胆碱C11、盐酸西那卡塞、氯法拉滨、达拉非尼、地加瑞克、地尼白介素2、狄诺塞麦、恩扎鲁胺、甲磺酸艾日布林、谷卡匹酶、替伊莫单抗、依鲁替尼、易普利姆玛、伊沙匹隆、米托坦、奈拉滨、99-锝标记抗癌单抗、奥法木单抗、美琥他辛、帕尼单抗、帕唑帕尼、培加酶、喷司他汀、帕妥珠单抗、泊马度胺、帕纳替尼、卟吩姆钠、普拉曲沙、氯化镭-223、拉布立酶、瑞格非尼、罗米地辛、腺泌素、链佐星、替西罗莫司、曲美替尼、戊柔比星、凡德他尼、维罗非尼、维莫德吉、伏立诺他、阿柏西普、Tbo-filgrastim、Technetium 9Tc 99m tilmanocept、Obinutuzumab、Brentuximab Bedotin、Buffered Intrathecal Electrolyte/Dextrose。
应当理解的是，上述药物的选择，优选为参照已经明确的适应症进行药敏实验。
本发明所提供的装置，具有以下优点：
1、采用CTC循环肿瘤细胞进行肿瘤的治疗和评估，对病人的影响很小(只抽取病人5-10ml的外周血)。
2、采用病人的CTC循环肿瘤细胞进行体外药敏试验，具有针对病人的个性化精准治疗效果。
3、采用不同临床药物进行平行药敏试验的方法，可每次优选出一个临床用药方案，使肿瘤细胞始终面对不同类型药物的攻击，从而使肿瘤适应药物的能力变弱，可避免单一临床用药产生的耐药性问题。
4、可实现循环的治疗步骤和开放的临床药物选用方法，使本治疗方法具有可持续性和发展性。
5、治疗与评估相结合，且评估时间较短，有利于对病人进行快速筛选临床用药，进入个性化治疗；
6、本发明所述的装置能够实现患病评估、筛选临床用药的流程化，并且优选地能够实现多个病人样品的检测和报告输出。
附图说明
图1为本发明一种实施例中用于基于CTC循环肿瘤细胞的肿瘤精准治疗方法的装置外部结构示意图；
图2为本发明一种实施例中第一容器支架或第二容器支架结构示意图；
图3为本发明一种实施例中用于基于CTC循环肿瘤细胞的肿瘤精准治疗方法的装置的第一容器、第二容器输送示意图。
具体实施例
如图1和3所示，本发明所述的用于基于CTC循环肿瘤细胞的肿瘤精准治疗方法的装置，包括外壳1，外壳1的壁上设有外周血样品加样孔12、以及数据显示屏11，外壳内设有处理器(未显示)、CTC循环肿瘤细胞分离设备6、第一容器支架2。
如图2和图3所示，第一容器支架2包括圆盘形或圆柱形的主体21，主体21的中心为旋转轴23，环绕旋转轴23分布有第一容器放置槽22，多个第一容器20置于第一容器放置槽22内。
抽取至病人的外周血样品，通过外壳1加入到第一容器20内，有时候，需要多个样品的情况下，每一个第一容器20加料后，第一容器支架2绕旋转轴23旋转，将下一个第一容器20置于外周血样品加样孔12下方，将后续样品逐步加入。
加样完毕后，抓手72将盛放外周血样品的第一容器20逐一放置到第一容器传送设备3，图3显示了一种含有两个抓手72的抓取设备，两个抓手72通过旋转臂71连接，但是也可以是1个或更多个抓手，旋转臂71旋转的情况下，多个抓手72将交替工作将第一容器20取出并放置到第一容器传送设备3。第一容器传送设备3将第一容器送入CTC循环肿瘤细胞分离设备6，将CTC循环肿瘤细胞从外周血样品中进行分离。
分离CTC方法众多，但通常可归为两大类：通过物理特性和生物特性进行分离。实际操作中，多数分离方法会将这两种原理相结合。
通过物理特性分离，可以是通过大小、密度、带电性和结构性这些物理性质将CTC与血液中的其他细胞分开。白细胞比CTC小，所以可使用8μm孔径的滤膜去除白细胞。可使用Ficoll(聚蔗糖)或其他类似的密度梯度介质将CTC与红细胞及血浆中的单核细胞分开。因CTC相对于血液中的其他细胞的体积和抗变形能力较高，可使用微芯片捕捉CTC，之后通过介电电泳(DEP)依CTC的电荷性质将其分离出来。
CTC的生物特性分离包括正选择和负选择两类，可以通过免疫方法或微流体方法实现。抗体正选择法使用的是EpCAM等上皮标志物，N-钙粘蛋白等抗间质标记物或plastin3等抗上皮细胞和间充质标记物。负选择法则使用抗CD45的抗体来去除白细胞。无论采用何种方法，分离捕获此类数量较少的细胞时必须严格遵循操作方案。
此外，分离时应使用专为不同肿瘤类型优选的抗体混合液，确保获得尽可能多的肿瘤细胞。比如：QIAGEN旗下的Adna Test CancerSelect采用磁珠结合抗体从肿瘤病人的血液样本中分离肿瘤细胞。
分离后的CTC循环肿瘤细胞置于多个第二容器511，其中一个或多个第二容器511的样品通过CTC循环肿瘤细胞检测设备(未显示)。CTC循环肿瘤细胞检测项目包括CTC的数量(个数)，特征类型等，可以直接在CTC循环肿瘤细胞分离设备6中进行，也可以是输送至单独存在的CTC循环肿瘤细胞检测设备中检测。处理器将检测和评估结果通过显示屏11输出，或者还可以包括打印机等，将结果输出。
随着技术的进步，CTC循环肿瘤细胞检测技术可进行CTC分子特征的研究。可通过治疗前后的CTC分子特征比较，进行患者的病程分析与研究，如CTC循环肿瘤细胞的耐药性问题。评估还包括对分离出来的CTC循环肿瘤细胞进行活性研究，以判断其具有的活性。
其余的第二容器511通过第二容器输送设备4送至CTC循环肿瘤细胞培养设备5。CTC循环肿瘤细胞培养设备5可以是多个单元组成，每一个病人的样品单独使用一个单元，如图1所示，至少包括三个单元51、52和53，各个单元之间通过传输设备50连接，第二容器511通过传输设备50送至预期的单元中。
如图3所示，CTC循环肿瘤细胞培养设备5内设有第二容器支架510，其结构与第一容器支架相同或类似，包括中心位置的旋转轴513、环绕旋转轴513分布的第二容器放置槽512。抓手72将第二容器511取出并放置到第二容器放置槽512内。
CTC循环肿瘤细胞培养设备5内主要条件为尽可能模拟患者体内的环境。在CTC细胞体外培养与增殖技术方面，其主要条件为无污染环境、恒定的温度、气体的环境、细胞培养液PH浓度和细胞培养基。
无污染环境，培养环境无毒和无菌是保证CTC细胞生存的首要条件。当CTC细胞放置于体外培养时，与体内相比细胞丢失了对微生物和有毒物的防御能力，一旦被污染或自身代谢物质积累等，可导致细胞死亡。因此，在进行培养中，保持细胞生存环境无污染、代谢物及时清除等，是维持细胞生存的基本条件。
恒定的温度：维持培养细胞旺盛生长，必须有恒定适宜的温度。培养细胞的最适温度相当于各种细胞或组织取材机体的正常温度。CTC细胞培养的标准温度为36.5℃±0.5℃，偏离这一温度范围，细胞的正常代谢会受到影响，甚至死亡。
气体环境：气体是CTC细胞培养生存的必需条件，所需气体主要有氧气和二氧化碳。氧气参与三羧酸循环，产生供给细胞生长增殖的能量和合成细胞生长所需要的各种成分。开放培养时，把CTC的细胞置于95％空气加5％二氧化碳混合气体环境中。二氧化碳既是细胞代谢产物，也是细胞生长繁殖所需成分，它在细胞培养中主要作用还在于维持培养基的PH值。
细胞培养液PH浓度：加入NaHCO3，可提供CO2，但CO2易于逸出，故最适合于封闭培养；而羟乙基哌嗪乙硫磺酸(HEPES)因其对细胞无毒性，也起缓冲作用，有防止PH迅速变动的特性，而用于开放细胞培养技术中，其最大优点是在开放式培养或细胞观察时能维持较恒定的PH值。
细胞培养基：培养基是培养细胞中供给细胞营养和促使细胞增殖的基础物质，也是培养细胞生长和增殖的生存环境。培养基采用合成培养基和天然培养基。合成培养基是根据细胞所需要物质的种类和数量严格配置而成的，内含碳水化合物、氨基酸、脂类、无机盐、维生素、微量元素和细胞生长因子等。天然培养基采用小牛血清。小牛血清含有多种细胞生长因子、促贴附因子及其多活性物质，与合成培养基合用，能使细胞顺利增殖生长。
培养过程中和培养完成后，通过摄像和/或拍照设备，或者通过观察窗，观察细胞培养、增殖情况。
培养完成后，参照外周血样品加样方式，CTC循环肿瘤细胞培养设备5设有药物加样孔，通过所述药物加样孔向第二容器511内加入药物。第二容器支架510旋转，逐一将各个第二容器511置于药物加样孔下方，每个第二容器511内加入不同的药物，进行平行药敏实验，观察药敏实验结果。
本发明装置中，还可以包括储存器，将药敏实验结果、患病情况、曾经使用过的药物(尤其是已经产生耐药性的药物)等信息进行储存，每一次药敏实验前，将之前的信息读取，可以避免重复性的药敏实验，实验结束后，也可以与之前的信息对比，判断治疗情况并选出较佳的用药方案。
所述平行药敏试验是将经体外培养增殖的CTC细胞进行一组药物的平行敏感试验。所述药物在治疗过程中建议使用FDA批准的药物，未经FDA批准的药物仅供用于研究。同一组药物的选择是开放的，包括各种化疗药物、靶向药物和生物制剂等，其同组内可以是同类型的不同药物，也可以是不同类型的药物组合。所述药物敏感试验可采用三磷酸腺苷生物发光法(ATP-TCA)和胶原凝胶液滴包埋培养药物敏感性实验法(CD-DST)进行。优选平行试验方案，可根据不同的上述试验方法得出。
实施例1
采用本发明所述的装置，本发明还提供了一种基于CTC循环肿瘤细胞的肿瘤精准治疗方法，包括如下步骤：
步骤1：抽取某乳腺癌病人5-10ml外周血
所述抽取病人5-10ml外周血，一般抽取7.5ml，不推荐少于5ml。血液的储存和运输必须在推荐温度范围以内进行，即4℃至10℃冷藏，或室温环境15℃至30℃，血液不可冷冻，加入到第一容器中。
步骤2：分离CTC循环肿瘤细胞
所述的分离CTC循环肿瘤细胞应在抽血后指定时间内完成，一般按CTC分离方法不同而不同，可能为数小时或数天。如果超过指定时间，即使在存在抗凝剂的条件下，一些血液样本也可能出现凝血和结块。
分离后的CTC循环肿瘤细胞加入到第二容器。
步骤3：评估
无论是治疗前还是治疗后，CTC数量均是主要的参考指标。临床研究证实：当血样中的CTC高于cut-off(≥5个/7.5ml)时提示预后不好，当样本中的CTC低于该阈值(cut-off)则提示预后良好。更为重要的是，当采取治疗后，对比治疗前的CTC数量，将有助于判断患者疾病的发展或治疗状况。
CTC数量升高，提示疗效不好；而CTC数量下降，提示疗效较好。这种实时、灵敏、可靠的评估方法能够帮助医生正确判断疗效和制定高效的个体化治疗方案。CTC评估比传统的影像学更早、更准确、更灵敏地判断预后。大量研究表明：治疗4周后监测CTC对于预后判断的结果与传统影像学在治疗12周后的判断结果极其吻合。而且，当CTC数值大于等于cut-off值时，CTC评估对于预后判断比影像学更准确。
评估结果通过显示屏输出，供医生参考。
步骤4：CTC循环肿瘤细胞体外培养、增殖
第二容器中的CTC循环肿瘤细胞送入CTC循环肿瘤细胞培养设备，进行体外培养增殖。
步骤5：平行药敏实验，优选其中一个方案
储存器中信息显示，该患者已经对环磷酰胺、异环磷酰胺、依西美坦药物产生耐药性，因此，药敏实验时，排除上述三种药物，选择如下药物进行平行药敏实验：噻替哌、美法仑、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、尿嘧啶替加氟、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、替加氟-尿嘧啶、卡培他滨、阿柔比星、吡柔比星、表柔比星、多柔比星、米托蒽醌、丝裂霉素、平阳霉素、长春地辛、长春碱、长春新碱、紫杉醇、阿那曲唑、氨鲁米特、苯丙酸诺龙、布舍瑞林、福美坦、复方睾酮酯、戈那瑞林、戈舍瑞林、黄体酮、己烯雌酚、甲地孕酮、甲羟孕酮、来曲唑、亮丙瑞林、泼尼松龙、氢化可的松、曲普瑞林、炔雌醇、他莫昔芬、托瑞米芬、拉帕替尼、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、白介素-2、氟维司群、重组干扰素β-1α、氯氧喹。
药敏试验结果表明，长春新碱、紫杉醇、重组干扰素β-1α具有最佳的抑制肿瘤细胞生长效果。
步骤6：将优选的平行药敏实验方案，指导病人临床用药
所述指导病人临床用药方案是基于步骤5得出优选方案，即选择长春新碱、紫杉醇和重组干扰素β-1α作为治疗药物。医生选择了紫杉醇作为治疗药物，其用药指导参考所选临床药物的使用说明进行。
步骤7：一个疗程后，抽取病人5-10ml外周血
所述的一个疗程的时间，参考步骤6中选用的临床药物使用说明而定。所述的抽取病人5-10ml外周血的数量，应与前一次抽取病人外周血的数量相一致，如同样抽取7.5ml。采用统一的外周血抽取量是为了治疗前后进行CTC评估有一个统一的对比条件。
步骤8：分离CTC循环肿瘤细胞
所述分离CTC循环肿瘤细胞，方法同步骤2，采用同一种分离方法和条件，以便进行治疗前后CTC评估有一个统一的对比条件。
步骤9：评估
步骤9所述的评估方法、条件都按照步骤3进行，同样是为了统一评估方法。一段时间评估时未检出CTC，可判定疗程进展良好，提示病人肿瘤扩散得以控制。所述的一段时间，视病情和药物而定，一般为所用临床药物的连续三个疗程时间为宜。即一般情况下，连续三个所用临床药物疗程后在进行CTC循环肿瘤细胞评估时未检出，即可判定为病情得到稳定控制。一旦检出CTC，将重复上述步骤4，进入CTC循环肿瘤细胞体外培养、增殖步骤，进而继续步骤5-9之所有流程，进入诊疗循环。一次、二次的未检出CTC，可继续延用所优选之临床用药方案。
该病人未检出CTC，可以延续之前的用药方案。
实施例2
本发明所述的基于CTC循环肿瘤细胞的肿瘤精准治疗方法的第二个实施例，包括如下步骤：
步骤1：抽取前列腺癌病人5-10ml外周血
所述抽取病人5-10ml外周血，一般抽取7.5ml，不推荐少于5ml。血液的储存和运输必须在推荐温度范围以内进行，即4℃至10℃冷藏，或室温环境15℃至30℃，血液不可冷冻。
步骤2：分离CTC循环肿瘤细胞
所述的分离CTC循环肿瘤细胞应在抽血后指定时间内完成，一般按CTC分离方法不同而不同，可能为数小时或数天。如果超过指定时间，即使在存在抗凝剂的条件下，一些血液样本也可能出现凝血和结块。
步骤3：评估
临床研究证实：当血样中的CTC高于cut-off(≥5个/7.5ml)时提示预后不好，当样本中的CTC低于阈值(cut-off)则提示预后良好。更为重要的是，当采取治疗后，对比治疗前的CTC数量，将有助于判断患者疾病的发展或治疗状况。
CTC数量升高，提示疗效不好；而CTC数量下降，提示疗效较好。这种实时、灵敏、可靠的评估方法能够帮助医生正确判断疗效和制定高效的个体化治疗方案。CTC评估比传统的影像学更早、更准确、更灵敏地判断预后。大量研究表明：治疗4周后监测CTC对于预后判断的结果与传统影像学在治疗12周后的判断结果极其吻合。而且，当CTC数值大于等于cut-off值时，CTC评估对于预后判断比影像学更准确。CTC评估比单独的生物学标记物更好地判断疗效和预后。研究表明：在前列腺癌中，CTC评估对于预后的判断比传统的标记物PSA更准确和灵敏。
步骤4：CTC循环肿瘤细胞体外培养、增殖
步骤5：平行药敏实验，优选其中一个方案
选择如下药物进行平行药敏实验：顺铂、替加氟、卡莫氟、多柔比星、米托蒽醌、布舍瑞林、达那唑、氟他胺、戈那瑞林、戈舍瑞林、黄体酮、己烯雌酚、甲地孕酮、甲羟孕酮、氟烯雌醚、那法瑞林、尼鲁米特、泼尼松龙、氢化可的松、曲普瑞林、炔雌醇、他莫昔芬。
其中，布舍瑞林、他莫昔芬合用方案效果最佳。
步骤6：将优选的平行药敏实验方案，指导病人临床用药
所述指导病人临床用药方案是基于步骤5得出优选方案，即布舍瑞林、他莫昔芬合用。其用药指导参考所选临床药物的使用说明进行。
步骤7：一个疗程后，抽取病人5-10ml外周血
所述的一个疗程的时间，参考步骤6中选用的临床药物使用说明而定。所述的抽取病人5-10ml外周血的数量，应与前一次抽取病人外周血的数量相一致，如同样抽取7.5ml。采用统一的外周血抽取量是为了治疗前后进行CTC评估有一个统一的对比条件。
步骤8：分离CTC循环肿瘤细胞
所述分离CTC循环肿瘤细胞，方法同步骤2，采用同一种分离方法和条件，以便进行治疗前后CTC评估有一个统一的对比条件。
步骤9：评估
(1)一段时间未检出CTC，病情得到控制，病人进入观察状态；(2)检出CTC，重复以上步骤4及以后步骤；(3)未检出CTC，继续使用临床用药方案。
步骤9所述的评估方法、条件都按照步骤3进行，同样是为了统一评估方法。一段时间评估时未检出CTC，可判定疗程进展良好，提示病人肿瘤扩散得以控制。所述的一段时间，视病情和药物而定，一般为所用临床药物的连续三个疗程时间为宜。即一般情况下，连续三个所用临床药物疗程后在进行CTC循环肿瘤细胞评估时未检出，即可判定为病情得到稳定控制。一旦检出CTC，将重复上述步骤4，进入CTC循环肿瘤细胞体外培养、增殖步骤，进而继续步骤5-9之所有流程，进入诊疗循环。一次、二次的未检出CTC，可继续延用所优选之临床用药方案。
该病人未检出CTC循环肿瘤细胞，延续之前的用于方案。
实施例3
本发明所述的基于CTC循环肿瘤细胞的肿瘤精准治疗方法的第三个实施例，包括如下步骤：
步骤1：抽取结肠癌病人5-10ml外周血
所述抽取病人5-10ml外周血，一般抽取7.5ml，不推荐少于5ml。血液的储存和运输必须在推荐温度范围以内进行，即4℃至10℃冷藏，或室温环境15℃至30℃，血液不可冷冻。
步骤2：分离CTC循环肿瘤细胞
所述的分离CTC循环肿瘤细胞应在抽血后指定时间内完成，一般按CTC分离方法不同而不同，可能为数小时或数天。如果超过指定时间，即使在存在抗凝剂的条件下，一些血液样本也可能出现凝血和结块。
步骤3：评估
无论是治疗前还是治疗后，CTC数量均是主要的参考指标。临床研究证实：当血样中的CTC高于cut-off(≥3个/7.5ml)时提示预后不好，当样本中的CTC低于阈值(cut-off)则提示预后良好。更为重要的是，当采取治疗后，对比治疗前的CTC数量，将有助于判断患者疾病的发展或治疗状况。
CTC数量升高，提示疗效不好；而CTC数量下降，提示疗效较好。这种实时、灵敏、可靠的评估方法能够帮助医生正确判断疗效和制定高效的个体化治疗方案。CTC评估比传统的影像学更早、更准确、更灵敏地判断预后。大量研究表明：治疗4周后监测CTC对于预后判断的结果与传统影像学在治疗12周后的判断结果极其吻合。而且，当CTC数值大于等于cut-off值时，CTC评估对于预后判断比影像学更准确。
步骤4：CTC循环肿瘤细胞体外培养、增殖
步骤5：平行药敏实验，优选其中一个方案
该病人对奥沙利铂耐药，因此排除该药物。选择如下药物进行平行药敏实验：尼莫司汀、去氧氟尿苷、替加氟、卡莫氟、替加氟-尿嘧啶、卡培他滨、表柔比星、丝裂霉素、贝伐珠单抗、帕尼单抗、西妥昔单抗。
其中，替加氟-尿嘧啶、帕尼单抗、丝裂霉素、卡培他滨抑制肿瘤细胞生长效果较佳。
步骤6：将优选的平行药敏实验方案，指导病人临床用药
所述指导病人临床用药方案是基于步骤5得出优选方案，即选择替加氟-尿嘧啶、帕尼单抗、丝裂霉素、卡培他滨。最终医生选择了丝裂霉素用于治疗，其用药指导参考所选临床药物的使用说明进行。
步骤7：一个疗程后，抽取病人5-10ml外周血
所述的一个疗程的时间，参考步骤6中选用的临床药物使用说明而定。所述的抽取病人5-10ml外周血的数量，应与前一次抽取病人外周血的数量相一致，如同样抽取7.5ml。采用统一的外周血抽取量是为了治疗前后进行CTC评估有一个统一的对比条件。
步骤8：分离CTC循环肿瘤细胞
所述分离CTC循环肿瘤细胞，方法同步骤2，采用同一种分离方法和条件，以便进行治疗前后CTC评估有一个统一的对比条件。
步骤9：评估
(1)一段时间未检出CTC，病情得到控制，病人进入观察状态；(2)检出CTC，重复以上步骤4及以后步骤；(3)未检出CTC，继续使用临床用药方案。
步骤9所述的评估方法、条件都按照步骤3进行，同样是为了统一评估方法。一段时间评估时未检出CTC，可判定疗程进展良好，提示病人肿瘤扩散得以控制。所述的一段时间，视病情和药物而定，一般为所用临床药物的连续三个疗程时间为宜。即一般情况下，连续三个所用临床药物疗程后在进行CTC循环肿瘤细胞评估时未检出，即可判定为病情得到稳定控制。一旦检出CTC，将重复上述步骤4，进入CTC循环肿瘤细胞体外培养、增殖步骤，进而继续步骤5-9之所有流程，进入诊疗循环。一次、二次的未检出CTC，可继续延用所优选之临床用药方案。
该病人在三个疗程后，CTC循环肿瘤细胞仍然存在，因此继续平行药敏实验，该病人对丝裂霉素产生一定程度耐药，放弃该药物，通过继续平行药敏实验，医生选择卡培他滨作为治疗药物。三个疗程后，CTC循环肿瘤细胞明显减少。
由于本发明用药之前，均进行过药敏实验，因此可以最大限度的避免耐药性导致的用药无效，实验表明，除极少数耐药严重的肿瘤患者，>99.9％的患者均可以通过本发明方法找到精准的治疗方法，其中出现部分耐药的中晚期患者，均通过本发明方法获得了良好的治疗效果，相比于传统的化疗手段，生存期延长25-36％，同时药物的毒副作用明显降低，明显提高了生存质量。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (10)
1.一种用于基于CTC循环肿瘤细胞的肿瘤精准治疗方法的装置，其特征在于，包括：
——外壳，所述外壳上设有孔，用于将抽取的病人外周血加入；
——CTC循环肿瘤细胞分离设备，用于从所加入的外周血中分离CTC循环肿瘤细胞；
——CTC循环肿瘤细胞检测设备，用于检测所分离的CTC循环肿瘤细胞；
——可封闭的CTC循环肿瘤细胞培养设备，用于将所分离的CTC循环肿瘤细胞进行体外培养、增殖；
——药敏检测设备，用于对培养的CTC循环肿瘤细胞进行药敏实验。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述外壳的内部空腔设有接收所述外周血检测样品的第一容器，所述外壳内设有第一容器支架，用于放置第一容器，所述第一容器支架可绕其旋转轴转动；所述第一容器支架设有多个第一容器放置槽，多个第一容器放置槽环绕所述旋转轴排布。
3.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置包括第二容器，用于接收分离出来的CTC循环肿瘤细胞。
4.根据权利要求3所述的装置，其特征在于，所述装置包括第二容器传送设备，用于将所述第二容器向CTC循环肿瘤细胞检测设备、CTC循环肿瘤细胞培养设备依次、或分别传送。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述第二容器传送设备包括第一端取出件，用于将第二容器取出、放置在第二容器传送设备上；和/或所述第二容器传送设备包括第二端取出件，用于将第二容器传送设备上的第二容器取出，放置到CTC循环肿瘤细胞检测设备和/或CTC循环肿瘤细胞培养设备上。
6.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述CTC循环肿瘤细胞培养设备与所述药敏检测设备共用一个可封闭腔室，所述可封闭腔室内设置有温度调节器、二氧化氮浓度检测器、气体进出口、液体物料加入口；所述可封闭腔室设有观察窗口，或者，所述可封闭腔室设有摄像和/或拍照设备。
7.根据权利要求6所述的装置，其特征在于，设有多个可封闭腔室，每一个可封闭腔室内设置一个或多个CTC循环肿瘤细胞培养设备与所述药敏检测设备。
8.根据权利要求7所述的装置，其特征在于，设有运输通道将所述多个可封闭腔室连接，用于将第二容器送入预期的可封闭腔室内。
9.根据权利要求1所述的装置，其特征在于。所述装置包括处理器、数据输出设备，所述处理器操纵数据输出设备将CTC循环肿瘤细胞检测结果和/或药敏实验结果输出，或者所述处理器能够将CTC循环肿瘤细胞检测结果转换为患病情况和/或能够将药敏实验结果转换为病人临床用药指导方案输出。
10.根据权利要求9所述的装置，其特征在于，所述装置还包括储存器，用于储存来自病人每次外周血样品的检测数据，每次外周血样品检测前和/或检测后，所述处理器读取同一病人的之前外周血样品的检测数据，并与其进行对比和/或一并输出。
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