CN106955332A - 一种改善肝硬化患者肠粘膜屏障的灌肠液 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种改善肝硬化患者肠粘膜屏障的灌肠液,由下列重量的中药成分制成:生大黄2‑15g，黄芩6‑20g，穿心莲9‑16g，茯苓10‑50g，薏米10‑30g，赤芍15‑30g；灌肠液的制备过程：取上述中药，水煎成150ml灌肠液，使用前加热至38℃。本发明的有益效果：肝硬化患者予以本发明进行灌肠治疗，进行肠道清洁，防止肠细菌易位，减少内毒素的吸收，可以显著改善患者的肠粘膜屏障功能障碍，操作方法简易，易于被患者接受，大大改善了肝硬化患者的预后，提高了疗效，节省了医疗费用，推广应用后具有良好的经济效益和社会效益。

Description

一种改善肝硬化患者肠粘膜屏障的灌肠液

技术领域

本发明涉及一种改善肝硬化患者肠粘膜屏障的灌肠液。

背景技术

肝硬化是临床常见的慢性进行性肝脏病变。当肝细胞受损后可引起肠黏膜上皮细胞缺血、缺氧、肠上皮细胞的供能减少、肠上皮细胞增殖及修复功能下降，释放炎症介质和细胞因子增加、循环血中一氧化氮(NO)含量明显升高，破坏了肠黏膜上皮的完整性，从而导致肠道通透性升高，发生细菌移位及肠源性内毒素血症。

同时肠黏膜屏障功能障碍所引起的菌群移位、菌血症和内毒素血症，可进一步加速肝功能的恶化。肝硬化与肠黏膜屏障间的“天然的”密切联系，在肝脏疾病的进展中有重要的病理、生理意义，因此改善和恢复肠黏膜屏障功能在肝硬化治疗中起到了重要的作用。

中医藏象学说中所说的“肠”分为小肠和大肠，小肠上起于胃，下接于大肠；大肠上起于阑门，下行终于魄门。小肠的生理功能以受盛化物、泌别清浊为主，将食物中大部分水谷精微和水液吸收，并将糟粕下排大肠、多余水液下渗膀胱；大肠的生理功能主要是传化糟柏，大肠接纳并传导小肠下传的糟粕残渣，将之变化为粪便并排出体外。而这里的糟粕，也指浊气，是一个较为广泛的概念，除食物残渣外，肠道内各种对人体无益、甚至有害的物质均包含在这一范畴内，即各种肠道致病菌、毒素以及其他肠道致病因子等都应当归属于糟粕、浊气范畴。

中医脾胃的生理功能概括了人体整个消化、吸收、输布和排泄的过程。小肠和大肠的功能是“脾主运化”、“胃主受纳”中的一部分，小肠泌别清浊和大肠传化糟粕的作用是脾气升清、胃气降浊作用的进一步延伸。

肝与脾(胃)在水谷的消化和精微的生成、贮藏及运行等方面，存在着密切关系。肝脾之间气机相调，营血互养，相互为用，生机互助，肝脾共荣。“脾土赖肝木之疏达之性，肝木亦靠脾土灌溉而生”。当肝有病时，肝失疏泄，致使脾胃运化功能失调，气机升降不利，导致其气血生化不足。因肝也赖以脾胃化生的精血滋养，气血不足，肝得不到足够的濡养，病变加重。所以，张仲景在金匮要略里提出见肝之病，知肝传脾，当先实脾。脾胃功能正常是肠道屏障功能正常的基础，所以恢复脾气健运和胃气降浊功能是中医药防治肠道屏障损伤的基础所在。

中医学认为肠黏膜屏障功能障碍有“虚”的一面，也有“实”的一面。脾胃运化失调则湿浊内生，气机升降不利则肠腑通降失常，秽浊糟粕停聚，湿从热化，湿热互结，久之瘀结血络。所以，以脾胃虚弱为本虚，湿热瘀毒为标实，脾气虚弱、气滞血瘀贯穿于整个发病过程中。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是：提供一种改善肝硬化患者肠粘膜屏障的灌肠液。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：

本发明提供的改善肝硬化患者肠粘膜屏障的灌肠液,由下列重量的中药成分制成:生大黄2-15g，黄芩6-20g，穿心莲9-16g，茯苓10-50g，薏米10-30g，赤芍15-30g。

灌肠液的制备过程：取上述中药，水煎成150ml灌肠液，使用前加热至38℃。

优选的，本发明提供的改善肝硬化患者肠粘膜屏障的灌肠液由下列重量的中药成分制成:生大黄6g，黄芩12g，穿心莲12g，茯苓30g，薏米24g，赤芍24g。

本发明的有益效果：

肝硬化患者予以本发明进行灌肠治疗，进行肠道清洁，防止肠细菌易位，减少内毒素的吸收，可以显著改善患者的肠粘膜屏障功能障碍，操作方法简易，易于被患者接受，大大改善了肝硬化患者的预后，提高了疗效，节省了医疗费用，推广应用后具有良好的经济效益和社会效益。

(1)通过本发明的研究，为探索和开发治疗肝硬化肠粘膜屏障功能异常提供更有效的中医药新制剂、新方法奠定临床和理论基础，使肝硬化患者肠粘膜屏障功能得以有效改善。

(2)通过本发明的研究，为中医药和中西医结合治疗多种原因所致肠粘膜屏障功能异常，如创伤休克、严重感染、外科术后等提供可借鉴的经验和方法。

具体实施方式

实施例1

本实施例提供的改善肝硬化患者肠粘膜屏障的灌肠液,由下列重量的中药成分制成:生大黄6g，黄芩12g，穿心莲12g，茯苓30g，薏米24g，赤芍24g。

灌肠液的制备过程：取上述中药，水煎成150ml灌肠液，使用前加热至38℃。

实施例2

一般资料

1.病例选择标准：

选择2013年01月至2014年12月本院住院的60例肝硬化患者。所有患者均符合2000年西安中华医学会与寄生虫病学分会、肝病学会联合修订的《全国病毒性肝炎防治方案》中肝炎肝硬化的诊断标准以及2006年中华医学会消化病学分会修订的《肠屏障功能障碍临床诊治建议》的诊断标准。

1.1肝炎肝硬化诊断：

(1)肝炎肝纤维化主要根据组织病理学检查结果诊断，B超检查结果可供参考。B超检查表现为肝实质回声增强、增粗，肝脏表面不光滑，边缘变钝，肝脏、脾脏可增大，但肝表面尚无颗粒状，肝实质尚无结节样改变。肝纤维化的血清学指标如透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原(PC-Ⅲ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层连蛋白(LN)四项指标与肝纤维分期有一定相关性，但不能代表纤维沉积于肝组织的量。

(2)肝炎肝硬化是慢性肝炎发展的结果，肝组织病理学表现为弥漫性肝纤维化及结节形成，二者必须同时具备，才能诊断。

①代偿性肝硬化指早期肝硬化，一般属Child-PughA级。虽可有轻度乏力、食欲减少或腹胀症状，尚无明显肝功能衰竭表现。血清白蛋白降低，但仍≥35g/L，胆红素＜35μmol/L，凝血酶原活动度多大于60％。血清ALT及AST轻度升高，AST可高于ALT，γ－谷氨酰转肽酶可轻度升高。可有门静脉高压症，如轻度食管静脉曲张，但无腹水、肝性脑病或上消化道出血。

②失代偿性肝硬化指中晚期肝硬化，一般属Child-PughB、C级。有明显肝功能异常及失代偿征象，如血清白蛋白＜35g/L，A/G＜1.0，明显黄疸，胆红素＞35μmol/L，ALT和AST升高，凝血酶原活动度＜60％。患者可出现腹水、肝性脑病及门静脉高压症引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血。

1.2肠屏障功能障碍诊断：

(1)存在可能导致肠屏障功能障碍的危重疾病(如肝硬化)；

(2)在原发病基础上出现腹痛、腹胀、腹泻或便秘等症状及肠鸣音减弱或消失等体征；

(3)ELISA法血浆ET＞0.05534EU/mL；

(4)高效液相色谱分析尿乳果糖/甘露醇(LAC/MAN)＞0.178；

(5)血、腹水培养细菌阳性而无其他明确的感染病灶。

其中前2项为诊断必须条件，同时满足前4项可基本确诊。

1.3排除标准：

(1)合并严重心脏病、高血压、肿瘤、糖尿病、炎症性肠病、活动性消化道出血、巨肠症引起的出血和穿孔、不明原因的肠道出血(肠癌，结肠溃疡)、严重贫血、精神障碍、严重痔疮、疝气；

(2)肠道手术不足半年；

(3)大便失禁；

(4)近期应用抗生素、肠道微生态制剂、乳果糖治疗的患者；

(5)孕产妇、哺乳期；

(6)不宜中医药治疗的患者。

1.4退出标准：

(1)入选病例要求退出；

(2)观察过程中出现严重不良事件或意外事件；

(3)观察期间病人病情须应用影响观察效果的药物；

(4)观察期间出现其他疾病影响观察效果。

附：本研究已通过本院伦理委员会批准，患者入选后与其签订知情同意书。

2分组：将60例患者按随机数字表分为治疗组30例、对照组30例。两组患者在性别、年龄、病情基线水平方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

治疗

1治疗方案：治疗组与对照组患者，均经静脉途径给予综合治疗包括改善和恢复肝功能、抗肝纤维化及对症治疗等(静脉滴注多烯磷脂酰胆碱注射液、门冬氨酸鸟氨酸注射液、呋塞米注射液、人血白蛋白、)。治疗组在基础治疗同时予以本发明实施例1所述药物1剂，保留灌肠，每日1次。7天为一疗程。对照组在基础治疗同时予乳果糖50ml保留灌肠，每日1次。7天为一疗程。

2治疗药物

2.1本发明实施例药物

药物组成：生大黄6g，黄芩12g，穿心莲12g，茯苓30g，薏米24g，赤芍24g。

药物制备：中药饮片1剂，水煎成150ml灌肠液，使用前加热至38℃。

2.2乳果糖：乳果糖口服液50ml+生理盐水100ml制成灌肠液。

3治疗方法

灌肠前向患者说明操作目的及注意事项，让患者配合操作，并嘱患者先排空二便，灌肠液温度适宜(37℃～39℃)。选比较细的肛管，插入深度25cm～35cm，灌肠时患者臀部垫高20cm，灌肠时病人先左侧卧位，后转为右侧卧位，以每分钟50滴缓慢均匀滴入，不让患者产生便意为度。让药液灌入到比较深的位置，利于灌肠液在肠道存留及充分吸收。灌肠结束后缓慢拔管，嘱病人尽量保留1h以上再排便，以利药物的吸收，充分发挥药效。

观察指标

1.安全性指标

(1)每日监测患者体温、呼吸频率、脉搏、血压。

(2)分别于试验前、试验结束时和试验结束1周后检查血、尿、大便常规、心电图、肾功能检查，复查一次。

2.疗效性指标

2.1尿中甘露醇和乳果糖的比值(LAC/MAN)：高效液相色谱示差法测定LAC/MAN比值。清晨空腹排空尿液后，口服乳果糖10g、甘露醇5g，服药后6小时，收集尿液送检，采用高效液相色谱示差法测定LAC/MAN比值。

乳果糖主要通过小肠黏膜上皮细胞间的紧密连接吸收，甘露醇主要通过小肠

上皮细胞膜上的毛细气孔主动吸收。由于两者在体内不代谢，受肠腔内渗透压影响较小，从肠道入血后由尿中排出，故可在尿中进行准确的定量测定以评估肠黏膜通透性。尿比值增加，则表示肠黏膜通透性增加，反映肠黏膜紧密连接部不完整，或有区域性细胞缺失，或绒毛末梢损坏，或有组织间隙水肿。测定尿中甘露醇和乳果糖的比率可问接但准确地反映肠黏膜通透性的改变，比值增大，说明肠黏膜通透性增高。

2.2血浆内毒素含量(ET)：鲎试剂基质显色法测定血浆ET水平。内毒素是革兰氏阴性细菌细胞壁的脂多糖成分，肠黏膜屏障功能下降，肠道内细菌或内毒素向肠腔处迁移，血液总可出现一段时间内的增高。

2.3二胺氧化酶活性(DAO)：分光光度法测定血浆DAO活性。二胺氧化酶是小肠黏膜上层绒毛中具有高度活性的细胞内酶，在组胺和多种多胺代谢中起作用，其活性与粘膜细胞的核酸和蛋白合成密切相关，能够反映肠道机械屏障的完整性和受损伤程度。血浆中含量变化来自于DAO进入肠细胞间隙淋巴管和血流，使血中DAO升高。通过测定血中DAO活性变化，可反映小肠的黏膜屏障功能，尤其可在无创情况下测定血DAO活性来反映肠道损伤和修复的情况。DAO也被推荐为目前诊断肠通透性最具敏感性和特异性的生化指标。

统计学处理

实验采用完全随机设计。所有的统计检验均采用双侧检验，以P＜0.05表示有显著性差异，P<0.01表示有极显著性差异。计量资料采用均数±标准差进行统计描述，比较组内治疗前后的差异采用配对t检验，治疗后组间比较应用两独立样本t检验。应用SPSS19.0统计学软件进行数据分析。

3.3研究结果

1.安全性指标检测：治疗期间所有病例接受治疗过程及治疗后生命体征平稳，无不适症状出现，未发现明显毒、副作用。两组病例治疗前后血、尿、粪常规、心电图、肝、肾功能等安全性指标经统计学处理，差异无统计学意义(P＞0.05)。所有入组病例均能够完成全程治疗，无病例脱落。本实验全程观察病例共60例，治疗组30例，对照组30例。所有病例治疗后随访2周无不良事件发生。

2疗效性指标

2.1两组患者尿LAC/MAN比值检测结果

治疗前：两组患者治疗前尿LAC/MAN比值明显高于肠屏障功能障碍诊断标准(0.178)，两组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。

治疗前、后比较，两组治疗后LAC/MAN比值较治疗前下降，差异有统计学意义P<0.05。两组比较，治疗组治疗后LAC/MAN比值明显低于对照组(P＜0.05)。见表1。

两组患者LAC/MAN比值的比较

注：治疗后组间比较应用两独立样本t检验，t＝7.55，p＝0.037

与治疗组治疗前相比：*P<0.05；**P<0.01

与治疗组治疗后相比：★P<0.05；★★P<0.01

与对照组治疗前相比：▲P<0.05；▲▲P<0.01(下同)

2.2两组患者血浆ET水平检测结果

两组患者治疗前血浆ET水平明显高于肠屏障功能障碍诊断标准(0.055EU/mL)。两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗前、后比较，两组治疗后血浆ET水平较治疗前下降，差异有统计学意义P<0.05。两组比较，治疗组治疗后ET水平明显低于对照组(P＜0.05)。

两组患者ET水平的比较

注：治疗后组间比较应用两独立样本t检验，t＝8.47，p＝0.013

2.3两组患者血浆DAO活性检测结果两组患者治疗前血浆DAO水平明显高于健康成人标准(1.93)，两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组治疗后二胺氧化酶水平无明显变化，差异无统计学意义(P＞0.05)。

两组患者DAO水平的比较

注：治疗后组间比较应用两独立样本t检验，t＝3.76，p＝0.127

典型病例

病例1：张某某，男，46岁。1年前患酒精性肝硬化，伴肝性脑病。治疗前神志恍惚，腹胀，采用本发明的药物进行治疗，1个疗程后，患者神志转清，腹胀减轻，临床检查各项指标好转。继续应用3个疗程，患者自觉症状完全消失，随访一年无复发。

病例2：方某某，女，64岁。患乙型病毒性肝炎肝硬化5年。治疗前自觉乏力、腹胀、便秘，采用本发明的药物进行治疗，2个疗程后，患者自觉症状明显减轻，大便通畅。肝功能正常。继续应用2个疗程，患者自觉症状完全消失，随访半年无复发。

病例3：袁某，男，70岁。患乙肝肝硬化病史6年，伴原发性腹膜炎。治疗前自觉乏力、腹胀、腹痛，采用本发明的药物进行治疗，1个疗程后，患者腹痛、腹胀症状减轻。肝功能好转。继续应用3个疗程，患者自觉症状完全消失，随访半年无复发。

病例4：朱某某，男，34岁。患者既往有乙肝肝硬化3年。治疗前食欲下降，腹胀，采用本发明的药物进行治疗，1个疗程后，患者食欲好转，腹胀减轻，体力较前恢复。肝功能：正常。继续应用2个疗程，患者自觉症状完全消失，随访一年无复发。

病例5：宋某某，男，41岁。患乙肝肝硬化8年。治疗前自觉乏力，腹胀，采用本发明的药物进行治疗，2个疗程后，患者体力恢复，食欲好转，腹胀减轻。肝功能正常。继续应用2个疗程，患者自觉症状完全消失，随访一年无复发。

Claims (2)

1.一种改善肝硬化患者肠粘膜屏障的灌肠液,其特征在于,由下列重量的中药成分制成:生大黄2-15g，黄芩6-20g，穿心莲9-16g，茯苓10-50g，薏米10-30g，赤芍15-30g；灌肠液的制备过程：取上述中药，水煎成150ml灌肠液，使用前加热至38℃。

2.根据权利要求1所述的改善肝硬化患者肠粘膜屏障的灌肠液,其特征在于,由下列重量的中药成分制成:生大黄6g，黄芩12g，穿心莲12g，茯苓30g，薏米24g，赤芍24g。