CN106946727B - 一种立达霉代谢产物8的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种立达霉中代谢产物8的合成方法，包括以下步骤：1)取立达霉(Ⅰ)为原料药，溶解在有机溶剂中，降温后加入催化剂，再加入有机溶剂，反应后，过滤得到化合物(Ⅱ)；2)将化合物(Ⅱ)用有机溶剂淋洗，降温加入有机溶剂后，再用有机溶剂反应，得到代谢产物8(Ⅲ)。其优点表现在：本发明提供的立达霉中代谢产物8的合成方法，能够获得高纯度的N‑(2‑羟甲基‑6‑甲基苯基)‑N‑(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯，且该方法获得的代谢产物具有较好的回收率，具有非常可观的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体地说，是一种立达霉代谢产物8：N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯的合成方法。
背景技术
立达霉(Ridomil)为F.Scwinn于1977年首先报道的新型高效内吸杀菌剂，又名甲霜灵，其性能较稳定，对pH的适应范围广泛(1.0～9.0)，对高温度和强光耐受性好。作为一种新型高效内吸杀菌剂，其作用机理是通过作用于菌丝体、孢子的细胞壁，以使其选择通透性，影响水霉菌对营养物质的吸收利用，使菌丝体细胞死亡、孢子失去萌发力，阻断其生活史，现有研究证明它对鱼体和鱼卵的水霉病具有良好的防治效果，如复方立达霉粉——“美婷”的泼洒浓度为5～10g/m3、浸浴浓度为20g/m3时，可有效地防治鱼卵、鱼苗和成鱼的水霉病。
目前，国内主要使用的含立达霉的剂型有35％拌种剂、25％可湿性粉剂、5％颗粒剂和25％乳油，常见混剂有58％甲霜灵·锰锌可湿性粉剂(立达霉+代森锰锌)、60％甲霜灵·锰锌可湿性粉剂、72％甲霜灵·锰锌可湿性粉剂等。
2002年农药残留联席会议(JMPR)建立了立达霉的毒理学，并确立了立达霉的每日容许摄入量(ADI)。同时，经研究表明，立达霉在动物体内代谢主要有16种代谢产物，其中，根据在不同动物中检测出的含量，较多的(>0.1mg/kg)的代谢产物为代谢物6、8、12、16。而其中，代谢产物8为N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯，目前国内外尚未有合成获得该种立达霉主要代谢产物的相关研究。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种立达霉代谢产物8：N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯的合成方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：一种立达霉代谢产物8的合成方法，所述的方法包括以下步骤：
1)取甲霜灵，溶解于有机溶剂中，升温后滴加催化剂，再升温后，用有机溶剂提取反应所得物，得到N-(2-羧基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯；
2)将N-(2-羧基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯再溶解到有机溶剂中，降温加碱性物质，再升温后反应，得到N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯。
所述方法的反应路线为：
第1步反应的有机溶剂为吡啶水溶液，催化剂为高锰酸钾。
所述的方法包括以下步骤：
1)取甲霜灵溶解于55％吡啶水溶液中，加热到70℃后加入高锰酸钾，保持70℃过夜反应，将所得液过滤，将滤液收回，然后用HCl调节pH到2，乙酸乙酯提取两次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，再进行真空抽滤，得到固体，柱层析分离得到N-(2-羧基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯；
2)将N-(2-羧基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯溶解到四氢呋喃中，用冰水冷却到0℃，滴加N,N-二异丙基乙胺，之后再滴加氯甲酸异丁酯，滴加完毕后维持0℃反应，将产物用分液漏斗过滤，用四氢呋喃将滤饼淋洗干净，通过冰水浴的方法将滤液冷却到0℃，加入硼氢化钠，滴加甲醇，滴加完毕后反应，TLC监测原料反应完全，将反应液倒入水中，用盐酸调节pH到3-4，乙酸乙酯提取两次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤两次，有机相干燥，回收溶剂后得到N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯。
所述的方法包括以下步骤：
1)取27.9g甲霜灵溶解于200mL 55％吡啶水溶液中，加热到70℃后分批加入24g高锰酸钾，保持70℃过夜反应，将所得液过滤，将滤液收回，然后用6N HCl调节pH到2，乙酸乙酯150mL提取两次，合并乙酸乙酯层，用2.5g无水硫酸钠干燥，再进行真空抽滤，得到固体，柱层析分离，洗脱液PE:EA5:1---3:1，得到N-(2-羧基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯；
2)将1.55g N-(2-羧基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯溶解到30mL四氢呋喃中，用冰水冷却到0℃，滴加1.3g N,N-二异丙基乙胺，之后再滴加0.90g氯甲酸异丁酯，滴加完毕后维持0℃反应30分钟，将产物用分液漏斗过滤，用四氢呋喃将滤饼淋洗干净，通过冰水浴的方法将滤液冷却到0℃，加入0.4g硼氢化钠，反应2小时，缓慢滴加甲醇5mL，滴加完毕后反应，TLC监测原料反应完全，将反应液倒入100mL水中，用6N盐酸调节pH到3-4，乙酸乙酯30mL提取两次，有机相合并，用饱和食盐水30mL洗涤两次，有机相干燥，回收溶剂后得到N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯。
本发明优点在于：
本发明提供的立达霉中代谢产物8的合成方法，能够获得高纯度的N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯，且该方法获得的代谢产物具有较好的回收率，具有非常可观的应用前景。
附图说明
附图1是N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯的核磁共振氢谱。
附图2是N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯的HPLC图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种立达霉中代谢产物8的合成方法，包括以下步骤：
1)取立达霉(Ⅰ)为原料药，溶解于有机溶剂中，升温后滴加催化剂，再升温后，用有机溶剂提取反应所得物，到化合物(Ⅱ)；
2)将化合物(Ⅱ)再溶解到有机溶剂中，降温加碱性物质，再升温后反应，得到代谢产物8(Ⅲ)；
以下为反应步骤：
下列实施例中未具体注明的工艺设备或装置均采用本领域内的常规设备或装置；所有压力值和范围都是指相对压力。以下实施例中使用的试剂如吡啶水溶液、高锰酸钾、乙酸乙酯、乙腈、盐酸、洗脱液PE、EA、无水四氢呋喃、四氢呋喃、N,N-二异丙基乙胺、氯甲酸异丁酯、硼氢化钠、甲醇、盐酸、乙酸乙酯、食盐水等均为本领域常规使用的试剂。以下实施例中使用的立达霉为甲霜灵分析标准品，由国药集团化学试剂有限公司生产。薄层色谱板(TLC)、高效液相色谱分析仪(HPLC)、核磁共振氢谱仪(HNMR)均为本领域常规使用的仪器。
此外应理解，本发明中提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还可以存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤，除非另有说明；还应理解，本发明中提到的一个或多个设备/装置之间的组合连接关系并不排斥在所述组合设备/装置前后还可以存在其他设备/装置或在这些明确提到的两个设备/装置之间还可以插入其他设备/装置，除非另有说明。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
称取27.9g(100mmol)甲霜灵，放入含有200mL55％吡啶水溶液三口瓶中，使其充分溶解，并加热到70度，之后分批加入24g(150mmol)的高锰酸钾，使其过程保持70度过夜反应，将所得液过滤，将滤液收回，然后用6N HCl调节pH到2，乙酸乙酯150mL提取两次，合并乙酸乙酯层，用2.5g无水硫酸钠干燥，再进行真空抽滤，滤液回收溶剂，得到15g固体，柱层析分离，洗脱液PE:EA5:1---3:1，得到1.2g产品即N-(2-羧基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯，收率5％。
称取1.55g(5mmol)N-(2-羧基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯，溶解到30mL无水四氢呋喃中，用冰水冷却到0度，滴加1.3g(10mmol)的N,N-二异丙基乙胺，之后再滴加0.90g(6mmol)的氯甲酸异丁酯，滴加完毕后维持此温反应30分钟，将产物用分液漏斗过滤，用四氢呋喃将滤饼淋洗干净，通过冰水浴的方法将滤液冷却到0度左右，加入0.4g(10mmol)的硼氢化钠，在此条件下反应2小时，于零度左右缓慢滴加甲醇5mL，滴加完毕后反应，TLC监测原料反应完全，将反应液倒入100mL水中，用6N盐酸调节pH到3-4之间，乙酸乙酯30mL提取两次，有机相合并，用饱和食盐水30mL洗涤两次，有机相干燥，回收溶剂后得到0.8g固体即立达霉代谢产物8(N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯)，获得的代谢产物8的收回率为80.2％。
所述摩尔收率的计算公式(i)如下。
收率＝(目的产物生成量/关键组分起始量)×100％ (i)
计算公式(i)中，根据原料的分子量算出摩尔量，然后在根据摩尔量和产物的分子量算出产物的理论量，实际量除以理论量就是收率。
实施例2
通过高效液相色谱法和核磁分析的方法对代谢物的纯度进行鉴定。
高效液相色谱法：取5mg样品加乙腈溶解，并滴加少量含有0.1％三氟乙酸的乙腈，进样10μL。色谱条件：Waters Xbridge C18柱(4.6*250*5μm)，流动相：乙腈/水＝40/60(v/v)，流速：1mL/min，检测波长：220nm，温度：35℃。
核磁分析方法：取样品5mg加入合适的氘代试剂0.5mL，超声5分钟，溶解均匀澄清后进入核磁共振仪器，氢谱扫谱次数64次。
将实施例1中获得的代谢产物8分别进行HNMR和HPLC检测。
其中，如附图1所示，通过HNMR检测可知，1.12-1.14ppm(d，3H)为与次甲基相连的甲基的化学位移。2.29ppm(S，3H)为芳环上甲基化学位移。3.36ppm(S，3H)为甲醚中甲基的化学位移。3.51-3.64ppm(dd，2H)为与甲醚基团和羰基相连的亚甲基的化学位移。3.80ppm(S，3H)处为甲酯基团中甲基的化学位移。4.50ppm(t,1H)为与甲基相连的次甲基的化学位移。5.2ppm(包峰，活泼氢1H)为羟基中氢的化学位移。5.3ppm(S，2H)为芳环上羟甲基中亚甲基的化学位移。芳香区主要有7.10-7.16ppm(2H，dd)为苯环上甲基邻位两个对称氢的化学位移。7.22-7.24(d，1H)为芳环上甲基间位氢化学位移。根据一般的核磁纯度判断经验，核磁谱上明显杂峰或者杂峰氢积分面积小于0.05以下，我们可以判断产品纯度大于95％。根据上述HNMR检测结果，可以验证本发明中合成的产物为立达霉中代谢产物8为(N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯。
如附图2所示，通过HPLC检测得知代谢物8的保留时间约为4.42min，采用HPLC面积归一法测定获得代谢产物8的纯度为98.50％左右。在不同的吸收频率下，纯度不一样。一般以其最大吸收波长(220nm)处的数据为准。
实施例3
称取27.9g(100mmol)甲霜灵，放入含有200mL55％吡啶水溶液三口瓶中，使其充分溶解，并加热到70度，之后分批加入24g(150mmol)的高锰酸钾，使其过程保持70度过夜反应，将所得液过滤，将滤液收回，然后用6N HCl调节pH到2，乙酸乙酯150mL提取两次，合并乙酸乙酯层，用2.5g无水硫酸钠干燥，再在进行真空抽滤，滤液回收溶剂，得到15g固体，柱层析分离，洗脱液PE:EA5:1---3:1,得到1.2g产品即N-(2-羧基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯，收率5％。
称取1.55g(5mmol)N-(2-羧基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯，溶解到30mL四氢呋喃中，用冰水冷却到0度，滴加1.3g(10mmol)的N,N-二异丙基乙胺，之后再滴加0.90g(6mmol)的氯甲酸异丁酯，滴加完毕后维持此温反应25分钟，将产物用分液漏斗过滤，用四氢呋喃将滤饼淋洗干净，通过冰水浴的方法将滤液冷却到0度左右，加入0.4g(10mmol)的硼氢化钠，在此条件下反应2小时，于零度左右缓慢滴加甲醇5mL，滴加完毕后反应，TLC监测原料反应完全，将反应液倒入100mL水中，用6N盐酸调节pH到3-4之间，乙酸乙酯30mL提取两次，有机相合并，用饱和食盐水30mL洗涤两次，有机相干燥，回收溶剂后得到0.701g固体即立达霉代谢产物8(N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯，获得的代谢产物8的收回率为54％。
所述摩尔收率的计算公式同(i)。
实施例4
将实施例3中获得的代谢产物8分别进行HNMR和HPLC检测。
通过HNMR检测可知，1.12-1.14ppm(d，3H)为与次甲基相连的甲基的化学位移。2.29ppm(S，3H)为芳环上甲基化学位移。3.36ppm(S，3H)为甲醚中甲基的化学位移。3.51-3.64ppm(dd，2H)为与甲醚基团和羰基相连的亚甲基的化学位移。3.80ppm(S，3H)处为甲酯基团中甲基的化学位移。4.50ppm(t,1H)为与甲基相连的次甲基的化学位移。5.2ppm(包峰，活泼氢1H)为羟基中氢的化学位移。5.3ppm(S，2H)为芳环上羟甲基中亚甲基的化学位移。芳香区主要有7.10-7.16ppm(2H，dd)为苯环上甲基邻位两个对称氢的化学位移。7.22-7.24(d，1H)为芳环上甲基间位氢化学位移。根据上述HNMR检测结果，可以验证本发明中合成的产物为立达霉中代谢产物8为(N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯。
通过HPLC检测，采用HPLC面积归一法测定获得代谢产物8的纯度为89.7％左右。
所以，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (2)
1.一种合成N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
1）取甲霜灵溶解于55%吡啶水溶液中，加热到70°C后加入高锰酸钾，保持70°C过夜反应，将所得液过滤，将滤液收回，然后用HCl调节pH到2，乙酸乙酯提取两次，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，再进行真空抽滤，得到固体，柱层析分离得到N-(2-羧基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯；
2）将N-(2-羧基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯溶解到四氢呋喃中，用冰水冷却到0°C，滴加N,N-二异丙基乙胺，之后再滴加氯甲酸异丁酯，滴加完毕后维持0°C反应，将产物用分液漏斗过滤，用四氢呋喃将滤饼淋洗干净，通过冰水浴的方法将滤液冷却到0°C，加入硼氢化钠，滴加甲醇，滴加完毕后反应，TLC监测原料反应完全，将反应液倒入水中，用盐酸调节pH到3-4，乙酸乙酯提取两次，有机相合并，用饱和食盐水洗涤两次，有机相干燥，回收溶剂后得到N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的方法包括以下步骤：
1）取27.9g甲霜灵溶解于200mL 55%吡啶水溶液中，加热到70°C后分批加入24g高锰酸钾，保持70°C过夜反应，将所得液过滤，将滤液收回，然后用6N HCl调节pH到2，乙酸乙酯150mL提取两次，合并乙酸乙酯层，用2.5g无水硫酸钠干燥，再进行真空抽滤，得到固体，柱层析分离，洗脱液PE:EA为5:1-3:1，得到N-(2-羧基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯；
2）将1.55g N-(2-羧基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯溶解到30mL四氢呋喃中，用冰水冷却到0°C，滴加1.3g N,N-二异丙基乙胺，之后再滴加0.90g氯甲酸异丁酯，滴加完毕后维持0°C反应30分钟，将产物用分液漏斗过滤，用四氢呋喃将滤饼淋洗干净，通过冰水浴的方法将滤液冷却到0°C，加入0.4g硼氢化钠，反应2小时，缓慢滴加甲醇5mL，滴加完毕后反应，TLC监测原料反应完全，将反应液倒入100mL水中，用6N盐酸调节pH到3-4，乙酸乙酯30mL提取两次，有机相合并，用饱和食盐水30mL洗涤两次，有机相干燥，回收溶剂后得到N-(2-羟甲基-6-甲基苯基)-N-(甲氧乙酰基)丙氨酸甲酯。
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20181009 Termination date: 20200412 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |