CN106916209A - 一种可作为基因载体的两亲性多肽分子 - Google Patents

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Abstract

本发明提出一种可作为基因载体的两亲性肽分子，属于基因工程领域，能够与基因分子结合，诱导其有效凝聚，进而将其转运到细胞内部，实现高效基因转染。该两亲性多肽分子具有如下序列：Ac‑Arg‑Gly‑Asp‑Gly‑Pro‑Leu‑Gly‑Leu‑Ala‑Gly‑Ile‑Ile‑Ile‑Gly‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg‑NH2。本发明所提供的两亲性多肽分子可与基因分子相结合，使分子具有较高的细胞结合能力和穿透性，从而可作为基因载体，高效应用于基因转染中。

Description

一种可作为基因载体的两亲性多肽分子
技术领域
本发明属于基因工程领域，尤其涉及一种可作为基因载体的两亲性多肽分子。
背景技术
基因治疗是近年来发展非常迅速的先进治疗方法，是将有治疗作用的基因通过合适的载体导入人体靶细胞以发挥治疗疾病目的的生物医学技术。基因载体包括病毒类载体和非病毒载体，其中病毒类载体有很大的安全隐患，会引起并发症甚至导致患者死亡，而非病毒载体因其安全、有效、无免疫原性等优点则已成为病毒类载体最有希望的替代者。
一个分子要成为非病毒基因载体，不仅需要其具有高效的DNA/RNA凝聚效果，还需要其能够有效地将DNA/RNA载入细胞内部并成功释放，从而实现有效转染。目前研究较多的DNA转染试剂多为高分子阳离子聚合物，如聚乙烯亚胺等。但是，阳离子聚合物作为DNA凝聚试剂用作基因载体存在两个突出问题：第一，在生理条件下阳离子聚合物易于与DNA发生解离，而裸DNA分子容易被核酸酶降解、传输过程中又易被网状内皮系统吞噬而清除；第二，高分子量和较高浓度的阳离子聚合物虽然具有较理想的转染效率，但由于其富含正电荷且在体内不可降解，具有较强的细胞毒性。因此，研发具有毒性低、可降解的高效的非病毒基因转染试剂对基因治疗的发展有着重要意义和广阔应用前景。
肽分子由氨基酸残基组成，具有生物相容性高、毒性低、体内可降解等优点，且短肽分子的可设计性强，因此，如果能够设计一种合适的短肽分子，在其中引入较多正电荷使其具有强的DNA/RNA结合能力，并使分子具有较高的细胞结合能力和穿透性，从而得到高效的基因转染试剂将是本领域所研究的重要课题。
发明内容
本发明提出了一种可作为基因载体的两亲性多肽分子，能够与基因分子结合，诱导其有效凝聚，进而将其转运到细胞内部，实现高效基因转染。
为了达到上述目的，本发明提供了一种可作为基因载体的两亲性多肽分子，所述两亲性多肽分子具有如下序列：
Ac-Arg-Gly-Asp-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Ile-Ile-Ile-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2，具体结构如下：
其中，Arg为精氨酸，Gly为甘氨酸，Asp为天冬氨酸，Pro为脯氨酸，Ala为丙氨酸，Ile为异亮氨酸。
作为优选技术方案，所述两亲性多肽分子含有具有细胞结合能力的Arg-Gly-Asp片段，具有基质金属蛋白酶响应性的Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Ala片段，以及具有与基因分子结合并将基因分子转运到细胞内部的Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg片段。
作为优选技术方案，所述两亲性多肽分子在pH为7.0的Tris缓冲液中，浓度在达到1.0mM以上时，呈球状聚集体结构，直径为5-100nm。
本发明又提供了一种由上述任一项技术方案所述的可作为基因载体的两亲性多肽分子所制备得到的基因转染试剂。由于上述技术方案所提供的两亲性多肽分子结构中分别含有具有细胞结合能力的片段、具有基质金属蛋白酶响应性的片段，以及具有与基因分子结合并将基因分子转运到细胞内部的片段，因此，其可作为基因载体与基因分子结合，诱导其发生凝聚，进而将其转运到细胞内部，因此，可制备成为具有高效基因转染效率的基因转染试剂。
本发明还提供了一种由上述任一项技术方案所述的可作为基因载体的两亲性多肽分子在制备基因转染试剂中的应用。
作为优选技术方案，所述两亲性多肽分子在浓度100μM以下时对人体细胞不具有毒性。
作为优选技术方案，所述人体细胞选自人胚肾细胞293E、人肺癌细胞A549、人宫颈癌细胞Hela和人肝癌细胞Hepg2中的至少一种。
作为优选技术方案，所述两亲性多肽分子在与λ-DNA分子混合时，混合体系在600nm波长处的荧光强度随所述两亲性多肽分子所带正电荷数量与λ-DNA分子所带负电荷数量的比值的增加而减小，并在比值在3-10之间达到平衡，使λ-DNA分子由伸展构象转变为凝聚构象。
作为优选技术方案，混合体系达到平衡时，λ-DNA分子与所述两亲性多肽分子的复合物结构呈球状或棒状，尺寸为50-200nm。
与现有技术相比，本发明的优点和积极效果在于：
1、本发明提供的可作为基因载体的两亲性多肽分子结构中分别含有具有细胞结合能力的片段、具有基质金属蛋白酶响应性的片段，以及具有与基因分子结合并将基因分子转运到细胞内部的片段，因此，该两亲性多肽分子能够与基因分子结合，诱导其有效凝聚，进而将其转运到细胞内部，实现高效基因转染。
2、本发明提供的可作为基因载体的两亲性多肽分子在与λ-DNA分子混合时，当两亲性多肽分子正电荷数目与λ-DNA分子负电荷数目的比值在3-10之间达到平衡时，可使λ-DNA分子由伸展构象转变为高度压缩的凝聚构象。
3、本发明提供的可作为基因载体的两亲性多肽分子在浓度≤100μM时，对人体细胞以及动物细胞不具有毒性。
4、本发明提供的可作为基因载体的两亲性多肽分子作为基因载体，在转运质粒进入人体细胞内部并实现高效转染时，表达出高效的转染效率，转染效率高达70％以上。
附图说明
图1为本发明实施例所提供的不同浓度的可作为基因载体的两亲性多肽分子溶液的圆二色谱图；
图2为本发明实施例所提供的不同浓度的可作为基因载体的两亲性多肽分子溶液的原子力显微镜形貌图，其中(a)0.1mM，(b)1.0mM；
图3(a)为本发明实施例所提供的可作为基因载体的两亲性多肽分子和λ-DNA分子(浓度为10μg/mL)的混合溶液(溶液中同时存在浓度为1.54×10-3mM的溴化乙锭)中，体系在600nm波长处的荧光强度(激发波长：520nm)随两亲性多肽分子正电荷数目与λ-DNA分子负电荷数目的比值(+/-)变化图；(b)为两亲性多肽分子/λ-DNA混合溶液(+/-＝3)时聚集体结构的原子力显微镜形貌图；
图4为本发明实施例所提供的不同种类的细胞在两亲性多肽分子存在下的存活率表征图；
图5为本发明实施例所提供的由两亲性多肽/绿色荧光蛋白质粒pEGFP-N2(+/-＝50)构成的质粒混合体系对人胚肾细胞293E细胞转染效果的倒置荧光显微镜照片。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
可作为基因载体的两亲性多肽分子的合成(以合成0.25mmol肽分子为例)
1、材料
(1)称取负载量为0.318mmol/g的MBHA树脂0.982g，DCM溶胀一夜；
(2)配制浓度为0.2mol/L的下列氨基酸的DMF(二甲基甲酰胺)溶液：
Fmoc-Ala-OH(N-芴甲氧羰酰基-丙氨酸)：体积11mL，质量0.82g；
Fmoc-Gly-OH(N-芴甲氧羰酰基-甘氨酸)：体积56mL，质量1.90g；
Fmoc-Pro-OH(N-芴甲氧羰酰基-脯氨酸)：体积11mL，质量0.74g；
Fmoc-Ile-OH(N-芴甲氧羰酰基-异亮氨酸)：体积32mL，质量2.26g；
Fmoc-Lys(Boc)-OH(N-芴甲氧羰酰基-N’-叔丁氧羰酰基-赖氨酸)：体积32mL，质量3.00g；
Fmoc-Arg(Pbf)-OH(N-芴甲氧羰酰基-2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰-精氨酸)：体积84mL，质量10.92g；
Fmoc-Leu-OH(N-芴甲氧羰酰基-亮氨酸)：体积21mL，质量1.51g；
Fmoc-D-Asp-OtBu(N-芴甲氧羰基-D-天冬氨酸-1-叔丁酯)：体积1mL，质量0.96g；
配置上述溶液后，充分搅拌溶解，氨基酸用量均以2倍计算，保证充分反应。
(3)配制下列合成试剂：
a)活化剂(0.45M HBTU、0.45M HOBT的DMF溶液)：称取11.44g HBTU和4.07g HOBT充分溶解于67mL DMF溶液；
b)活化碱(2M DIEA的DMF溶液)：量取11.84mL二异丙基乙胺(DIEA)和22.17mL DMF充分混合；
c)脱保护剂(20％(v/v)哌啶/0.1M HOBT的DMF溶液)：量取74.8mL哌啶，称取5.05gHOBT充分溶解于300mL的DMF溶液；
d)盖帽剂(20％(v/v)乙酸酐、0.125M DIEA、0.015M HOBT的DMF溶液):量取2.2mL乙酸酐、0.24mL DIEA，称取0.0223g HOBT，充分溶解于8.8mL DMF溶液；
e)裂解剂(体积比TFA:TIS:Water＝95:2.5:2.5)：量取14.25mL TFA，0.375mLTIS，0.375mL Water充分混合。
(4)利用CEM公司的Liberty微波多肽合成仪、应用Fmoc固相合成法合成多肽，得到尚未裂解的连接有树脂的多肽粗产品。
(5)反应完成后将反应液转移到旋蒸瓶内，在35℃条件下真空旋转蒸发，除去DCM(二氯甲烷)、TFA等残余液体。用滴管将旋转蒸发后的液体逐滴加入7-8倍残液体积的冰乙醚内，静置产生沉淀后，用高速冷冻离心机在9000rpm、4℃条件下离心10min，反复乙醚沉淀，离心5-6次。除去上层清液，保留沉淀，通风橱内待乙醚挥发完之后，向沉淀中加超纯水，超声摇匀，放入冰箱中预冻1h，再使用冻干机-60℃冷冻干燥24h左右，得到纯化产品，即两亲性多肽，于-20℃密封保存。
实施例2
可作为基因载体的两亲性多肽分子的形貌及二级结构的探究
配制一系列两亲性多肽分子的Tris缓冲液(pH 7.0)，分子序列如下：
Ac-Arg-Gly-Asp-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Ile-Ile-Ile-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2，其浓度分别为0.015mM，0.040mM，0.100mM，0.250mM和1.0mM，室温放置3天，观察圆二色性谱图结果和原子力显微镜结果。
圆二色性谱图结果如图1所示，发现分子在所配溶液浓度范围内皆呈现为α-螺旋二级结构；原子力显微镜结果如图2所示，发现在1.0mM浓度以下溶液中有许多球状聚集体存在，直径为5-100nm。
实施例3
可作为基因载体的两亲性多肽分子与λ-DNA分子混合之后的形貌及结构探究
将两亲性多肽分子，分子序列如下：
Ac-Arg-Gly-Asp-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Ile-Ile-Ile-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2与λ-DNA分子混合，其中，固定λ-DNA的浓度为10μg/mL，混合溶液中同时加入浓度为1.54×103-mM溴化乙锭EtBr，控制两亲性多肽分子浓度，使其正电荷数目与λ-DNA分子负电荷数目的比值(+/-)从小到大依次增加，并在600nm波长处观察混合体系的荧光强度变化(激发波长：520nm)。
荧光强度变化结果如图3a所示，荧光强度随比值(+/-)的增加而减小，并在比值(+/-)>3.0时达到平衡，这说明两亲性多肽分子能够有效取代EtBr与λ-DNA分子结合。进一步，可观察发现两亲性多肽分子在与λ-DNA分子复合后，其结构呈现为球状或者棒状，尺寸为50-200nm，如图3b所示。
实施例4
细胞毒性试验
首先在无菌的96孔板中接种100μL密度为1×105细胞/mL的细胞，置于37℃培养箱中24h，待其贴壁后将孔板中的培养液吸出，向每个孔中加入100μL新鲜培养液和100μL经过过滤的不同浓度的两亲性多肽溶液，其吸光度为Abspeptide，每个浓度设立4个平行，另外用只加Tris(三羟甲基氨基甲烷)缓冲液、不加两亲性多肽的孔作为对照组，其吸光度为AbsTris，之后将孔板重新置于37℃培养箱中6h，作用完成后，向每个孔中加入20μL浓度为5mg/mL的MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐)溶液，培养箱中继续培养4h，之后将孔板中的液体吸出，在每个孔中加入150μL的二甲基亚砜，并向空白孔中加入等量的二甲基亚砜作为调零孔，其吸光度为Absblank，然后将孔板置于摇床上震荡10min使之充分混匀，最后用酶标仪测定570nm处的吸光值。细胞存活率的计算公式为：
细胞存活率＝1-(AbsTris-Abspeptide)/(AbsTris-Absblank)
由图4可以看出，两亲性多肽分子的浓度在100μM以下时，人胚肾细胞293E、人肺癌细胞A549、人宫颈癌细胞Hela和人肝癌细胞Hepg2的存活率都在80％以上，也就是说该两亲性多肽分子在浓度100μM以下时对所研究的细胞基本没有毒性。
实施例5
细胞转染试验
在24孔板中培养贴壁人胚肾细胞293E；将2.4μg两亲性多肽分子溶于50μL DMEM溶液，室温放置5分钟；将0.8μg绿色荧光蛋白质粒pEGFP-N2溶于50μL DMEM溶液，室温放置5分钟；将两亲性多肽分子溶液加入到pEGFP-N2溶液中，控制其浓度使两亲性多肽分子所带正电荷与质粒所带负电荷比值从0到10依次增加，室温放置20分钟；小心移除24孔板中的培养介质，新加入500μL不含血清的培养介质，并加入100μL两亲性多肽/pEGFP-N2混合溶液，放置4小时；小心移除培养介质，加入500μL含有FBS的新鲜培养基，培养24小时；用倒置荧光显微镜观察绿色蛋白表达情况，判断转染效果。
由图5可以看出，本实施例所提供的两亲性多肽分子可以作为基因载体，转运pEGFP-N2质粒进入人胚肾细胞293E内部并实现高效转染，表达出绿色荧光蛋白(GFP)，转染效率高达70％以上。

Claims (9)

1.一种可作为基因载体的两亲性多肽分子，其特征在于，所述两亲性多肽分子具有如下序列：
Ac-Arg-Gly-Asp-Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Ile-Ile-Ile-Gly-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2，具体结构如下：
其中，Arg为精氨酸，Gly为甘氨酸，Asp为天冬氨酸，Pro为脯氨酸，Ala为丙氨酸，Ile为异亮氨酸。
2.根据权利要求1所述的两亲性多肽分子，其特征在于，所述两亲性多肽分子含有具有细胞结合能力的Arg-Gly-Asp片段，具有基质金属蛋白酶响应性的Gly-Pro-Leu-Gly-Leu-Ala片段，以及具有与基因分子结合并将基因分子转运到细胞内部的Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg片段。
3.根据权利要求1所述的两亲性多肽分子，其特征在于，所述两亲性多肽分子在pH为7.0的Tris缓冲液中，浓度在达到1.0mM以上时，呈球状聚集体结构，直径为5-100nm。
4.一种由权利要求1-3任一项所述的可作为基因载体的两亲性多肽分子所制备得到的基因转染试剂。
5.一种由权利要求1-3任一项所述的可作为基因载体的两亲性多肽分子在制备基因转染试剂中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述两亲性多肽分子在浓度100μM以下时对人体细胞不具有毒性。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述人体细胞选自人胚肾细胞293E、人肺癌细胞A549、人宫颈癌细胞Hela和人肝癌细胞Hepg2中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述两亲性多肽分子在与λ-DNA分子混合时，混合体系在600nm波长处的荧光强度随所述两亲性多肽分子所带正电荷数量与λ-DNA分子所带负电荷数量的比值的增加而减小，并在比值在3-10之间达到平衡，使λ-DNA分子由伸展构象转变为凝聚构象。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，混合体系达到平衡时，λ-DNA分子与所述两亲性多肽分子的复合物结构呈球状或棒状，尺寸为50-200nm。
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