CN106916148B - 一种合成依匹哌唑的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种依匹哌唑(Brexpiprazole)新的合成方法：(a)以式I化合物或其盐为原料与化合物A在碱性条件下在非质子溶剂中经卤代反应得到中间体II；(b)使中间体II与化合物III反应，即得到的依匹哌唑即化合物IV，反应式如下：
Description
技术领域
本发明涉及合成适用于制备抗抑郁药物依匹哌唑(Brexpiprazole)的方法。
背景技术
依匹哌唑是灵北制药(许可)和大冢制药(原研)共同开发的是一款实验性血清素-多巴胺活动调节剂(SDAM)，是一种新型多靶点作用机制的用于精神障碍疾病的治疗药物,除主要具备多巴胺D2受体部分激动作用之外,还具备D3受体部分激动作用、5-HT1A部分受体激动作用和5-HT2A部分受体拮抗作用,是针对单胺类神经递质多靶点开发的同时具有抗精神分裂和抗抑郁作用的新药：化学名称为7-(4-(4-(苯并噻吩-4基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮，其化学结构如下：
目前报道的制备依匹哌唑的方法均存在杂质多，收率低的问题，如CN101155804B中公开了依匹哌唑合成路线，反应路线如下：
以上路线是由7-羟基喹啉-2酮(化合物III)与卤代丁烷反应形成化合物V，再将其与化合物I进行取代反应，从而得到终产物依匹哌唑。由于卤代丁烷与7-羟基喹啉-2酮反应会有较多杂质，不利于产品质量和收率提高，本发明提供了一种制备依匹哌唑的新路线，使用该路线制备得到的依匹哌唑收率高。
发明内容
本发明的目的是提供一种依匹哌唑新的合成方法：(a)以式I化合物或其盐为原料与化合物A在碱性条件下在非质子溶剂中经卤代反应得到中间体II；(b)使中间体II与化合物III反应，即得到的依匹哌唑即化合物IV，反应式如下：
其中：
化合物A为卤代丁烷，X1，X2为卤素，选自氯或溴；X1，X2可以为相同或者不同的卤素。
化合物I与化合物A在碱性条件下，在非水溶剂中得到和化合物II。其中碱选自无机碱如氢氧化钠，碳酸钾，有机碱可选自三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，DBU，优选碳酸钾。所述碱的使用量范围为化合物I的摩尔比的4～7倍。
步骤a所述溶剂可以选自乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷，甲苯，四氢呋喃等，优选乙腈。所选溶剂体积与化合物I重量比为5～20倍。
使用本发明提供的方法，有效提高产品收率，且操作简单，成本低廉，环境友好性高，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
制备化合物IV：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(29.2g，0.1mol)，1，4-二溴丁烷(25.9g，0.12mol)，碳酸钾(55.2g，0.4mol)加入至乙腈(150ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(16g，0.1mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)38.6g，收率89.1％；MS+＝434。
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实施例2：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(29.2g，0.1mol)，1，4-二氯丁烷(15.2g，0.12mol)，碳酸钾(55.2g，0.4mol)加入至乙腈(150ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(16g，0.1mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)34.7g，收率80.2％；MS+＝434。
实施例3：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(29.2g，0.1mol)，1氯-4溴丁烷(20.5g，0.12mol)，碳酸钾(55.2g，0.4mol)加入至乙腈(150ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(16g，0.1mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)35.6g，收率82.3％；MS+＝434。
实施例4：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(29.2g，0.1mol)，1，4-二溴丁烷(25.9g，0.12mol)，三乙胺(40.4g，0.4mol)加入至乙腈(150ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(16g，0.1mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)32.5g，收率75.3％；MS+＝434。
实施例5：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(29.2g，0.1mol)，1，4-二溴丁烷(25.9g，0.12mol)，N，N-二异丙基乙胺(51.6g，0.4mol)加入至乙腈(150ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(16g，0.1mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)33.0g，收率76.5％；MS+＝434。
实施例6：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，DBU(6.08g，0.04mol)加入至乙腈(15ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.1g，收率71.8％；MS+＝434。
实施例7：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，氢氧化钠(1.6g，0.04mol)加入至乙腈(15ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.3g，收率76.8％；MS+＝434。
实施例8：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，碳酸钾(9.7g，0.07mol)加入至乙腈(15ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.8g，收率87.7％；MS+＝434。
实施例9：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，碳酸钾(9.7g，0.07mol)加入至乙腈(60ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.67g，收率84.9％；MS+＝434。
实施例10：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，碳酸钾(9.7g，0.07mol)加入至N，N-二甲基甲酰胺(15ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌16h，冷却至室温加水过滤，滤饼用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.32g，收率76.9％；MS+＝434。
实施例11：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，碳酸钾(9.7g，0.07mol)加入至二氯甲烷(15ml)中，搅拌，加热至40度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌22h，浓缩至干，用水打浆1h抽滤，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.19g，收率73.9％；MS+＝434。
实施例12：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，碳酸钾(9.7g，0.07mol)加入至甲苯(15ml)中，搅拌，加热至80度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌12h，冷却至室温过滤，用水打浆，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.25g，收率75.3％；MS+＝434。
实施例13：
将4-哌嗪基苯并噻吩盐酸盐(2.92g，0.01mol)，1，4-二溴丁烷(2.59g，0.012mol)，碳酸钾(9.7g，0.07mol)加入至四氢呋喃(15ml)中，搅拌，加热至60度。反应4小时后，向反应液中加入7-羟基喹啉-2酮(1.6g，0.01mol)，升温至回流搅拌16h，浓缩至干，用水打浆抽滤，所得白色固体即为依匹哌唑粗品(IV)3.4g，收率78.7％；MS+＝434。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围。
Claims (4)
1.一种依匹哌唑(Brexpiprazole)的合成方法，其特征在于该方法包括如下步骤：(a)以式I化合物为原料与化合物A在碱存在下在非质子溶剂中经卤代反应 得到中间体II；(b)使中间体II与化合物III反应，即得到的依匹哌唑即化合物 IV，反应式如下：
上述各式中，X1和X2为卤素，X1，X2可以为相同或者不同的卤素；
其中碱的用量与化合物I的摩尔比为4～7倍；
其中所述碱选自有机碱和无机碱；无机碱选自：碳酸钾，氢氧化钠；有机碱选自：三乙胺，N，N-二异丙基乙胺，DBU；
其中非质子溶剂选自乙腈，甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，N-N-二甲基甲酰胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其中化合物A选自：1，4-二氯丁烷，1，4-二溴丁烷，1-溴-4-氯丁烷。
3.根据权利要求1所述的方法，其中碱为碳酸钾。
4.根据权利要求1所述的方法，其中非质子溶剂的体积与化合物I重量比为5～20倍。
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| CN103717587A (zh) * | 2011-07-28 | 2014-04-09 | 大塚制药株式会社 | 制造苯并[b]噻吩化合物的方法 |
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