CN106913887A - 一种高分散碳纳米管光声造影剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高分散碳纳米管光声造影剂及其制备方法。制备方法包括：(1)伴随超声、搅拌，将羧基化多壁碳纳米管分散体系逐滴加入多胺基阳离子聚合物溶液中，滴加完成后超声10-30min，搅拌30-60min，之后在60℃-90℃保温20-36小时，冷却到15℃-30℃，离心，洗涤并分散沉淀，制得多胺基阳离子聚合物-碳纳米管分散体系；(2)将胆酸化聚乙二醇溶液逐滴滴加到步骤(1)多胺基阳离子聚合物-碳纳米管分散体系中，伴随超声搅拌反应，制得所述高分散碳纳米管光声造影剂。该制备方法操作简便，绿色环保，本发明碳纳米管光声造影剂分散性好，稳定性强，具有良好的生物相容性。
Description
技术领域
本发明涉及材料技术领域，一种高分散碳纳米管光声造影剂及其制备方法。
背景技术
光声成像是近年来发展起来的一种新型无损生物医学成像方法。光声成像结合了纯光学成像高对比度特性和纯超声成像高穿透深度特性的优点，从原理上避开了光散射的影响，突破了高分辨率光学成像深度“软极限”(～1mm)，可实现50mm的深层活体内分子成像。由于肿瘤组织和正常组织对光吸收的差异(在近红外激光的照射下，癌变组织和周围正常组织的光吸收差异至少5倍以上)和不同生理状态的生物组织对光的吸收不同，利用光声成像就可以反映了组织的结构特征，同时还可能反映组织的代谢状态、病变特征、甚至神经活动。因此，光声成像目前生物无损检测技术的研究热点。
碳纳米管(CNTs)独特的分子结构决定了它具有优异的力学、热学、光学以及电磁性能，近年来，碳纳米管在生物医学方向的潜在应用逐渐成为新的热点。CNTs在近红外光区能有效吸收光，然后产生热，是光声成像良好的造影剂，可以在复杂的生物体环境中被检测，但是要求碳管本身结构完整，同时需要呈单分散，而碳纳米管之间Π-Π相互作用，易于团聚，难以分散，并且缺乏功能基团，不利于功能化，这就在一定程度上限制了其应用，而且纯的碳纳米管在生物体有一定的毒性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是为了克服现有的碳纳米管材料易于团聚、分散度不高，缺乏功能基团，不利于功能化以及对生物体具有一定毒性的缺点，提供了一种高分散碳纳米管光声造影剂及其制备方法。
本发明通过下述技术方案来解决上述技术问题：
本发明技术方案之一：一种高分散碳纳米管光声造影剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)伴随超声、搅拌，将羧基化多壁碳纳米管分散体系逐滴加入多胺基阳离子聚合物溶液中，滴加完成后超声10-30min，搅拌30-60min，之后在60℃-90℃保温20-36小时，冷却到15℃-30℃，离心，洗涤并分散沉淀，制得多胺基阳离子聚合物-碳纳米管分散体系；
(2)将胆酸化聚乙二醇溶液逐滴滴加到步骤(1)所述多胺基阳离子聚合物-碳纳米管分散体系中，伴随超声搅拌反应，制得所述高分散碳纳米管光声造影剂。
本发明中，步骤(1)为：伴随超声、搅拌，将羧基化多壁碳纳米管分散体系逐滴加入多胺基阳离子聚合物溶液中，滴加完成后超声10-30min，搅拌30-60min，之后在60℃-90℃保温20-36小时，冷却到15℃-30℃，离心，洗涤并分散沉淀，制得多胺基阳离子聚合物-碳纳米管分散体系。
步骤(1)中，所述羧基化多壁碳纳米管的羧基含量较佳地为0.5-3％，更佳地为1.23％，所述百分比为质量百分比。所述羧基化多壁碳纳米管的长度较佳地为0.5-2μm，直径较佳地为20-30nm，所述羧基化多壁碳纳米管分散体系的浓度较佳地为0.3-1.3mg/mL，更佳地为0.6mg/mL。所述多胺基阳离子聚合物为本领域常规的多胺基阳离子聚合物，较佳地为支化聚乙烯亚胺(Branched-PEI)、聚丙烯胺、聚丙烯酰胺(PAM)、四乙烯五胺(TEPA)或三乙烯四胺(TETA)，更佳地为支化聚乙烯亚胺。所述多胺基阳离子聚合物分子量可以为本领域多胺基阳离子聚合物的常规的分子量，较佳地为Mn10000-Mn1800。所述多胺基阳离子聚合物的制备方法为本领域常规制备方，或市售可得。所述多胺基阳离子聚合物溶液的浓度较佳地为1-22mg/mL，更佳地为1-5mg/mL，最佳地为1mg/mL。所述羧基化多壁碳纳米管与所述多胺基阳离子聚合物的质量比较佳地为1∶1-1∶50，更佳地为1∶3-1∶20，进一步更佳地为1∶5-1∶10，最佳地为1∶10。
步骤(1)中，所述超声的方法为本领域常规的超声分散方法，所述滴加完成后超声的强度为常规的超声强度，较佳地为200w。所述超声的时间为10-30min，较佳地为30min。所述搅拌的时间为30-60min，较佳地为60min。所述保温的温度为60℃-90℃，较佳地为65℃-85℃，进一步较佳地为65℃-80℃，更佳地为65℃-75℃，进一步更佳地为65℃-70℃，最佳地为65℃。所述保温的时间为20-36小时，较佳地为24-36小时，更佳地为36小时。所述离心的转速可以为本领域常规的转速，较佳地为10000r/min。所述离心的时间可以为本领域常规的时长，较佳地为15min。所述洗涤较佳地用去离子水洗涤，更佳地为用去离子水抽滤洗涤。所述分散可以用本领域常规的溶剂进行分散，如用PBS缓冲液或去离子水分散，较佳地用去离子水分散。
步骤(2)为：将胆酸化聚乙二醇溶液逐滴滴加到步骤(1)所述多胺基阳离子聚合物-碳纳米管分散体系中，伴随超声搅拌反应，制得所述高分散碳纳米管光声造影剂。
步骤(2)中，所述胆酸化聚乙二醇溶液的浓度可以为本领域常规的浓度，较佳地为0.05-0.1mg/mL，更佳地为0.1mg/mL。所述胆酸化聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量可以为本领域常规的分子量，较佳地为0.5-20kDa。所述多胺基阳离子聚合物-碳纳米管分散体系与胆酸化聚乙二醇的质量比较佳地为1∶0.5-1∶20，更佳地为1∶1-1∶10，进一步更佳地为1∶2-1∶5，最佳地为1∶3。其中所述超声的方法为本领域常规的超声分散方法，所述超声的强度为常规的超声强度，较佳地为200w。所述搅拌的时间可以为本领域常规的时长，较佳地为45-50h，更佳地为50h。
步骤(2)较佳地还可以包括离心和洗涤沉淀，所述离心和洗涤沉淀在所述伴随超声搅拌进行反应后发生。所述离心的转速可以本领域常规的转速，较佳地为10000r/min。所述离心的时间可以为本领域常规的时长，较佳地为10-15min，更佳地为10min。所述洗涤较佳地为用去离子水洗涤，更佳地为用去离子水抽滤洗涤。
本发明较佳地还可以包括步骤(3)，步骤(3)为：将步骤(2)所得高分散碳纳米管光声造影剂配成分散体系，离心洗涤、干燥。
步骤(3)中，所述分散体系较佳地用去离子水配制。所述离心洗涤可以为本领域常规的离心洗涤操作，较佳地为用去离子水离心洗涤。所述离心洗涤的离心的转速可以为常规的转速，较佳地为10000r/min。所述干燥可以为本领域常规的干燥，较佳地为真空干燥。所述干燥的时间可以为本领域常规的时长，较佳地为24h。
本发明采取的技术方案之二为：一种高分散碳纳米管光声造影剂，其是通过如前所述的制备方法所制得的。
本发明中，所述高分散碳纳米管光声造影剂较佳地是由羧基化多壁碳纳米管、多胺基阳离子聚合物和胆酸化聚乙二醇通过物理吸附结合化学共价结合而成。所述多胺基阳离子聚合物可以为本领域常规的多胺基阳离子聚合物，较佳地为支化聚乙烯亚胺、聚丙烯胺、聚丙烯酰胺、四乙烯五胺或三乙烯四胺，更佳地为支化聚乙烯亚胺。所述羧基化多壁碳纳米管的长度较佳地为0.5-2μm，直径较佳地为20-30nm，羧基含量较佳地为0.5％-3％，更佳地为0.5％，所述百分比为质量百分比。其中所述胆酸化聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量较佳地为0.5-20kDa。所述多胺基阳离子聚合物-碳纳米管与胆酸化聚乙二醇的质量比较佳地为1∶0.5-1∶20，更佳地为1∶1-1∶10，进一步更佳地为1∶2-1∶5，最佳地为1∶3。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明公开的制备方法是以碳纳米管、多胺基阳离子聚合物和胆酸化聚乙二醇作为原料，采用两步法合成纳米复合材料，该制备方法不仅操作简便，而且具有绿色环保等优点。本发明所述的碳纳米管光声造影剂在水中的分散性好，稳定性强，具有良好的生物相容性，并能够产生较强的光声信号。
附图说明
图1为本发明所述高分散碳纳米管光声造影剂制备示意图。
图2为本发明实施例2的高分散碳纳米管光声造影剂的透射电镜图。
图3为本发明实施例3的高分散碳纳米管光声造影剂在PBS缓冲液(pH＝7.4)中稳定性检测结果。
图4为本发明实施例4的高分散碳纳米管光声造影剂的对肿瘤识别光响应图。
具体实施方式
下面通过实施例并结合附图的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。其中所述室温为常规，若无特别说明为15～35℃。
聚乙烯亚胺、聚丙烯酰胺、三乙烯四胺、四乙烯五胺和支化聚丙烯酰胺购买自sigma公司；羧基化多壁碳纳米管购买自成都有机化学有限公司；胆酸化聚乙二醇购买自加拿大polymer source公司。
5-6周龄裸鼠购自中科院上海实验动物中心；胆囊癌NOZ细胞株、人肺成纤维细胞HFL1细胞株、人肝细胞QSG-7701细胞株、大鼠心肌H9c2细胞株购买自中国科学院上海生命科学研究院细胞资源中心；DMEM、RPML1640培养基购买自Gibco公司。
光声检测专用OPO脉冲激光采用光声检测专用OPO脉冲激光器OpotekVibrant购自美国OPOTEK公司。
实施例1高分散碳纳米管光声造影剂的制备
一、溶液的配制
羧基化多壁碳纳米管分散体系：将0.0322g羧基化多壁碳纳米管分散在100mL去离子水中，该羧基化多壁碳纳米管的羧基的质量百分比含量为0.5％，直径为20nm，超声20min，搅拌15min使之分散，分散后分散体系中的羧基化多壁碳纳米管的长度为2μm；
胆酸化聚乙二醇溶液：将0.0052g胆酸化聚乙二醇粉末溶于100mL去离子水中，搅拌使之溶解，胆酸化聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为0.5kDa。
二、高分散碳纳米管光声造影剂的制备
(1)将羧基化多壁碳纳米管分散体系逐滴加入到1mg/ml的支化聚乙烯亚胺(Mn＝1800)水溶液中，伴随超声、搅拌，其中羧基化多壁碳纳米管与支化聚乙烯亚胺的质量比为1∶10。滴加完成后，200w超声10min，搅拌30min使之充分混合，将得到的混合体系在60℃下油浴20小时，冷却至室温，10000r/min离心15min，用去离子水充分抽滤洗涤，去离子水分散，制得支化聚乙烯亚胺-碳纳米管(PEI-CNTs)分散体系；
(2)将胆酸化聚乙二醇溶液逐滴加入到(1)所得的PEI-CNTs分散体系中，边滴加边搅拌，并伴随超声搅拌反应45小时，其中羧基化多壁碳纳米管-支化聚乙烯亚胺与胆酸化聚乙二醇的质量比为1∶2，在10000r/min转速下离心10min，沉淀用去离子水充分抽滤洗涤，以除去多余的胆酸化聚乙二醇，再用去离子水分散，制得胆酸化聚乙二醇-支化聚乙烯亚胺-碳纳米管分散体系；
(3)在10000r/min转速下用去离子水离心洗涤步骤(2)所得胆酸化聚乙二醇-支化聚乙烯亚胺-碳纳米管分散体系，将离心所得沉淀真空干燥24小时，即得高分散碳纳米管光声造影剂。
制备流程图见图1。
实施例2高分散碳纳米管光声造影剂的制备
一、溶液的配制
支化聚乙烯亚胺(PEI)溶液(Mn＝10000)：将2.1508g支化聚乙烯亚胺(PEI)溶于100mL的去离子水中，超声、搅拌使之溶解；
羧基化多壁碳纳米管分散体系：将0.0644g羧基化多壁碳纳米管分散在50mL去离子水中，所述羧基化多壁碳纳米管的羧基的质量百分比含量为3％，直径为30nm，超声30min，搅拌60min使之分散，分散后分散体系中的羧基化多壁碳纳米管的长度为0.5μm；
胆酸化聚乙二醇溶液：将0.0052g胆酸化聚乙二醇粉末溶于50mL去离子水中，搅拌使之溶解，胆酸化聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为20kDa。
二、高分散碳纳米管光声造影剂的制备
(1)将羧基化多壁碳纳米管分散体系逐滴加入到支化聚乙烯亚胺水溶液中，伴随超声、搅拌，其中羧基化多壁碳纳米管与支化聚乙烯亚胺的质量比为1∶10。滴加完成后，200w超声30min，搅拌60min使之充分混合，将得到的混合体系在65℃下油浴36小时，冷却至室温，10000r/min离心15min，用去离子水充分抽滤洗涤，去离子水分散，制得支化聚乙烯亚胺-碳纳米管(PEI-CNTs)分散体系；
(2)将胆酸化聚乙二醇溶液逐滴加入到(1)所得的PEI-CNTs分散体系中，边滴加边搅拌，并伴随超声搅拌反应50小时，其中支化聚乙烯亚胺-碳纳米管与胆酸化聚乙二醇的质量比为1∶2，在10000r/min转速下离心10min，用去离子水充分抽滤洗涤，以除去多余的胆酸化聚乙二醇，制得高分散碳纳米管光声造影剂。
实施例3高分散碳纳米管光声造影剂的制备
一、溶液的配制
四乙烯五胺溶液：将0.5g四乙烯五胺溶于100mL的去离子水中，超声、搅拌使之溶解；
羧基化多壁碳纳米管分散体系：将0.0644g羧基化多壁碳纳米管分散在50mL去离子水中，所述羧基化多壁碳纳米管的羧基的质量百分比含量为3％，直径为30nm，超声30min，搅拌60min使之分散，分散后分散体系中的羧基化多壁碳纳米管的长度为0.5μm；
胆酸化聚乙二醇溶液：将0.0052g胆酸化聚乙二醇粉末溶于50mL去离子水中，搅拌使之溶解，胆酸化聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为20kDa。
二、高分散碳纳米管光声造影剂的制备
(1)将羧基化多壁碳纳米管分散体系逐滴加入到四乙烯五胺溶液中，伴随超声、搅拌，其中羧基化多壁碳纳米管与四乙烯五胺的质量比为1∶5。滴加完成后，200w超声30min，搅拌60min使之充分混合，将得到的混合体系在70℃下油浴36小时，冷却至室温，10000r/min离心15min，用去离子水充分抽滤洗涤，制得四乙烯五胺-碳纳米管分散体系；
(2)将胆酸化聚乙二醇溶液逐滴加入到(1)所得的四乙烯五胺-碳纳米管分散体系中，边滴加边搅拌，并伴随超声搅拌反应50小时，其中四乙烯五胺-碳纳米管与胆酸化聚乙二醇的质量比为1∶1，在10000r/min转速下离心10min，用去离子水充分抽滤洗涤，以除去多余的胆酸化聚乙二醇，再用去离子水分散，制得胆酸化聚乙二醇-四乙烯五胺-碳纳米管分散体系；
(3)在10000r/min转速下用去离子水离心洗涤步骤(2)所得胆酸化聚乙二醇-四乙烯五胺-碳纳米管分散体系，将离心所得沉淀真空干燥24小时，制得高分散碳纳米管光声造影剂。
实施例4制备高分散碳纳米管光声造影剂
一、溶液的配制
三乙烯四胺溶液：将2.1508g三乙烯四胺溶于100mL的去离子水中，超声、搅拌使之溶解；
羧基化多壁碳纳米管分散体系：将0.0644g羧基化多壁碳纳米管分散在50mL去离子水中，所述羧基化多壁碳纳米管的羧基的质量百分比含量为3％，直径为30nm，超声30min，搅拌60min使之分散，分散后分散体系中的羧基化多壁碳纳米管的长度为0.5μm；
胆酸化聚乙二醇溶液：将0.0052g胆酸化聚乙二醇粉末溶于50mL去离子水中，搅拌使之溶解，胆酸化聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为20kDa。
二、高分散碳纳米管光声造影剂的制备
(1)将羧基化多壁碳纳米管分散体系逐滴加入到三乙烯四胺溶液中，伴随超声、搅拌，其中羧基化多壁碳纳米管与三乙烯四胺的质量比为1∶20。滴加完成后，200w超声30min，搅拌60min使之充分混合，将得到的混合体系在65℃下油浴36小时，冷却至室温，10000r/min离心15min，用去离子水充分抽滤洗涤，制得三乙烯四胺-碳纳米管分散体系；
(2)将胆酸化聚乙二醇溶液逐滴加入到(1)所得的三乙烯四胺-碳纳米管分散体系中，边滴加边搅拌，并伴随超声搅拌反应50小时，其中三乙烯四胺-碳纳米管与胆酸化聚乙二醇的质量比为1∶3，在10000r/min转速下离心10min，用去离子水充分抽滤洗涤，以除去多余的胆酸化聚乙二醇，再用去离子水分散，制得胆酸化聚乙二醇-三乙烯四胺-碳纳米管分散体系；
(3)在10000r/min转速下用去离子水离心洗涤步骤(2)所得胆酸化聚乙二醇-三乙烯四胺-碳纳米管分散体系，将离心所得沉淀真空干燥24小时，制得高分散碳纳米管光声造影剂。
实施例5制备高分散碳纳米管光声造影剂
一、溶液的配制
聚丙烯胺溶液：将0.5g聚丙烯胺溶于100mL的去离子水中，超声、搅拌使之溶解；
羧基化多壁碳纳米管分散体系：将0.0644g羧基化多壁碳纳米管分散在50mL去离子水中，所述羧基化多壁碳纳米管的羧基的质量百分比含量为3％，直径为30nm，超声30min，搅拌60min使之分散，分散后分散体系中的羧基化多壁碳纳米管的长度为0.5μm；
胆酸化聚乙二醇溶液：将0.0052g胆酸化聚乙二醇粉末溶于50mL去离子水中，搅拌使之溶解，胆酸化聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为20kDa。
二、高分散碳纳米管光声造影剂的制备
(1)将羧基化多壁碳纳米管分散体系逐滴加入到聚丙烯胺溶液中，伴随超声、搅拌，其中羧基化多壁碳纳米管与聚丙烯胺的质量比为1∶3。滴加完成后，200w超声30min，搅拌60min使之充分混合，将得到的混合体系在75℃下油浴24小时，冷却至室温，10000r/min离心15min，用去离子水充分抽滤洗涤，制得聚丙烯胺-碳纳米管分散体系；
(2)将胆酸化聚乙二醇溶液逐滴加入到(1)所得的聚丙烯胺-碳纳米管分散体系中，边滴加边搅拌，并伴随超声搅拌反应50小时，其中聚丙烯胺-碳纳米管与胆酸化聚乙二醇的质量比为1∶5，在10000r/min转速下离心10min，用去离子水充分抽滤洗涤，以除去多余的胆酸化聚乙二醇，再用去离子水分散，制得胆酸化聚乙二醇-聚丙烯酰胺-碳纳米管分散体系；
(3)在10000r/min转速下用去离子水离心洗涤步骤(2)所得胆酸化聚乙二醇-聚丙烯酰胺-碳纳米管分散体系，将离心所得沉淀真空干燥24小时，制得高分散碳纳米管光声造影剂。
实施例6制备高分散碳纳米管光声造影剂
一、溶液的配制
聚丙烯酰胺溶液：将2.1508g聚丙烯酰胺溶于100mL的去离子水中，超声、搅拌使之溶解；
羧基化多壁碳纳米管分散体系：将0.0644g羧基化多壁碳纳米管分散在50mL去离子水中，所述羧基化多壁碳纳米管的羧基的质量百分比含量为3％，直径为30nm，超声30min，搅拌60min使之分散，分散后分散体系中的羧基化多壁碳纳米管的长度为0.5μm；
胆酸化聚乙二醇溶液：将0.0052g胆酸化聚乙二醇粉末溶于50mL去离子水中，搅拌使之溶解，胆酸化聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为20kDa。
二、高分散碳纳米管光声造影剂的制备
(1)将羧基化多壁碳纳米管分散体系逐滴加入到聚丙烯酰胺溶液中，伴随超声、搅拌，其中羧基化多壁碳纳米管与聚丙烯酰胺的质量比为1∶1。滴加完成后，200w超声30min，搅拌60min使之充分混合，将得到的混合体系在80℃下油浴36小时，冷却至室温，10000r/min离心15min，用去离子水充分抽滤洗涤，制得聚丙烯酰胺-碳纳米管分散体系；
(2)将胆酸化聚乙二醇溶液逐滴加入到(1)所得的聚丙烯酰胺-碳纳米管分散体系中，边滴加边搅拌，并伴随超声搅拌反应50小时，其中聚丙烯酰胺-碳纳米管与胆酸化聚乙二醇的质量比为1∶0.5，在10000r/min转速下离心10min，用去离子水充分抽滤洗涤，以除去多余的胆酸化聚乙二醇，再用去离子水分散，制得胆酸化聚乙二醇-聚丙烯酰胺-碳纳米管分散体系；
(3)在10000r/min转速下用去离子水离心洗涤步骤(2)所得胆酸化聚乙二醇-聚丙烯酰胺-碳纳米管分散体系，将离心所得沉淀真空干燥24小时，制得高分散碳纳米管光声造影剂。
实施例7制备高分散碳纳米管光声造影剂
一、溶液的配制
聚丙烯酰胺溶液：将0.5g聚丙烯酰胺溶于100mL的去离子水中，超声、搅拌使之溶解；
羧基化多壁碳纳米管分散体系：将0.0644g羧基化多壁碳纳米管分散在50mL去离子水中，所述羧基化多壁碳纳米管的羧基的质量百分比含量为3％，直径为30nm，超声30min，搅拌60min使之分散，分散后分散体系中的羧基化多壁碳纳米管的长度为0.5μm；
胆酸化聚乙二醇溶液：将0.0052g胆酸化聚乙二醇粉末溶于50mL去离子水中，搅拌使之溶解，胆酸化聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为20kDa。
二、高分散碳纳米管光声造影剂的制备
(1)将羧基化多壁碳纳米管分散体系逐滴加入到聚丙烯酰胺溶液中，伴随超声、搅拌，其中羧基化多壁碳纳米管与聚丙烯酰胺-碳纳米管的质量比为1∶50。滴加完成后，200w超声30min，搅拌60min使之充分混合，将得到的混合体系在85℃下油浴36小时，冷却至室温，10000r/min离心15min，用去离子水充分抽滤洗涤，制得聚丙烯酰胺-碳纳米管分散体系；
(2)将胆酸化聚乙二醇溶液逐滴加入到(1)所得的聚丙烯酰胺-碳纳米管分散体系中，边滴加边搅拌，并伴随超声搅拌反应50小时，其中聚丙烯酰胺-碳纳米管与胆酸化聚乙二醇的质量比为1∶10，在10000r/min转速下离心10min，用去离子水充分抽滤洗涤，以除去多余的胆酸化聚乙二醇，再用去离子水分散，制得胆酸化聚乙二醇-聚丙烯酰胺-碳纳米管分散体系；
(3)在10000r/min转速下离心洗涤步骤(2)所得胆酸化聚乙二醇-聚丙烯酰胺-碳纳米管分散体系，将离心所得沉淀真空干燥24小时，制得高分散碳纳米管光声造影剂。
实施例8制备高分散碳纳米管光声造影剂
一、溶液的配制
聚丙烯酰胺溶液：将2.1508g聚丙烯酰胺溶于100mL的去离子水中，超声、搅拌使之溶解；
羧基化多壁碳纳米管分散体系：将0.0644g羧基化多壁碳纳米管分散在50mL去离子水中，所述羧基化多壁碳纳米管的羧基的质量百分比含量为3％，直径为30nm，超声30min，搅拌60min使之分散，分散后分散体系中的羧基化多壁碳纳米管的长度为0.5μm；
胆酸化聚乙二醇溶液：将0.0052g胆酸化聚乙二醇粉末溶于50mL去离子水中，搅拌使之溶解，胆酸化聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为20kDa a。
二、高分散碳纳米管光声造影剂的制备
(1)将羧基化多壁碳纳米管分散体系逐滴加入到聚丙烯酰胺溶液中，伴随超声、搅拌，其中羧基化多壁碳纳米管与聚丙烯酰胺的质量比为1∶5。滴加完成后，200w超声30min，搅拌60min使之充分混合，将得到的混合体系在90℃下油浴36小时，冷却至室温，10000r/min离心15min，用去离子水充分抽滤洗涤，制得聚丙烯酰胺-碳纳米管分散体系；
(2)将胆酸化聚乙二醇溶液逐滴加入到(1)所得的聚丙烯酰胺-碳纳米管分散体系中，边滴加边搅拌，并伴随超声搅拌反应50小时，其中聚丙烯酰胺-碳纳米管与胆酸化聚乙二醇的质量比为1∶20，在10000r/min转速下离心10min，用去离子水充分抽滤洗涤，以除去多余的胆酸化聚乙二醇，再用去离子水分散，制得胆酸化聚乙二醇-聚丙烯酰胺-碳纳米管分散体系；
(3)在10000r/min转速下用去离子水离心洗涤步骤(2)所得胆酸化聚乙二醇-聚丙烯酰胺-碳纳米管分散体系，将离心所得沉淀真空干燥24小时，制得高分散碳纳米管光声造影剂。
效果实施例1高分散碳纳米管光声造影剂体外毒性检测
在DMEM或RPML1640培养基中37℃、5％CO2培养胆囊癌NOZ细胞株、人肺成纤维细胞HFL1细胞株、人肝细胞QSG-7701细胞株、大鼠心肌H9c2细胞株，细胞以96孔密度接种于培养皿，贴壁过夜。
设置对照组与实验组：对照组用PBS溶液作为对照加入各培养的细胞中，实验组将实施例1制备所得高分散碳纳米管光声造影剂加入各培养的细胞中，37℃孵育48小时，检测细胞存活率。采用梯度稀释实施例1制备的高分散碳纳米管光声造影剂，稀释后的浓度分别是0.5mg/mL、0.1mg/mL、0.05mg/mL、0.01mg/mL、0.005mg/mL、0.001mg/mL、0.0005mg/mL，每个浓度梯度重复5次。结果显示与对照相比，细胞的存活率差异不大。
用实施例2-8所述制得的高分散碳纳米管光声造影剂重复上述试验，结果显示，与对照组相比，细胞的存活率均相差不大。
因此本发明所得高分散碳纳米管光声造影剂毒性低，有较高的生物安全性。
效果实施例2高分散碳纳米管光声造影剂分散性检测
取羧基化多壁碳纳米管和本发明实施例1-8所得高分散碳纳米管光声造影剂分别25℃超声分散10分钟，分散到PBS溶剂中，经检测发现，未经修饰的羧基化多壁碳纳米管分散度为0，完全不分散，而本发明所得高分散碳纳米管光声造影剂的分散度高，分散性较羧基化多壁碳纳米管有显著提高，基本上呈单分散状态，其中实施例2的镜检结果具体见图3。从所得实验数据可见，本发明所得高分散碳纳米管光声造影剂具有高度分散的优点。
效果实施例3碳纳米管光声造影剂体外稳定性检测
取羧基化多壁碳纳米管和本发明实施例1-8制备所得高分散碳纳米管光声造影剂分散到溶剂中，其中羧基化多壁碳纳米管的浓度是0.3mg/mL，本发明高分散碳纳米管光声造影剂的浓度是0.5mg/mL，室温储存96小时，其中羧基化多壁碳纳米管在储存24小时后即产生沉淀，而本发明高分散碳纳米管光声造影剂在同样条件下储存24小时，48小时，72小时和96小时后状态仍然十分稳定，其性状均匀，未产生任何沉淀。其中本发明实施例3所制得的高分散碳纳米管光声造影剂的稳定性检测结果见图3。从所得实验数据可见，本发明所得高分散碳纳米管光声造影剂的有显著的提高。
效果实施例4碳纳米管光声造影剂成像效果检测
(1)饲养5-6周龄裸鼠；
(2)采用尾部静脉方式将实施例4制备所得高分散碳纳米管光声造影剂注入裸鼠体内，注射量为0.2ml，对照组注射PBS缓冲液；
(3)注射2小时后，利用光声成像实验方法检测所得光声造影剂的光声响应信号。采用光声检测专用OPO脉冲激光器，以纯水作为对照组，并以200-1000nm波段的连续波长激光辐照试样，通过对透射光的光谱分析，获得试样的光吸收谱。泵浦波长532nm，脉宽<2ns，重复频率10Hz；采用的聚焦式超声传感器中心频率为15MHz，带宽80％。其结果显示：在局部注射本发明光声造影剂后出现明显的显像效果(见图4)。而羧基化多壁碳纳米管不能分散在PBS溶液中，无法作为造影剂使用。用实施例1、2、3、5、6、7和8所制得的高分散碳纳米管光声造影剂重复上述试验，均得到相近的结果。因此本发明高分散碳纳米管光声造影剂比常规的羧基化多壁碳纳米管成像效果优异。
应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种高分散碳纳米管光声造影剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)伴随超声、搅拌，将羧基化多壁碳纳米管分散体系逐滴加入多胺基阳离子聚合物溶液中，滴加完成后超声10-30分钟，搅拌30-60分钟，之后在60℃-90℃保温20-36小时，冷却到15℃-30℃，离心，洗涤并分散沉淀，制得多胺基阳离子聚合物-碳纳米管分散体系；
(2)将胆酸化聚乙二醇溶液逐滴滴加到步骤(1)所述多胺基阳离子聚合物-碳纳米管分散体系中，伴随超声搅拌反应，制得所述高分散碳纳米管光声造影剂。
2.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述多胺基阳离子聚合物为支化聚乙烯亚胺、聚丙烯胺、聚丙烯酰胺、四乙烯五胺或三乙烯四胺；和/或，所述羧基化多壁碳纳米管的长度为0.5-2微米；和/或，所述羧基化多壁碳纳米管的直径为20-30纳米；和/或，所述超声的时间为30分钟；和/或，所述搅拌的时间为60分钟；和/或，所述保温的温度为65℃-85℃；和/或，所述保温的时间为24-36小时；和/或，所述多胺基阳离子聚合物溶液的浓度为1-22毫克/毫升；和/或，所述羧基化多壁碳纳米管与所述多胺基阳离子聚合物的质量比为1∶1-1∶50；和/或，所述滴加完成后超声的强度为200瓦；和/或，所述离心的转速为10000转/分钟；和/或，所述离心的时间为15分钟；和/或，所述洗涤用去离子水洗涤；和/或，所述分散用去离子水分散。
3.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应的时间为45-50小时；和/或，所述胆酸化聚乙二醇溶液的浓度为0.05-0.1毫克/毫升；和/或，所述胆酸化聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为0.5-20kDa；和/或，所述多胺基阳离子聚合物-碳纳米管分散体系与胆酸化聚乙二醇的质量比为1∶0.5-1∶20。
4.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(2)还包括离心和洗涤沉淀，所述离心和洗涤沉淀在所述伴随超声搅拌进行反应后发生。
5.如权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述离心的转速为10000转/分钟；和/或，所述离心的时间为10-15分钟；和/或，所述洗涤沉淀为用去离子水洗涤。
6.如权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤(3)，步骤(3)为：将步骤(2)所得高分散碳纳米管光声造影剂配成分散体系，离心洗涤、干燥。
7.如权利要求6所述制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述分散体系用去离子水配制；和/或，所述离心洗涤为用去离子水离心洗涤；和/或，所述离心洗涤的离心的转速为10000转/分钟；和/或，所述干燥为真空干燥；和/或，所述干燥的时间为24小时。
8.一种高分散碳纳米管光声造影剂，其特征在于，其是通过如权利要求1-7中任一项所述制备方法所制得的。
9.如权利要求8所述高分散碳纳米管光声造影剂，其特征在于，所述高分散碳纳米管光声造影剂是由碳纳米管、多胺基阳离子聚合物和胆酸化聚乙二醇物理吸附结合化学共价结合而成。
10.如权利要求9所述高分散碳纳米管光声造影剂，其特征在于，所述多胺基阳离子聚合物为支化聚乙烯亚胺、聚丙烯酰胺、四乙烯五胺或三乙烯四胺；和/或，所述羧基化多壁碳纳米管的长度为0.5-2微米，直径为20-30纳米；和/或，所述羧基化多壁碳纳米管的羧基含量为0.5％-3％，所述百分比为质量百分比；和/或，其中所述胆酸化聚乙二醇中的聚乙二醇的分子量为0.5-20kDa；和/或，所述多胺基阳离子聚合物-碳纳米管分散体系与胆酸化聚乙二醇的质量比为1∶0.5-1∶20。
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