CN106866596B - 一种黑色素生成抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种黑色素生成抑制剂，具体地说，提供一种从红花中提取的天然产物红花红色素及其药用盐作为黑色素生成抑制剂的用途，属于医药技术领域。本发明首次公开了红花红色素抑制黑色素细胞中黑色素生成的新用途。红花红色素对黑色素生成有显著的抑制作用，能够有效降低黑色素细胞内黑色素的生物合成水平，可以作为药物、化妆品添加剂、食品添加剂，应用于美白以及防治皮肤色斑、雀斑、老年斑等皮肤的色素沉着等相关症状。

Description

一种黑色素生成抑制剂
技术领域
本发明提供一种黑色素生成抑制剂，具体地说，提供一种从红花中提取的天然化合物单体红花红色素及其药用盐的用途。属于医药领域。
背景技术
以往的研究指出红花红色素具有扩张冠状动脉、改善心肌缺血，抗氧化、抗血小板凝集和血管再通作用，能有效缓解不稳定性心绞痛症状、消除自由基，但红花红色素及药用盐对于黑色素合成的影响，则不曾有任何研究报告。
随着人民生活水平和审美标准的提高，白皙与洁润的肌肤越来越被大多数女性所推崇。美白产品需求量一直占有很大的比例，迄今为止仍然最大，而顾客的追求将令美白产品不断发展更新。一直以来，美白祛斑都是人们所热切关注的话题。人们希望通过美白护理品的使用而得到白皙、光洁的皮肤，更有一些利用功能型美白化妆品来减轻老年斑、黄褐斑等色素沉积。
研究表明，皮肤色素沉着是由于黑色素细胞内黑色素产生过多导致的，在美白护理的时候，能够将已经生成的黑色素慢慢消去。通过好的产品保护肌肤基底层，不刺激酪氨酸酶的活性，抑制黑色素的生成，改善皮肤的色素沉着。
现代主流的美白祛斑产品绝大多数都是围绕控制“三酶一素”的活性展开的。采取通过抑制酪氨酸酶的生成和活性从而干扰或阻碍黑色素的生成或者干扰黑色素生化反应过程，令其反应生成某种中间体，而不能完成反应生成黑色素的原理市场上出现了许多美白类护肤品。由于黑色素的生成是皮肤正常的生理反应，如果该反应被彻底或局部阻断那就是医学上被称为“白化病”的皮肤部分防御机能缺失症。曲酸作为一种氢醌化合物，具有强烈的酪氨酸酶抑制作用，但由于其可以诱导皮肤病以及细胞毒性，许多国家已经禁止使用；熊果苷较为安全，也具有酪氨酸酶抑制性，但作用微弱。因此，近几年许多天然植物提取物被开发成美白化妆品，由于其安全、温和，受到了大众的欢迎。因此，从天然植物中寻找安全、有效的美白化合物已成为化妆品行业研究的趋向。
发明内容
本发明是在药物筛选过程中令人意外地发现红花提取得到的红花红色素对黑色素形成具有较强的抑制率，在此基础上完成了本发明。本发明的目的是提供一种结构如下式(I)的化合物的用途，该化合物是一种从红花中提取得到的天然化合物，令人意外地发现其对黑色素亦有强烈的抑制作用，可作为药品、化妆品添加剂以及食品添加剂应用于美白以及防治色斑、雀斑、老年斑等皮肤的色素沉着。
本发明技术方案如下：
本发明实施方式之一是提供一种黑色素生成抑制剂，其为下式化合物(I)或其药用盐。
本发明实施方式之二是提供一种治疗皮肤变色的药物，其特征在于包含下式化合物(I)或其药用盐和药学上可接受载体。
本发明实施方式之三是一种具有美白功效的化妆品，其特征在于包含下式化合物(I)或其药用盐和药学上可接受载体。
上述所述的产品，即黑色素生成抑制剂、治疗皮肤变色的药物或者具有美白功效的化妆品，其中所述的化合物(I)在药物或化妆品中的含量以重量百分比计为0.01～10％。本发明所述的产品，也可以是食品添加剂。
上述所述的产品，其中所述的药物或化妆品中还含有其它美白剂；所述的其它美白剂没有特别限制，可以是常用的美白剂，优选地，所述的其它美白剂选自曲酸、熊果苷、氢醌或其盐、L-抗坏血酸或其盐、芦荟提取物、甘草提取物中的一种或两种以上。
上述所述的产品，其中所述的化合物(I)，优选是自红花中提取得到。
本发明实施方式之四是提供下式化合物(I)或其药用盐在制备抑制黑色素生成的药物或化妆品中的应用，优选地，所述药物或化妆品用于预防、改善或治疗皮肤变色。
上述所述的应用，其中所述的化合物(I)在药物或化妆品中的含量以重量百分比计为0.01～10％。
上述所述的应用，其中所述的药物或化妆品中还含有其它美白剂；优选地，所述的其它美白剂选自曲酸、熊果苷、氢醌或其盐、L-抗坏血酸或其盐、芦荟提取物、甘草提取物中的一种或两种以上。
上述所述的应用，其中所述的化合物(I)是自红花中提取得到。
本发明所述的药用盐，没有特别限制，可以是药学上常用的药用盐，例如可以是红花红色素钠盐、钾盐或胺盐。
所述药物或化妆品用于预防、改善或治疗皮肤变色，优选地，其用于色斑、雀斑、老年斑等皮肤的色素沉着预防、改善或治疗。
上述所述的化合物(I)，优选地，可以从红花中提取得到，其制备方法如下：红花药材为原料，水提取得到含有红花黄色素的提取液；将提取后的红花药渣用Na2CO3浸泡，收集滤液，加入棉花搅拌，用HAc调节pH至4-6，待棉花吸附完全后，脱干，水洗3次，脱干后加入Na2CO3浸泡，收集滤液，离心后加入柠檬酸调节pH至4-6，冷处放置1-3天，沉淀物冻干得红花红色素(I)，纯度高于99％，收率0.15％。
理化性质：紫外最大吸收520±2nm。
通过对化合物(I)对黑色素抑制活性的测定并进行动力学分析和时间分析，发现该化合物表现出黑色素抑制活性，并成剂量依赖性；同时以曲酸作为对照品，发现化合物(I)对黑色素的抑制作用要强于曲酸。
在细胞实验中，发现化合物(I)对黑色素瘤细胞有显著的生长抑制作用，并且可降低细胞内黑素生物合成的水平。
化合物(I)作为黑色素生产抑制剂可以单独使用，也可以与其它化合物混合使用，并含有药学上所允许的药用辅料或常规的药用载体，用作抑制黑色素生成的美白化妆品。本发明的化合物还可以添加其它美白剂成分，这些美白剂成分可以采用但不限于下列成分：植物提取物如甘草提取物、芦荟提取物等；熊果苷、曲酸衍生物，抗坏血酸及其衍生物及它们的盐、L-氢醌及其衍生物及它们的盐。美白剂成分可任意选择。
化合物(I)具有强烈的黑色素生成抑制作用，进一步地可以在制备药品、化妆品或食品添加剂中应用，其中化合物(I)的使用量可视不同的用途而不同。
制备药物或化妆品时，用该化合物与常规的药用载体，如软膏基质、乳化剂、表面活性剂、稳定剂等制成乳剂或软膏等外用制剂，制备工艺可才采用常规的药物制剂技术。其化合物在化妆品中或药品的用量以重量百分比计为0.01～10％比较合适，优选地，其为1～3％，更优选地，其为1～2％。
本发明提供了一种从红花中提取的天然化合物(I)作为黑色素生成抑制剂的用途。通过对其抑制活性的测定，证明化合物(I)的活性较强，并且具有较好的稳定性。化合物(I)对于黑色素瘤细胞具有显著的生长抑制作用，并可显著降低细胞内黑色素的生物合成水平。
附图说明
图1：实施例1中化合物(I)对B16黑色素细胞细胞活力的影响。
图1中，横坐标为化合物浓度，纵坐标为活力百分比。***为与对照组(0浓度)相比，P<0.001，n＝6。
图2：实施例2中化合物(I)对B16黑色素细胞分泌黑色素的影响。
图2中，横坐标为化合物浓度(μM)，纵坐标为与对照组相比，黑色素浓度的百分比。与对照组(0浓度无IBMX)相比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001，n＝6。
图3：实施例3中化合物(I)对B16黑色素细胞胞内黑色素含量的影响。
图3中，横坐标为化合物浓度(μM)，纵坐标为与对照组相比，黑色素浓度的百分比。与对照组(0浓度无IBMX)相比，**P<0.01，***P<0.001，n＝6。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步说明，但实施例不限制本发明的保护范围。
实施例1：化合物(I)对B16黑色素瘤细胞活力的影响。
B16黑色素瘤细胞以DMEM培养基(10％胎牛血清，25mM葡萄糖)常规培养。实验前接种于96孔板，2,000细胞每孔。过夜后培养基更换为含100nMα-MSH及不同浓度化合物(I)的培养基，孵育48小时。弃去培养基，加入100μL的MTT试剂(5mg/mL)，孵育4小时后弃去上清，加入150μL的DMSO，利用酶标仪测定570nm下的吸光度。
结果见图1，化合物(I)在50μM开始对B16黑色素瘤细胞具有生长抑制作用，浓度小于等于25μM时对细胞活力没有明显影响。
实施例2：化合物(I)对B16黑色素瘤细胞黑色素分泌的影响。
B16黑色素瘤细胞以DMEM培养基(10％胎牛血清，25mM葡萄糖)常规培养。实验前接种于24孔板，20,000细胞每孔，每孔内培养基体积为1mL。接种24小时后加入含3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX，200μM)的培养基1mL，同时加入不同浓度的化合物(I)，阳性对照为曲酸。孵育72小时后，吸取培养基，取100μL用酶标仪测定492nm吸光度，测定细胞上清中分泌的黑色素含量。
结果见图2，化合物(I)浓度梯度地减少了B16黑色素细胞上清中分泌黑色素的含量，抑制活性强于阳性对照化合物曲酸。证实化合物(I)能够有效抑制黑色素分泌。
实施例3：化合物(I)对B16黑色素瘤细胞胞内黑色素含量的影响。
B16黑色素瘤细胞以DMEM培养基(10％胎牛血清，25mM葡萄糖)常规培养。实验前接种于24孔板，20,000细胞每孔，每孔内培养基体积为1mL。接种24小时后加入含3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(IBMX，200μM)的培养基1mL，同时加入不同浓度的化合物(I)，阳性对照为曲酸。孵育72小时后，弃去培养基，PBS每孔洗涤2次，加入100μL浓度为1M的NaOH溶液，70℃水浴20分钟后，溶液吸取至96孔板中用酶标仪测定492nm吸光度，测定胞内黑色素含量。
结果如图3所示，化合物(I)自6.25μM浓度起即显著抑制B16黑色素细胞胞内黑色素含量，活性强于对照化合物曲酸。提示化合物(I)能够显著抑制胞内黑色素合成。

Claims (5)

1.下式化合物(I)或其药用盐作为活性成分在制备抑制黑色素生成的药物或抑制黑色素生成的化妆品中的应用，
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物或化妆品用于预防、改善或治疗皮肤变色。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述的化合物(I)在药物或化妆品中的含量以重量百分比计为0.01～10％。
4.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其中所述的药物或化妆品中还含有其它美白剂，所述的其它美白剂选自曲酸、熊果苷、氢醌或其盐、L-抗坏血酸或其盐、芦荟提取物、甘草提取物中的一种或两种以上。
5.根据权利要求1-3任一项所述的应用，其中所述的化合物(I)是自红花中提取得到。
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