CN106866511B - 一种多取代吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

一种多取代吡啶衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种多取代吡啶衍生物的制备方法，该多取代吡啶衍生物的结构式为：其中，X＝O或S；R1为氢、烷基、芳基或取代芳基；R2为苯基、烷基、取代苯基、吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩或取代噻吩；R3为苯基、取代苯基、吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩或取代噻吩。本发明能够合成其他方法不易得到的多种多取代吡啶衍生物。

Description

一种多取代吡啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种多取代吡啶衍生物的制备方法。
背景技术
吡啶衍生物是一类重要的含氮杂环化合物，具有广泛的药物活性，在抗癌症、抗炎、抗肿瘤、抗老年痴呆药物中均具有重要的应用价值。因此，吡啶化合物及其衍生物的新合成方法研究具有重要的运用价值，受到相关领域科研工作者的关注。
传统2-杂原子取代的吡啶合成方法通常是以2-卤素的吡啶化合物为起始原料，通过钯催化的Buchwald-Hartwig反应、铜催化的Ullman反应或强碱促进的分子间亲核取代反应来合成。传统合成方法存在很多局限性，比如反应条件苛刻，处理步骤冗长，产率较低，且均需要官能团化的吡啶化合物作为起始原料等。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种多取代吡啶衍生物的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种多取代吡啶衍生物的制备方法，该多取代吡啶衍生物的结构式为：
其中，X＝O或S；R1为氢、烷基、芳基或取代芳基；R2为苯基、烷基、取代苯基、吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩或取代噻吩；R3为苯基、取代苯基、吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩或取代噻吩；
该制备方法的反应方程式如下：
在本发明的一个优选实施方案中，包括如下步骤：
(1)将所述第一反应物、第二反应物、碱和溶剂置于反应容器中混合进行反应，反应时间为15～30min，反应温度为室温，反应结束后加入适量水或氯化钠溶液终止反应；
(2)将步骤(1)的反应产物用乙酸乙酯稀释后，再经水洗，得有机相；
(3)将步骤(2)所得的有机相经干燥、过滤、浓缩和柱层析纯化，即得所述多取代吡啶衍生物。
在本发明的一个优选实施方案中，所述碱包括氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铵、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠。
在本发明的一个优选实施方案中，所述溶剂包括乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
在本发明的一个优选实施方案中，每摩尔第二反应物对应1L溶剂。
在本发明的一个优选实施方案中，所述第一反应物、第二反应物和碱的摩尔比为2∶1∶1。
本发明的有益效果：
1、本发明能够合成其他方法不易得到的多种多取代吡啶衍生物。
2、本发明的方法所用碱便宜，收率高，反应条件温和，反应时间短，底物范围广，后处理简便。
具体实施方式
以下通过具体实施方式对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1
2-苄氧基-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制备
将1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，苯甲醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：白色固体；white solid；yield：(165mg，94％)；m.p.81-82℃；IR(KBr)：v 1597，1555，1345，1159，1012，751，698cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09-7.97(m，2H)，7.54(d，J＝7.3Hz，2H)，7.48-7.25(m，12H)，5.60(s，2H)，2.20(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.85，151.82，150.91，139.95，139.18，138.28，128.81，128.57，128.36，127.75，127.55，126.51，116.86，114.69，67.55，12.80；HRMS m/z(ESI)calcd for C25H22NO(M+H)+352.1696，found 352.1700.
实施例2
2-甲氧基-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制备
将1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，甲醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：white solid；yield：(118mg，86％)；m.p.69-70℃；IR(KBr)：v 1592，1555，1453，1353，1157，1016，700cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08-8.04(m，2H)，7.48-7.38(m，5H)，7.38-7.33(m，3H)，7.27(s，1H)，4.11(s，3H)，2.15(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.40，151.56，150.88，139.96，139.20，128.78，128.53，128.42，128.29，127.68，126.44，116.67，114.40，53.52，12.71；HRMS m/z(ESI)calcd for C19H18NO(M+H)+276.1383，found 276.1386.
实施例3
2-乙氧基-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制备
将1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，乙醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：colorless oil；yield：(123mg，85％)；IR(KBr)：v 1595，1435，1339，1160，1040，773，697cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝7.3Hz，2H)，7.47-7.38(m，5H)，7.37-7.32(m，3H)，7.25(s，1H)，4.57(q，J＝7.0Hz，2H)，2.15(s，3H)，1.47(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.13，151.49，150.82，140.09，139.30，128.77，128.50，128.34，128.27，127.62，126.41，116.66，114.13，61.68，14.84，12.72；HRMS m/z(ESI)calcd for C20H20NO(M+H)+290.1539，found 290.1543.
实施例4
2-烯丙氧基-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制备
将1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，烯丙醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：colorless oil；yield：(104mg，69％)；IR(KBr)：v 1595，1557，1437，1383，1335，1160，1011，773，698cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08-7.98(m，2H)，7.51-7.29(m，8H)，7.27(s，1H)，6.26-6.14(m，1H)，5.47(dd，J＝17.2，1.5Hz，1H)，5.30-5.21(m，1H)，5.09-5.00(m，2H)，2.17(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.61，151.72，150.80，139.93，139.12，134.28，128.75，128.50，128.41，128.28，127.67，126.41，116.75，114.46，66.59，12.69；HRMS m/z(ESI)calcd for C21H10NO(M+H)+302.1539，found 302.1542.
实施例5
2-(噻吩-2-甲氧基)-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制备
将1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，噻吩-2-甲醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：colorless oil；yield：(161mg，90％)；IR(KBr)：v 1595，1556，1437，1332，1154，1007，772，697cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝7.5Hz，2H)，7.43(t，J＝7.3Hz，4H)，7.39-7.31(m，4H)，7.30(s，1H)，7.26(d，J＝4.8Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.98(s，1H)，5.76(s，2H)，2.15(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.31，151.94，150.68，140.56，139.83，138.94，128.74，128.54，128.49，128.29，127.71，126.95，126.48，126.03，116.90，114.81，62.23，12.73；HRMS m/z(ESI)calcd for C23H20NOS(M+H)+358.1260，found 358.1261.
实施例6
2-(4-甲氧基苯氧基)-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制备
将1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，4-甲氧基苯酚2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：white solid；yield：(64mg，35％)；m.p.110-111C；IR(KBr)：v 1502，1362，1211，1036，772，687cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(d，J＝6.9Hz，2H)，7.50-7.42(m，3H)，7.42-7.37(m，2H)，7.36(s，1H)，7.35-7.26(m，3H)，7.18(d，J＝9.0Hz，2H)，6.94(d，J＝9.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.30(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ162.01，156.02，152.76，151.14，148.10，139.69，138.51，128.73，128.54，128.49，128.38，127.87，126.34，122.36，117.42，115.75，114.21，55.61，13.00；HRMS m/z(ESI)calcd for C25H22NO2(M+H)+368.1645，found 368.1647.
实施例7
2-(2-吡啶氧基)-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制备
将1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，2-羟基吡啶2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：colorless oil；yield：(113mg，67％)；IR(KBr)：v 1667，1595，1532，1276，769，702cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08-7.97(m，2H)，7.72(s，1H)，7.60-7.36(m，10H)，6.68(d，J＝9.3Hz，1H)，6.31(t，J＝6.7Hz，1H)，2.15(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.87，154.83，153.18，152.74，140.39，138.97，138.13，137.26，129.17，128.85，128.75，128.56，128.35，127.02，126.91，122.03，121.76，106.05，14.94；HRMS m/z(ESI)calcd for C23H19N2O(M+H)+339.1492，found339.1494.
实施例8
2-(4-甲基苯硫基)-3-甲基-4，6-二苯基吡啶的制备
将1，3-二苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，4-甲基苯硫酚2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：white solid；yield：(110mg，60％)；m.p.122-123℃；IR(KBr)：v 1576，1535，1491，1414，1078，807，774，699cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝4.9Hz，2H)，7.54(d，J＝7.5Hz，2H)，7.49-7.40(m，3H)，7.38(s，1H)，7.34(d，J＝7.3Hz，2H)，7.27(t，J＝7.5Hz，5H)，2.44(s，3H)，2.30(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ158.92，152.97，150.14，139.79，138.55，138.40，135.49，129.56，128.76，128.56，128.40，127.87，127.64，126.44，126.29，117.31，21.32，15.67；HRMS m/z(ESI)calcd for C25H22NS(M+H)+368.1467，found 368.1471.
实施例9
2-苄氧基-3-甲基-6-苯基-4-邻甲苯基吡啶的制备
将1-(2-甲基苯基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，苄醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：白色固体；whitesolid；yield：(120mg，66％)；IR(KBr)：v 1559，1436，1344，1159，1005，695cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝7.4Hz，2H)，7.55(d，J＝7.3Hz，2H)，7.48-7.31(m，6H)，7.28(t，J＝11.6Hz，3H)，7.19(s，1H)，7.12(d，J＝7.1Hz，1H)，5.67-5.52(m，2H)，2.12(s，3H)，2.01(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.65，151.84，150.79，139.51，139.11，138.21，135.33，130.01，128.59，128.54，128.44，128.37，127.80，127.73，127.53，126.43，125.72，117.49，114.41，67.48，19.71，12.38；HRMS m/z(ESI)calcd for C26H24NO(M+H)+366.1852，found 366.1857.
实施例10
2-苄氧基-3-甲基-6-苯基-4-对甲苯基吡啶的制备
将1-(4-甲基苯基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，苄醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：white solid；yield：(137mg，75％)；m.p.92-94℃；IR(KBr)：v 1452，1344，1158，1013，753，696cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-7.99(m，2H)，7.54(d，J＝7.4Hz，2H)，7.46-7.34(m，5H)，7.34-7.29(m，1H)，7.26(d，J＝6.9Hz，5H)，5.59(s，2H)，2.41(s，3H)，2.20(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.81，151.78，150.83，139.22，138.30，137.51，136.99，129.00，128.69，128.52，128.39，128.35，127.70，127.50，126.46，116.83，114.74，67.50，21.21，12.81；HRMS m/z(ESI)calcd for C26H24NO(M+H)+366.1852，found 366.1855.
实施例11
2-苄氧基-3-甲基-6-苯基-4-对叔丁基苯基吡啶的制备
将1-(4-叔丁基苯基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，苄醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：white solid；yield：(153mg，75％)；IR(KBr)：v 2961，1597，1437，1344，1159，1007，695cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝7.5Hz，2H)，7.54(d，J＝7.3Hz，2H)，7.49-7.35(m，7H)，7.31(d，J＝7.9Hz，4H)，5.59(s，2H)，2.22(s，3H)，1.37(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.82，151.71，150.79，150.70，139.23，138.30，136.91，128.51，128.35，127.71，127.50，126.45，125.20，116.85，114.80，67.50，34.62，31.36，29.68，12.87；HRMS m/z(ESI)calcd forC29H30NO(M+H)+408.2322，found 408.2324.
实施例12
2-苄氧基-3-甲基-6-苯基-4-对甲氧基苯基吡啶的制备
将1-(4-甲氧基苯基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，苄醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：white solid；yield：(152mg，80％)；m.p.104-106℃；IR(KBr)：v 1513，1345，1244，1155，1001，695cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝7.5Hz，2H)，7.54(d，J＝7.3Hz，2H)，7.46-7.34(m，5H)，7.33-7.25(m，4H)，6.97(d，J＝7.9Hz，2H)，5.59(s，2H)，3.84(s，3H)，2.21(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.83，159.24，151.41，150.81，139.21，138.29，132.21，130.00，128.51，128.38，128.34，127.68，127.48，126.44，116.80，114.76，113.73，67.48，55.28，12.84；HRMS m/z(ESI)calcd for C26H24NO2(M+H)+382.1802，found 382.1806.
实施例13
2-苄氧基-3-甲基-6-苯基-4-对氟苯基吡啶的制备
将1-(4-氟苯基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，苄醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：white solid；yield：(151mg，82％)；m.p.107-108℃；IR(KBr)：v 1603，1511，1345，1159，1013，833，697cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.07-7.98(m，2H)，7.53(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46-7.35(m，5H)，7.34-7.29(m，3H)，7.24(s，1H)，7.13(t，J＝8.7Hz，2H)，5.59(s，2H)，2.18(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.40(d，J＝247.1Hz)，161.81，151.0，150.74，139.02，138.17，135.83，130.45(d，J＝8.0Hz，12H)，128.55，128.53，128.37，127.70，127.55，126.46，116.86，115.29(d，J＝21.5Hz)，114.55，67.56，12.74；HRMS m/z(ESI)calcd for C25H21FNO(M+H)+370.1602，found 370.1605.
实施例14
2-苄氧基-3-甲基-6-苯基-4-对氯苯基吡啶的制备
将1-(4-氯苯基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，苄醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：white solid；yield：(146mg，76％)；m.p.110-111℃；IR(KBr)：v 1493，1345，1159，1089，1012，828，754，698cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-7.99(m，2H)，7.53(d，J＝7.3Hz，2H)，7.47-7.35(m，7H)，7.34-7.26(m，3H)，7.23(s，1H)，5.59(s，2H)，2.18(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.82，151.12，150.53，138.96，138.28，138.13，133.86，130.13，128.57，128.38，127.71，127.57，126.46，116.78，114.34，67.59，12.74；HRMS m/z(ESI)calcd for C25H21C1NO(M+H)+386.1306，found 386.1310.
实施例15
2-苄氧基-3-甲基-6-苯基-4-对三氟甲基苯基吡啶的制备
将1-(4-三氟甲基苯基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，苄醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：white solid；yield：(157mg，75％)；m.p.118-119℃；IR(KBr)：v 1334，1163，1124，1070，1011，696cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，J＝7.2Hz，2H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.54(d，J＝7.0Hz，2H)，7.49-7.34(m，7H)，7.31(t，J＝7.3Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.60(s，2H)，2.17(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ161.83，151.29，150.33，143.55，138.85，138.05，129.99(d，J＝32.5Hz)，129.17，128.66，128.61，128.40，127.74，127.62，126.48，125.34(q，J＝3.6Hz，7H)，124.13(d，J＝272.1Hz)，116.79，114.14，67.66，12.71；HRMS m/z(ESI)calcd forC26H21F3NO(M+H)+420.1570，found 420.1574.
实施例16
2-苄氧基-3-甲基-6-苯基-4-(1-奈基)吡啶的制备
将1-(1-奈基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，苄醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：white solid；yield：(170mg，85％)；m.p.136-137℃；IR(KBr)：v 1552，1330，1148，1022，752，696cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06(dd，J＝5.2，3.4Hz，2H)，7.92-7.83(m，3H)，7.80(s，1H)，7.55(d，J＝7.1Hz，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.48-7.34(m，7H)，7.34-7.29(m，1H)，5.62(s，2H)，2.23(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ161.84，151.74，150.97，139.14，138.25，137.39，133.16，132.67，128.55，128.47，128.37，128.09，127.89，127.70，127.52，126.86，126.49，126.43，126.32，117.04，114.82，67.55，12.88；HRMS m/z(ESI)calcd for C29H24NO(M+H)+402.1852，found402.1856.
实施例17
2-苄氧基-3-甲基-6-苯基-4-(2-噻吩基)吡啶的制备
将1-(2-噻吩基)-3-苯基-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，苄醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：white solid；yield：(130mg，73％)；m.p.101-103℃；IR(KBr)：v 1558，1348，1133，1009，750，698em-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.06-8.01(m，2H)，7.53(d，J＝7.2Hz，2H)，7.45-7.30(m，8H)，7.21-7.17(m，1H)，7.15-7.11(m，1H)，5.58(s，2H)，2.37(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ162.03，151.11，143.99，140.82，138.95，138.14，128.56，128.37，127.71，127.61，127.55，127.34，126.49，126.31，117.06，114.75，67.65，13.07；HRMS m/z(ESI)calcd for C23H20NOS(M+H)+358.1260，found 358.1264.
实施例18
2-苄氧基-3-甲基-4-苯基-6-邻甲基苯基吡啶的制备
将1-苯基-3-(2-甲基苯基)-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，苄醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：colorless oil；yield：(139mg，76％)；IR(KBr)：v 1559，1436，1344，1159，1006，695cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07-8.00(m，2H)，7.55(d，J＝7.4Hz，2H)，7.46-7.34(m，5H)，7.33-7.22(m，4H)，7.20(d，J＝5.2Hz，1H)，7.12(d，J＝7.3Hz，1H)，5.66-5.54(m，2H)，2.12(s，3H)，2.01(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.65，151.84，150.79，139.52，139.11，138.21，135.33，130.01，128.59，128.54，128.44.128.37.127.80，127.73，127.53，126.43，125.72，117.49，114.41，67.48，19.71，12.38；HRMS m/z(ESI)calcd for C26H24NO(M+H)+366.1852，found 366.1855.
实施例19
2-苄氧基-3-甲基-4-苯基-6-对氟苯基吡啶的制备
将1-苯基-3-(4-氟苯基)-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，苄醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：white solid；yield：(142mg，77％)；m.p.111-113℃；IR(KBr)：v 1443，1351，1221，1161，1022，838，730cm-1；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.04-7.95(m，2H)，7.53(d，J＝7.3Hz，2H)，7.48-7.42(m，2H)，7.42-7.28(m，6H)，7.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，5.57(s，2H)，2.19(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ163.19(d，J＝247.7Hz)，161.80，151.89，149.92，139.81，138.17，135.27，128.73，128.3，128.23，128.18(d，J＝8.1Hz)，127.77，127.6，127.56，116.79，115.38(d，J＝21.5Hz)，114.31，67.56，12.74；HRMS m/z(ESI)calcd for C25H21FNO(M+H)+370.1602，found 370.1605.
实施例20
2-苄氧基-3-甲基-4-苯基-6-对氯苯基吡啶的制备
将1-苯基-3-(4-氯苯基)-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，苄醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：white solid；yield：(175mg，91％)；m.p.110-120℃；IR(KBr)：v 1350，1160，1012，672cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57(d，J＝7.3Hz，2H)，7.52-7.32(m，10H)，7.28(s，1H)，5.61(s，2H)，2.24(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.82，151.87，149.65，139.71，138.11，137.57，134.38，128.71，128.67，128.38，128.34，127.79，127.70，127.65，127.56，117.26，114.47，67.59，12.79；HRMS m/z(ESI)calcd for C25H21ClNO(M+H)+386.1306，found386.1310.
实施例21
2-苄氧基-3-甲基-4-苯基-6-对溴苯基吡啶的制备
将1-苯基-3-(4-溴苯基)-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，苄醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：white solid；yield：(157mg，73％)；m.p.108-110℃；IR(KBr)：v 1558，1441，1349，1162，1012，696cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(d，J＝8.5Hz，2H)，7.57-7.49(m，4H)，7.47-7.41(m，2H)，7.41-7.27(m，6H)，7.23(s，1H)，5.56(s，2H)，2.19(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ161.83，151.88，149.68，139.69，138.09，138.03，131.63，128.71，128.38，128.34，128.05，127.80，127.65，127.57，122.69，117.36，114.45，67.60，12.81；HRMS m/z(ESI)calcd for C25H21BrNO(M+H)+430.0801，found 430.0803.
实施例22
2-苄氧基-3-甲基-4-苯基-6-(2-噻吩基)吡啶的制备
将1-苯基-3-(2-噻吩基)-3-炔丙胺基-2-烯烃-1-酮1mmol，苄醇2mmol，二甲基亚砜1mL加入5mL的反应管中，室温反应15～30min；加入适量水或氯化钠溶液停止反应，冷却至室温。反应液乙酸乙酯稀释，水洗三次，有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，柱层析(硅胶，5％乙酸乙酯/石油醚)纯化目标产物。该化合物的表征如下：white solid；yield：(143mg，80％)；m.p.92-93℃；IR(KBr)：v 1594，1450，1351，1161，1020，703cm-1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.56(d，J＝7.1Hz，2H)，7.51(dd，J＝3.6，1.0Hz，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.40-7.27(m，7H)，7.16(s，1H)，7.05(dd，J＝5.0，3.7Hz，1H)，5.54(s，2H)，2.15(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ161.45，151.74，146.41，145.23，139.65，138.07，128.69，128.32，128.01，127.81，127.76，127.58，126.41，123.64，116.67，113.05，67.62，12.79；HRMS m/z(ESI)calcd for C23H20NOS(M+H)+358.1260，found 358.1265.
本领域普通技术人员可知，本发明的技术方案在下述范围内变化时，仍然能够得到与上述实施例相同或相近的技术效果，仍然属于本发明的保护范围：
一种多取代吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：该多取代吡啶衍生物的结构式为：
其中，X＝O或S；R1为氢、烷基、芳基或取代芳基；R2为苯基、烷基、取代苯基、吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩或取代噻吩；R3为苯基、取代苯基、吡啶、取代吡啶、呋喃、取代呋喃、噻吩或取代噻吩；
该制备方法的反应方程式如下：
包括如下步骤：
(1)将所述第一反应物、第二反应物、碱和溶剂置于反应容器中混合进行反应，反应时间为15～30min，反应温度为室温，反应结束后加入适量水或氯化钠溶液终止反应；
(2)将步骤(1)的反应产物用乙酸乙酯稀释后，再经水洗，得有机相；
(3)将步骤(2)所得的有机相经干燥、过滤、浓缩和柱层析纯化，即得所述多取代吡啶衍生物。
所述碱包括氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铵、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠。所述溶剂包括乙腈、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (4)

1.一种多取代吡啶衍生物的制备方法，其特征在于：该多取代吡啶衍生物的结构式为：
其中，X＝O或S；R1为烷基、芳基或取代芳基；R2为苯基、烷基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基或取代噻吩基；R3为苯基、取代苯基、吡啶基、取代吡啶基、呋喃基、取代呋喃基、噻吩基或取代噻吩基；
该制备方法的反应方程式如下：
上述碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、氢氧化铵、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠，上述溶剂选自乙腈、二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将所述第一反应物、第二反应物、碱和溶剂置于反应容器中混合进行反应，反应时间为15～30min，反应温度为室温，反应结束后加入适量水或氯化钠溶液终止反应；
(2)将步骤(1)的反应产物用乙酸乙酯稀释后，再经水洗，得有机相；
(3)将步骤(2)所得的有机相经干燥、过滤、浓缩和柱层析纯化，即得所述多取代吡啶衍生物。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：每摩尔第二反应物对应1L溶剂。
4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述第一反应物、第二反应物和碱的摩尔比为2:1:1。
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