CN106866401A - 一种铁海棠提取物及其制备方法和在制备防治ebv病毒感染药物中的应用 - Google Patents

一种铁海棠提取物及其制备方法和在制备防治ebv病毒感染药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种铁海棠提取物，所述铁海棠提取物的结构式如式(I)所示：其中，R1和R2成环形成环己烯或苯基、所述环己烯或苯基上任意一个或多个氢被R4取代：R4选自氢、羟基、羰基、C1～C5的醇基或C1～C5的烷基，或R4与环己烯或苯基上的碳形成羰基；R3为氢、羟基或羰基。本发明提供的铁海棠提取物对于EBV的复制裂解期具有明显的抑制效果，且对宿主细胞毒性相对较小，具有一定的安全性，可应用于制备防治EBV病毒感染的药物。

Description

一种铁海棠提取物及其制备方法和在制备防治EBV病毒感染 药物中的应用
技术领域
本发明属于中药活性成分和药物技术领域，更具体地，涉及一种铁海棠提取物及其制备方法和在制备防治EBV病毒感染药物中的应用。
背景技术
EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)最早由Epstein、Barr等成功从非洲恶性淋巴瘤的细胞中分离得到，属于癌病毒家族中疱疹病毒的γ亚家族，属于γ型人类疱疹病毒。EBV主要感染B淋巴细胞和上皮细胞，被感染细胞容易发生形态变化和恶性增殖等变化，并表达多种EBV病毒基因，引起患者疾病。EB病毒与多种人类肿瘤发生相关，如Burkitt’s淋巴瘤、何杰金病、鼻咽癌以及胃癌等。以上癌症已被证实与EBV感染相关，但目前尚未有针对γ疱疹病毒的上市特效药。现有的抗病毒药物如嘌呤核苷类似物对α和β亚型疱疹病毒感染均有较理想的抑制效果，但对EBV引起的相关疾病并无明显效果，目前医药界迫切需要针对EBV感染疾病的特效药，从而改善γ型人类疱疹病毒引起的相关恶性疾病的治疗效果。从中草药中发现活性化合物或者先导物是目前国内外研究新药的重要手段，国内外已经报道了一些天然化合物具有抗EBV活性，包括倍半萜、三萜、黄酮类等。目前约有近百个品种正在进行临床前研究和临床实验。
现有技术中未见有铁海棠提取物及其二萜成分的抗EBV病毒裂解复制活性的报道，此外也没有该化合物抑制病毒裂解复制的报道。
发明内容
本发明的目的在于根据现有技术中的不足，提供了一种铁海棠提取物。
本发明的另一目的在于提供上述铁海棠提取物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述铁海棠提取物在制备防治EBV病毒感染药物中的应用。
本发明的目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种铁海棠提取物，所述铁海棠提取物的结构式如式(I)所示：
其中，R1和R2成环形成环己烯或苯基、所述环己烯或苯基上任意一个或多个氢被R4取代：R4选自氢、羟基、羰基、C1～C5的醇基或C1～C5的烷基，或R4与环己烯或苯基上的碳形成羰基；R3为氢、羟基或羰基。
优选地，当R1和R2成环形成环己烯时，所述铁海棠提取物的结构式如式(II)所示：
R3为氢、羟基或羰基；R4为氢、羟基或羰基；R5为氢、羟基或羰基；R6为氢、C1～C5的醇基或C1～C5的烷基；R7为氢、C1～C5的醇基或C1～C5的烷基。
优选地，R5为羟基或羰基；R6为氢、C1～C3的醇基或C1～C3的烷基；R7为氢或C1～C3的烷基。
优选地，当R1和R2成环形成环己烯时，所述铁海棠提取物的结构式如式(III)所示：
R8为羟基；R9为C1～C5的烷基或C1～C5的醇基；R10为C1～C5的烷基。
优选地，R9为C1～C3的烷基或C1～C3的醇基；R10为C1～C3的烷基。
优选地，当R1和R2成环形成环己烯时，所述铁海棠提取物的结构式如式(IV)所示：
R11为氢或羟基；R12为氢或羟基。
优选地，当R1和R2成环形成苯基时，
所述铁海棠提取物的结构式如式(V)所示：
R13为氢或C1～C5的烷基；R14为氢或羟基；R15为氢或羟基；R3为氢、羟基或羰基。
最优选地，所述铁海棠提取物为如下结构式中的一种：
本发明还提供所述的铁海棠提取物的制备方法，将铁海棠(Euphorbia milii)地上部分，晒干，粉碎，用80％丙酮水室温浸提三次，每次24小时，合并浓缩液，用乙酸乙酯萃取，减压回收乙酸乙酯得到乙酸乙酯部分浸膏。乙酸乙酯部分过正相硅胶柱，环己烷/乙酸乙酯分别按百分比0:100、10:90、30:70、50:50、70:30、80:20、90:10、100:0过柱，馏分再经反复分离得到。
本发明所述药物还包括含有所述铁海棠提取物或药学上可接受的载体。
本发明另外保护一种药物组合物，所述药物组合物用于抑制病毒裂解复制，且含有治疗有效量的所述铁海棠提取物或药学上可接受的载体。
优选地，所述铁海棠提取物用于制备抗疱疹病毒的药物。
优选地，疱疹病毒为γ型人类疱疹病毒。
最优选地，所述γ型人类疱疹病毒为EBV病毒。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。所述药物组合物优选含有重量比为0.1-99％的活性成分即本发明所述铁海棠提取物，最优选含有重量比为0.5-90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的，对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂。
所述的药用载体或赋形剂是一种或多种固体、半固体和液体稀释剂、填料以及药物制品辅剂。本发明的药物组合物以单位体重服用量的形式使用。本发明的药物可经注射(静注、肌注)和口服两种形式给药。
本发明化合物的施用量可根据用药途径、患者的年龄、体重、所治疗的疾病的类型和严重程度等变化，其日剂量可以是0.01～10mg/kg体重，优选0.1～5mg/kg体重。可以一次或多次施用。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
本发明提供的铁海棠提取物对于EBV的复制裂解期具有明显的抑制效果，且对宿主细胞毒性相对较小，具有一定的安全性，可应用于制备防治EBV病毒感染的药物。
附图说明
图1为化合物化合物1～9在氘代氯仿中的氢谱化学位移(δ)(400MHz)。
图2为化合物1～9在氘代氯仿中的碳谱化学位移(δ)(100MHz)。
图3为化合物10～19在氘代氯仿中的氢谱化学位移(δ)(400MHz)。
图4为化合物10～19在氘代氯仿中的碳谱化学位移(δ)(100MHz)。
图5为化合物1～19的结构式。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，本发明所用试剂和材料均为市购。
实施例1
从铁海棠(Euphorbia milii)中制备化合物1～19的方法：
铁海棠(Euphorbia milii)地上部分(3kg)，晒干，粉碎，用80％丙酮水浸泡提取3次，每次24小时，合并浓缩液，得粗提物(400g)，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯(180g)部分直接经硅胶柱层析(1500g，200-300目，7.0×100cm)，环己烷-乙酸乙酯(0:100、10:90、30:70、50:50、70:30、80:20、90:10、100:0，V/V)梯度洗脱，每500mL收集一份，TLC检测合并相同部分，共得到3个流分Fr.A-C。Fr.B(50g)部分经硅胶柱层析(250g，200-300目，4.5×60cm)，用二氯甲烷-乙酸乙酯(200:1，V/V)洗脱，得到六个流份Fr.B1-6。Fr.B1(300mg)经SephadexLH-20，用二氯甲烷-甲醇(1:1)洗脱，得化合物17(3mg),18(5mg),and 19(13mg)；Fr.B2(3.6g)部分经硅胶柱层析，用环己烷-乙酸乙酯(40:1，V/V)洗脱，得到化合物1(500mg)和6(4mg)；Fr.B3(5g)通过半制备液相分离得到化合物10(10mg),11(10mg)和14(12mg)；；Fr.B4(16g)部分经硅胶柱层析(250g，200-300目，4.5×60cm)，用环己烷-乙酸乙酯(40:1，V/V)洗脱，得到3个流份，再以此用制备液相分离，得到化合物2(400mg),3(15mg),4(10mg),5(4mg),7(4mg),8(6mg),9(4mg),12(8mg),13(14mg),15(7mg),and 16(7mg)。
其中，化合物1～19的结构式如图5所示。其核磁表征数据见图1～4所示。
实施例2
按实施例1的方法将化合物1～19按常规加注射用水，精滤，灌封灭菌制成注射液。
实施例3
按实施例1的方法将化合物1～19溶于无菌注射用水中，搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤。再无菌精滤，分装于2安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封得粉针剂。
实施例4
按实施例1的方法将化合物1～19与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制粒压片。
实施例5
按实施例1的方法将化合物1～19与赋形剂重量比为5:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
实施例6
按实施列1的方法将化合物1～19与赋形剂重量比为3:1的比例加入赋形剂，制成胶囊。
实施例7
本发明化合物1～19对EBV裂解复制抑制活性测定。
以化合物1～7为例，说明其对EBV裂解复制抑制活性。
(1)细胞培养。体外培养P3HR-1细胞(原发性渗出性淋巴瘤细胞系，含有潜伏感染期的EBV)。使用含有10％胎牛血清，链霉素(100微克/毫升),青霉素(100单位/毫升)的RPMI1640培养基，在37℃，5％二氧化碳浓度条件下进行常规维持培养和传代。
(2)药物干预。调整对数生长期P3HR-1细胞密度为3×105cells/ml,使用20ng/mlTetradecanoylphorbol acetate(TPA)和丁酸钠(0.3mM)诱导P3HR-1细胞进入裂解复制期。使用DMSO将待测化合物配置不同浓度的药物溶液。P3HR-1细胞经TPA处理3小时后，对细胞进行不同浓度的化合物式(I)和式(II)处理，每个浓度设3个平行复孔，并设不进行TPA诱导和不经化合物处理的对照组进行比较。
(3)测试方法。P3HR-1细胞经TPA诱导2天后收集细胞，提取细胞总DNA。应用实时定量PCR技术，使用LightCyclerFastStart DNA MasterPlus SYBR green试剂盒、EBNA1引物(sense:5'-CATTGAGTCGTCTCCCCTTTGGAAT-3'；antisense:5'-TCATAACAAGGTCCTTAATCGCATC-3')和GAPDH引物分别检测上述细胞总DNA中EBNA1和GADPH的拷贝数，并计算EBNA1/GADPH的相对比值。
(4)结果处理。按照公式：EBV裂解复制相对抑制数＝(EBNA1/GAPDHTPA+&compound+-EBNA1/GAPDHTPA-&compound+)/(EBNA1/GAPDHTPA+&compound--EBNA1/GAPDH TPA-&compound-)计算各化合物在不同浓度下的EBV裂解复制相对抑制数。以EBV相对抑制数为纵坐标，药物浓度为横坐标绘制各化合物对EBV裂解复制的抑制曲线图，并计算各药物的复制半数抑制剂量(IC50)以评价各化合物对EBV裂解复制的抑制活性。如表1所示，本发明化合物能有效抑制EBV裂解复制。
表1化合物1～7的抑制EBV裂解复制活性及细胞毒性
实施例8本发明化合物1～7对宿主细胞毒性测试
(1)细胞培养。体外培养P3HR-1细胞(原发性渗出性淋巴瘤细胞系，含有潜伏感染期的EBV)。使用含有10％胎牛血清，400ug/mlG418，100ng/ml多西环素的RPMI1640培养基，在37℃，5％二氧化碳浓度条件下进行常规维持培养和传代。
(2)测试方法。调整对数生长期P3HR-1细胞密度为3×105cells/ml,使用不同浓度化合物处理细胞，每个浓度设3个平行复孔，2天后使用台盼蓝染色，光镜下计数活细胞数。
(3)结果处理。按照公式：相对毒性＝1-live cellcompound+/live cellcompound_计算各化合物不同浓度下的相对毒性和半数致死剂量(CC50)，用于评价各化合物的细胞毒性。另按照公式：选择抑制常数(SI)＝CC50/IC50计算各化合物的选择抑制常数，以评价各化合物的用药安全性。如表1所示，说明化合物1～7均对EBV的裂解复制抑制活性有很高的选择性，药用安全性很高，有很高的成药性。

Claims (10)

1.一种铁海棠提取物，其特征在于，所述铁海棠提取物的结构式如式(I)所示：
其中，R1和R2成环形成环己烯或苯基、所述环己烯或苯基上任意一个或多个氢被R4取代：R4选自氢、羟基、羰基、C1～C5的醇基或C1～C5的烷基，或R4与环己烯或苯基上的碳形成羰基；R3为氢、羟基或羰基。
2.根据权利要求1所述的铁海棠提取物，其特征在于，当R1和R2成环形成环己烯时，所述铁海棠提取物的结构式如式(II)所示：
R3为氢、羟基或羰基；R4为氢、羟基或羰基；R5为氢、羟基或羰基；R6为氢、C1～C5的醇基或C1～C5的烷基；R7为氢、C1～C5的醇基或C1～C5的烷基。
3.根据权利要求2所述的铁海棠提取物，其特征在于，R5为羟基或羰基；R6为氢、C1～C3的醇基或C1～C3的烷基；R7为氢或C1～C3的烷基。
4.根据权利要求1所述的铁海棠提取物，其特征在于，当R1和R2成环形成环己烯时，所述铁海棠提取物的结构式如式(III)所示：
R8为羟基；R9为C1～C5的烷基或C1～C5的醇基；R10为C1～C5的烷基。
5.根据权利要求4所述的铁海棠提取物，其特征在于，R9为C1～C3的烷基或C1～C3的醇基；R10为C1～C3的烷基。
6.根据权利要求1所述的铁海棠提取物，其特征在于，当R1和R2成环形成环己烯时，所述铁海棠提取物的结构式如式(IV)所示：
R11为氢或羟基；R12为氢或羟基。
7.根据权利要求1所述的铁海棠提取物，其特征在于，当R1和R2成环形成苯基时，
所述铁海棠提取物的结构式如式(V)所示：
R13为氢或C1～C5的烷基；R14为氢或羟基；R15为氢或羟基；R3为氢、羟基或羰基。
8.一种权利要求1至7任一所述的铁海棠提取物的制备方法，其特征在于，将铁海棠(Euphorbia milii)地上部分，晒干，粉碎，用80％丙酮水室温浸提三次，每次24小时，合并浓缩液，用乙酸乙酯萃取，减压回收乙酸乙酯得到乙酸乙酯部分浸膏。乙酸乙酯部分过正相硅胶柱，环己烷/乙酸乙酯分别按百分比0:100、10:90、30:70、50:50、70:30、80:20、90:10、100:0过柱，馏分再经反复分离得到。
9.权利要求1至7任一所述的铁海棠提取物在制备防治γ型人类疱疹病毒引起的相关疾病药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述γ型人类疱疹病毒为EBV病毒。
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