CN105820173B - 一种芸香苦素类化合物及其在制备抗ebv药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芸香苦素类化合物,所述化合物结构式如式(I)所示。本发明进一步提供上述化合物在制备抗EBV药物中的应用,本发明所提供的化合物对EB病毒的裂解复制均具有较好的抑制作用,且对宿主细胞毒性较小,具有一定的安全性,可应用于制备抗EBV药物。
Description
技术领域
本发明属于中药活性成分和药物技术领域,更具体地,涉及一种芸香苦素类化合物及其在制备抗EBV药物中的应用。
背景技术
EB病毒(Epstein-Barr Virus,EBV)是一种4型人类疱疹病毒(HHV-4),属于γ亚型。1964年,Epstein和Barr最先从非洲儿童恶性淋巴瘤——伯基特淋巴瘤(Burkittlymphoma)体外培养的肿瘤组织中分离出EBV。EBV是人类发现的第一个与人类癌症密切相关病毒。在全球范围内,有95%以上的成人感染过EBV,EBV通常通过唾液传播,一经感染,会维持终身持续感染且无法清除。同时,现在研究认为人类癌症中至少有1%是由EBV的感染引起的,位于癌症致病因子的第四位,世界卫生组织将其列为人类致癌病毒。目前发现与EBV相关的人类疾病有慢性活动性EBV感染、传染性单核细胞增多症、口腔粘状白斑、10%的胃癌、EBV相关嗜血淋巴组织细胞增生症、Burkitt's淋巴瘤、何杰金病和鼻咽癌等。虽然,经过近50年的研究,已有一些广谱的抗病毒类药物进入临床,但这类药物对EBV感染及其相关疾病疗效较差,且毒性较大,迄今并没有针对EBV感染及其相关疾病的特效药。因此,迫切需要寻找特异性抑制EBV的药物以改善EBV相关恶性疾病的治疗效果。
天然产物芸香苦素(rutamarin)可抑制EBV的裂解复制,但其活性、溶解性及毒性亦不够理想,且在天然产物中的含量很低,难以大量获得,而全合成步骤较多,费时费力。从臭草中可分离得到大量的去乙酰芸香苦素,对其进行结构优化,以期获得抗EBV活性好、毒副作用低和溶解性好的芸香苦素衍生物。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足,提供一种芸香苦素类化合物。
本发明的另一目的在于提供上述芸香苦素类化合物在制备抗EBV药物中的应用。
本发明通过以下的技术方案实现上述技术目的:
本发明提供了一种芸香苦素类化合物,所述化合物结构式如式(I)所示:
其中,R为NH-(CH2)nR1或O-(CH2)nR1:n为1、2、3、4或5;R1为胺基、氰基、卤基、羟基、酯基、苯基、卤代苯基、杂环基。
本发明基于芸香苦素骨架,设计并合成了一类新的芸香苦素类化合物,并发现所合成的化合物对EBV的裂解复制具有抑制作用。
优选地,R任选自:
优选地,R任选自
本发明进一步提供上述化合物的制备方法,包括在氮气保护下,将去乙酰化芸香苦素与三光气反应,再与胺类或醇类化合物反应得到所述化合物。
优选地,所述胺类化合物结构通式为NH2-R,所述醇类化合物结构通式为R-OH。
本发明针对合成的芸香苦素衍生物进行了抗EBV活性研究。其中,化合物4n和4p两个化合物的IC50小于1μM,化合物4m的IC50值为1.50μM,明显好于右旋芸香苦素,且上述3个化合物的毒性低,SIc值明显优于芸香苦素,且与专利201210578973.4中的化合物相比,其活性最高增强了20倍,毒性最低减少了40倍,显示出高效低毒的活性,具备较好的成药前景。
与现有技术相比,本发明具有以下优点及有益效果:
本发明提供的化合物对EBV的裂解复制具有抑制作用,且高效低毒,溶解性好,所述化合物制备简单,原料易得,可制备成抗EBV药物,具有很高的医学价值。
附图说明
图1为化合物4m抑制EBV裂解复制活性及细胞毒性曲线图。
图2为化合物4n抑制EBV裂解复制活性及细胞毒性曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明,本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。
实施例1:去乙酰化芸香苦素的制备
将新鲜的臭草枝叶(20kg)风干,切碎后用95%乙醇(3×40L)室温下浸提四次,每次48小时。浸提液合并后减压浓缩至浸膏状。将得到的浸膏(1.58kg)用适量水(1L)混悬后,用二氯甲烷(3×4L)萃取,然后浓缩得到二氯甲烷部分浸膏(375g)。首先,二氯甲烷部位(375g),用少量溶剂溶解样品,加入1.5倍粗硅胶,经硅胶拌样旋干后上大的硅胶柱(60mm×800mm),以石油醚/乙酸乙酯(1:0,100.:1,20:1,9:1,3:1,1:1,1:3,0:1)梯度洗脱得到6个部分(A-F)。从B部分展开分离,将B部分(44g)过MCI CHP20P色谱柱,以甲醇/水(30%-100%)梯度洗脱分别得到3个小组分(B1-B3)。3个小组分经过多次正向硅胶柱层析(以石油醚/氯仿体系冲洗)后得到去乙酰化芸香苦素(3.2g)。
实施例2芸香苦素类化合物(化合物4a-4p)的制备
在氮气保护下,将去乙酰化芸香苦素(20.7mg,0.066mmol)、三光气(6.5mg,0.022mmol)和DMAP(24.2mg,0.198mmol)加进2.5mL干燥的二氯甲烷中。混合物在室温下搅拌约15分钟(溶液变澄清)后,加入相应的胺类化合物或者醇类化合物(0.066mmol),搅拌过夜。混合物用10mL二氯甲烷稀释后分别用pH为1的稀盐酸和水各萃取三次。有机层用硫酸钠干燥,过滤,滤液在减压下旋干。残渣经柱层析分离纯化得到芸香苦素类化合物4a-4p。所述的芸香苦素类化合物
的合成路线为:
通过上述合成路线制备得到了多种芸香苦素类化合物,将其中部分产物分别编号为化合物4a-4p,其产率及氢谱分析见表1。
表1芸香苦素类化合物分析
注:表中结构部分的曲线之前代表相同的结构,曲线后面代表R在结构通式(I)的取代位置。下表同。
实施例3化合物4a-4o抗EBV活性的测定:
1、细胞培养。体外培养P3HR-1细胞(原发性渗出性淋巴瘤细胞系,含有潜伏感染期EBV)。使用含有10%胎牛血清的RPMI1640培养基,在37℃,5%二氧化碳浓度条件下进行常规维持培养和传代。
2、药物干预。调整对数生长期P3HR-1细胞密度为3×105cells/ml,使用20ng/mlTetradecanoyl phorbol acetate(TPA)诱导P3HR-1细胞进入裂解复制期。使用DMSO将待测化合物配置为不同浓度的药物溶液。P3HR-1细胞经TPA处理3小时后,对细胞进行不同浓度的化合物(芸香苦素和化合物4a-4p)处理,每个浓度设3个平行复孔,并设不进行TPA诱导和不经化合物处理的对照组进行比较。
3、测试方法。P3HR-1细胞经TPA诱导2天后收集细胞,提取细胞总DNA。应用实时定量PCR技术,使用LightCycler FastStart DNA MasterPlus SYBR green试剂盒、EBNA1引物和GAPDH引物(引物序列需要放在说明书最后,单独成页,并提交光盘形式的序列格式,下同)分别检测上述细胞总DNA中EBNA1和GAPDH的拷贝数,并计算EBNA1/GAPDH的相对比值。
4、结果处理。按照公式:EBV裂解复制相对抑制数=(EBNA1/GAPDHTPA+&compound+-EBNA1/GAPDHTPA-&compound+)/(EBNA1/GAPDHTPA+&compound--EBNA1/GAPDHTPA-&compound-),计算各化合物在不同浓度下的EBV裂解复制相对抑制数。以EBV相对抑制数为纵坐标,药物浓度为横坐标绘制各化合物对EBV裂解复制的抑制曲线,并计算各药物的复制半数抑制剂量(IC50)以评价各化合物对EBV裂解复制的抑制活性,结果见表2
实施例4对宿主细胞毒性测试:
对数生长期的P3HR-1细胞,不加诱导剂,直接加入不同梯度的药物,加药后2天或者5天用台盼蓝染色细胞计数的方法计算细胞的毒性。台盼蓝染色机理是正常的活细胞,胞膜结构完整,能够排斥台盼蓝,使之不能够进入胞内;而丧失活性的细胞,胞膜的通透性增加,可被台盼蓝染成蓝色。操作步骤为:
1)细胞悬液与0.4%台盼蓝溶液以1:1混合混匀。
2)在三分钟内,分别计数活细胞和死细胞。
3)统计细胞活力:活细胞率(%)=活细胞总数/(活细胞总数+死细胞总数)×100%。
4)计算CC50(50%细胞毒性浓度)时Y轴的值的计算公式为=NONINDUCEX/NONINDUCE0。X代表的是加了不同梯度的药物,0代表的是没有加药物。另按照公式:选择抑制常数(SI)=CC50/IC50计算各化合物的选择抑制常数,以评价各化合物的用药安全性。结果见表2
表2芸香苦素类化合物抗EBV活性及毒性
对合成的芸香苦素衍生物进行了抗EBV活性研究。测试结果发现4k与4o两个化合物的IC50与芸香苦素相当。4n和4p两个化合物的IC50小于1μM,明显好于右旋芸香苦素,化合物4n抗EBV活性达到0.32μM,选择性指数为211,显示高效低毒的活性。化合物4m毒性小,选择性指数为801。
Claims (4)
1.一种芸香苦素类化合物,其特征在于,所述化合物结构式如式(I)所示:
其中,R任选自:
2.根据权利要求1所述的化合物,其特征在于,R任选自:
3.权利要求1所述的化合物在制备抗EBV药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用,其特征在于,所述药物还包括药学上可接受的辅料或载体。
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