CN111686114B - 化合物i-bet-762用于制备预防或治疗非洲猪瘟药物的新用途 - Google Patents

化合物i-bet-762用于制备预防或治疗非洲猪瘟药物的新用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于非洲猪瘟治疗技术领域，具体涉及一种化合物I‑BET‑762用于预防或治疗非洲猪瘟的新用途。本发明意外发现，化合物I‑BET‑762能够显著抑制ASFV中p30和p72的RNA和蛋白表达水平，阻止病毒入侵宿主细胞，可用于抑制ASFV的早期感染；并且化合物I‑BET‑762能够显著增加ASFV感染后TNF‑α、NF‑κB、IL‑1β、IL‑8等基因表达水平，上调TNF‑α、NF‑κB、IL‑1β、IL‑8的转录水平，增强免疫反应；因此，化合物I‑BET‑762可用于预防或治疗非洲猪瘟。

Description

化合物I-BET-762用于制备预防或治疗非洲猪瘟药物的新 用途
技术领域
本发明属于非洲猪瘟治疗技术领域，具体涉及一种化合物I-BET-762用于预防或治疗非洲猪瘟的新用途。
背景技术
非洲猪瘟(African Swine Fever，ASF)是由非洲猪瘟病毒(ASFV)感染引起的一种以猪发热和猪全身脏器出血为特征的急性烈性传染病，对于家猪的病死率高达100％。该病首先于1921在肯尼亚爆发，随后在整个非洲的家猪和野猪中广泛流行。20世纪50年代传入欧洲，整个欧洲用了40年消除该病。然而，该病自2007年再次从东非传入格鲁吉亚，随后便广泛在东欧散播，并于2017年传入俄罗斯远东地区伊尔库斯克。2019年8月初，扈荣良研究员率先报道我国第一例非洲猪瘟疫情，短短一年之内，该病蔓延至全国30个省市自治区，继续对养猪业构成威胁，其中与2018年8月相比，2019年9月中国生猪产量下降了40％，猪肉价格自2019年8月以来上涨了一倍，已造成全国40％以上减产率，损失严重。由于至今仍无有效疫苗和特效治疗药物，非洲猪瘟疫情一旦发生，只能通过扑杀手段进行控制，但是这种方式不仅导致经济损失，无法满足我国规模化养猪的需要。因此，如何有效控制ASF疫情是目前世界养猪业面临的巨大挑战之一，也是我国ASF防控急需解决的重大战略课题。
p30和p72是ASFV中的关键结构蛋白，能够在病毒攻击易感细胞后中和病毒，抑制病毒的依附、复制及内化的过程。其中p30是构成病毒颗粒的主要结构蛋白，也是重要的表面抗原，与宿主细胞嗜性、致病性与免疫原性密切相关；p30表达于ASF的感染早期，通常在感染后2-4h产生，并持续表达于整个感染期间，参与病毒内化，与病毒入侵宿主细胞有关。而p72是一种衣壳蛋白，是非洲猪瘟病毒的主要结构蛋白，能保护病毒核酸免受环境中核酸酶或其他理化因素破坏，同时参与病毒的感染过程且具有良好的免疫原性，该蛋白产生于病毒感染晚期，p72作为ASFV的重要抗原蛋白，是病毒二十面体的主要成分，对于病毒衣壳的形成至关重要，参与病毒结合细胞。
I-BET-762是一种BET蛋白抑制剂，抑制巨噬细胞产生促炎性蛋白质，并抑制急性炎症，对其他溴区结合域包含的蛋白具有高度选择性，另外I-BET-762占据BET蛋白的乙酰基-赖氨酸结合口袋，并抑制BET蛋白结合到乙酰化的组蛋白，从而破坏了炎性基因表达必不可少的染色质复合物的形成。细胞分化过程中使用I-BET-762处理，改变CD4+T细胞的细胞因子产生，主要用于癌症的治疗。
本发明意外发现，化合物I-BET-762能够显著抑制ASFV中p30和p72的RNA和蛋白表达水平，阻止病毒入侵宿主细胞，可用于抑制ASFV的早期感染；并且化合物I-BET-762能够显著增加ASFV感染后TNF-α、NF-κB、IL-1β、IL-8等基因表达水平，上调TNF-α、NF-κB、 IL-1β、IL-8的转录水平，增强免疫反应；因此，化合物I-BET-762可用于预防或治疗非洲猪瘟。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的在于提供一种化合物I-BET-762在制备治疗非洲猪瘟药物中的应用，所述化合物I-BET-762的结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002586847840000021
本发明的另一目的在于提供一种化合物I-BET-762在制备预防非洲猪瘟药物中的应用，所述化合物I-BET-762的结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002586847840000022
本发明的另一目的在于提供一种化合物I-BET-762在制备抑制非洲猪瘟病毒基因转录表达药物中的应用，所述化合物I-BET-762的结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002586847840000023
本发明的另一目的在于提供一种化合物I-BET-762在制备抑制非洲猪瘟病毒p30RNA表达药物中的应用，所述化合物I-BET-762的结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002586847840000031
本发明的另一目的在于提供一种化合物I-BET-762在制备抑制非洲猪瘟病毒p30蛋白表达药物中的应用，所述化合物I-BET-762的结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002586847840000032
本发明的另一目的在于提供一种化合物I-BET-762在制备抑制非洲猪瘟病毒p72RNA表达药物中的应用，所述化合物I-BET-762的结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002586847840000033
本发明的另一目的在于提供一种化合物I-BET-762在制备抑制非洲猪瘟病毒p72蛋白表达药物中的应用，所述化合物I-BET-762的结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002586847840000034
本发明的另一目的在于提供一种化合物I-BET-762在制备促进炎症因子表达药物中的应用，所述化合物I-BET-762的结构式如下式(Ⅰ)所示：
Figure BDA0002586847840000041
优选地，所述炎症因子包括TNF-α、NF-κB、IL-1β、IL-8。
优选地，所述的化合物I-BET-762加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成片剂、喷雾剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、针剂、混悬剂的任一种剂型。
本发明的有益效果是：本发明意外发现，化合物I-BET-762能够显著抑制ASFV中p30 和p72的RNA和蛋白表达水平，阻止病毒入侵宿主细胞，可用于抑制ASFV的早期感染；并且化合物I-BET-762能够显著增加ASFV感染后TNF-α、NF-κB、IL-1β、IL-8等基因表达水平，上调TNF-α、NF-κB、IL-1β、IL-8的转录水平，增强免疫反应；因此，化合物I-BET-762 可用于预防或治疗非洲猪瘟。
附图说明
图1化合物I-BET-762抑制非洲猪瘟病毒的感染和复制；
图2p30和p72的RNA表达水平结果图；
图3化合物I-BET-762抑制非洲猪瘟病毒p30和p72的蛋白表达水平结果图；
图4化合物I-BET-762上调宿主炎症相关因子的表达结果图；
图5化合物I-BET-762的细胞毒性结果图。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。但本发明的保护范围并不局限于以下实施例所述。
以下实施例中所述的实验获得生物安全许可和非洲猪瘟实验室活动许可：
中国农业科学院兰州兽医研究所根据生物安全3级实验室(BSL-3)和非洲猪瘟相关生物安全的相关要求，经兰州兽医研究所生物安全委员会、实验动物伦理委员会、中国农业科学院生物安全委员会、兰州兽医研究所实验动物伦理委员会、兰州兽医研究所生物安全委员会逐级上报，获得农业部关于开展高致病性ASFV病原及动物研究许可，并已在农业农村部备案，符合国家生物安全等级的要求。
以下实施例中所述的实验细胞、病毒来源：
原代猪肺泡巨噬细胞(PAM)及原代骨髓巨噬细胞(BMDM)取自2-4月龄健康SPF巴马小型猪，无菌采集细胞后，用红细胞裂解液(购自Biosharp公司)，去除红细胞，低速离心后，弃上清，将细胞沉淀重悬于含有10％FBS(购自PAN公司)的RPMI 1640完全培养基(购自Gibco公司)中，置于37℃、5％CO2培养箱中培养。
ASFV基因Ⅱ型毒株(ASFV CN/SC/2019)为中国农业科学院兰州兽医研究所非洲猪瘟区域实验室分离株，病毒效价为5×107TCID50/mL，为PAM细胞扩繁后的第4代种毒，分装保存于国家口蹄疫参考实验室(ABSL-3),-80℃备用。
I-BET-762，购至上海秋爽生物科技有限公司，品牌：Selleck，货号：S7189。
实验中其他试剂如果没有特别说明均为常见的市售试剂；实验中的操作如果没有特别说明均是本领域知晓的操作方法。
实施例1化合物I-BET-762对非洲猪瘟病毒基因的转录表达的影响
在96孔板中用RPMI 1640+10％FBS培养基培养猪肺泡巨噬细胞(PAM，2×105/孔)，实验组用不同浓度的I-BET-762(0.5μM、1μM、2μM、5μM、8μM、10μM)处理细胞16h后，感染对照组用DMSO(1％)处理细胞16h后；用PBS连续10倍稀释ASFV CN/SC/2019毒株(MOI＝0.1)，做8个稀释度，每个稀释度重复8个孔，接种到PAM细胞进行培养，同时加入猪红细；将细胞板置于37℃，5％CO2条件培养3-6天，每天观察各细胞培养孔中红细胞吸附反应(HAD)。
红细胞吸附反应(HAD)是基于猪源红细胞会吸附在感染非洲猪瘟病毒的单核巨噬细胞周围从而产生红细胞吸附的现象。实验结果如图1所示，感染对照组(DMSO)中HAD50值较高，而用不同浓度的I-BET-762处理后HAD50值降低，其中当用1μM的I-BET-762处理后，其HAD50值降低至对照组(DMSO)的一半，而当剂量达到10μM时，基本无红细胞吸附现象。上述结果表明，化合物I-BET-762能够显著抑制ASFV的感染和复制，且随着化合物浓度的增加，抑制效果愈加明显。
2.p30和p72的RNA转录水平
在48孔板中用RPMI 1640+10％FBS培养基培养猪肺泡巨噬细胞(PAM，1×106/孔)；实验组用不同浓度的I-BET-762(0.5μM、1μM、2μM、5μM、8μM、10μM)处理细胞16h后，感染ASFVCN/SC/2019毒株(MOI＝0.1)，感染对照组用DMSO(1％)处理细胞16h后，感染ASFV CN/SC/2019毒株(MOI＝0.1)；将实验组和对照组感染ASFV CN/SC/2019毒株后的细胞继续培养48h后，收集细胞培养物，将细胞用PBS洗一遍，离心，弃上清。用Trizol法提取总RNA，使用iScriptTM Reverse Transcription Supermix for RT-qPCR(Bio-Rad)试剂盒合成cDNA后，用Q-PCR方法检测p30和p72 RNA的表达差异。
Q-PCR反应体系总体积20μL，包括10μM的上下游引物，90ng的cDNA，10μL的SYBRGreen supermix(2×)(Bio-Rad)，补充无菌去离子水到20μL。反应条件为：95℃，3min；95℃， 5s，60℃，30s，40cycles。
其中p30引物序列为：上游引物:5’-GAGGAGACGGAATCCTCAGC-3’；下游引物 5’-GCAAGCATATACAGCTTGGAGT-3’；
p72引物序列为：上游引物5’-CTGCTCATGGTATCAATCTTATCGA-3’；下游引物 5’-GATACCACAAGATCRGCCGT-3’。
p30和p72的RNA表达水平实验结果如图2所示，化合物I-BET-762能够抑制非洲猪瘟病毒基因中p30和p72的RNA表达水平，且化合物I-BET-762剂量为0.5μM时，对p30和 p72RNA表达水平的抑制率高于50％。
3.p30和p72的蛋白表达水平
在35mm的培养皿中用RPMI 1640+10％FBS培养基过夜培养猪肺泡巨噬细胞(PAM，10×106)；实验组用I-BET-762(2μM)处理细胞16h后感染ASFV CN/SC/2019毒株(MOI＝0.1)，未感染对照组用DMSO(1％)处理细胞16h；感染对照组用DMSO(1％)处理细胞16h后感染ASFV CN/SC/2019毒株(MOI＝0.1)，将处理后的细胞继续培养48h后，收集细胞培养物，将细胞用PBS洗一遍，离心，弃上清。提取总蛋白，用western-blotting方法检测p30、 p72蛋白表达差异。
p30和p72蛋白表达水平实验结果如图3所示，与未感染对照组(control组)相比，感染对照组(DMSO+ASFV)和实验组(I-BET-762+ASFV)中ASFV p30、p72蛋白表达水平增加；但是，相对于感染组(DMSO+ASFV)，实验组(I-BET-762+ASFV)中p30、p72蛋白表达水平显著降低。结果表明，化合物I-BET-762能够显著抑制非洲猪瘟病毒基因中p30 和p72的蛋白表达水平。
上述结果表明，化合物I-BET-762能够显著抑制ASFV中p30和p72的RNA和蛋白表达水平，阻止病毒入侵宿主细胞，可用于抑制ASFV的早期感染。
实施例2化合物I-BET-762对宿主炎症相关因子的表达水平的影响
在48孔板中用RPMI 1640+10％FBS培养基培养猪肺泡巨噬细胞(PAM，1×106/孔)，实验组用I-BET-762(2μM)处理细胞16h后，感染ASFV CN/SC/2019毒株(MOI＝0.1)；空白对照组未经任何处理；化合物I-BET-762单独处理组用I-BET-762(2μM)处理细胞16h；病毒单独感染组用DMSO(1％)处理细胞16h后，直接感染ASFV CN/SC/2019毒株(MOI＝0.1)；将经上述分别处理后的细胞继续培养48h后，收集细胞培养物，将细胞用PBS洗一遍，离心，弃上清。提取总RNA，反转录cDNA后，用Q-PCR方法(同上)检测宿主炎症相关因子的表达差异。
其中TNF-α引物序列为：上游引物5'-GGCTGCCTTGGTTCAGATGT-3′；下游引物 5'-CAGGTGGGAGCAACCTACAGTT-3'；
NF-κB引物序列为：上游引物5'-TCCAACACCGCATAAACC-3'；下游引物 5'-TAAAGCTCACCCGCAACG-3'；
IL-1β引物序列为：上游引物5'-AGGGACATGGAGAAGCGATTT-3'；下游引物 5'-TTCTGCTTGAGAGGTGCTGATG-3'；
IL-8引物序列为：上游引物5'-TTCCTGCTTTCTGCAGCTCTCT-3'；下游引物 5'-GGGTGGAAAGGGTGTGGAATG-3'。
实验结果如图4所示，与空白对照组(Control)相比，化合物I-BET-762单独处理组(I-BET-762alone)中TNF-α、NF-κB基因表达水平显著降低，病毒单独感染组(DMSO+ASFV)和实验组(I-BET-762+ASFV)TNF-α、NF-κB基因表达水平升高，其中与病毒单独感染组(DMSO+ASFV)相比，实验组(I-BET-762+ASFV)中TNF-α、NF-κB基因表达水平显著升高；与空白对照组(Control)相比，化合物I-BET-762单独处理组(I-BET-762alone)、病毒单独感染组(DMSO+ASFV)和实验组(I-BET-762+ASFV)中IL-1β和IL-8基因表达水平升高，其中，相较于化合物I-BET-762单独处理组(I-BET-762alone)和病毒单独感染组 (DMSO+ASFV)，实验组(I-BET-762+ASFV)中TNF-α、NF-κB、IL-1β、IL-8等基因表达水平显著增加。结果表明，化合物I-BET-762能够显著上调ASFV病毒感染后的TNF-α、NF-κB、 IL-1β、IL-8等基因表达水平，上调TNF-α、NF-κB、IL-1β、IL-8的转录水平，增强免疫反应，可用于预防或治疗非洲猪瘟。
实施例3化合物I-BET-762的细胞毒性
利用构建稳定的体外细胞筛选体系，用CCK-8法对小分子化合物I-BET-762进行细胞毒性检测。在96孔板中用RPMI 1640+10％FBS培养基培养猪肺泡巨噬细胞(PAM，2×105/孔)，过夜培养，向孔中加入不同浓度的I-BET-762(0.5μM、1μM、5μM、10μM、20μM、40μM、 80μM、160μM、240μM)，同时设置空白孔(仅含有培养基)，对照孔(含有细胞和培养基)，将培养板在培养箱中孵育16h后，向板的每个孔中加入10μL的CCK-8溶液，将培养板在培养箱中孵育1-4h，在读取平板之前，可以在摇床上温柔的混匀。然后读取酶标仪测量450nm 处的吸光度，计算细胞存活率。
结果如图5所示，化合物I-BET-762对细胞的毒性较小，甚至使用剂量达到40μM时，细胞活度依然可达到50％以上，细胞毒性小，安全性较好。
综上所述，本发明所述化合物I-BET-762对非洲猪瘟病毒具有较好的抑制作用，能够增强免疫反应，并且细胞毒性小，安全性较好，可用于预防或治疗非洲猪瘟。
以上之实施例，只是本发明的较佳实施例而已，并非限制本发明的实施范围故凡依本发明专利范围的构造、特征及原理所做的等效变化或修饰，均应包括于本发明申请专利范围。

Claims (8)

1.化合物I-BET-762在制备治疗非洲猪瘟药物中的应用，所述化合物I-BET-762的结构式如下式（Ⅰ）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
（Ⅰ）。
2.化合物I-BET-762在制备预防非洲猪瘟药物中的应用，所述化合物I-BET-762的结构式如下式（Ⅰ）所示：
Figure 148403DEST_PATH_IMAGE002
（Ⅰ）。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述化合物I-BET-762通过抑制非洲猪瘟病毒p30 RNA表达，实现治疗或预防非洲猪瘟。
4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述化合物I-BET-762通过抑制非洲猪瘟病毒p30蛋白表达，实现治疗或预防非洲猪瘟。
5.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述化合物I-BET-762通过抑制非洲猪瘟病毒p72 RNA表达，实现治疗或预防非洲猪瘟。
6.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述化合物I-BET-762通过抑制非洲猪瘟病毒p72蛋白表达，实现治疗或预防非洲猪瘟。
7.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述化合物I-BET-762通过促进炎症因子表达，实现治疗或预防非洲猪瘟，所述炎症因子包括TNF-α、NF-κB、IL-1β、IL-8。
8.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述的化合物I-BET-762加入药学上可接受的载体和/或辅料，制成片剂、喷雾剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液、针剂的任一种剂型。
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