CN106831607A - 一种6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法 - Google Patents

一种6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN106831607A
CN106831607A CN201710079349.2A CN201710079349A CN106831607A CN 106831607 A CN106831607 A CN 106831607A CN 201710079349 A CN201710079349 A CN 201710079349A CN 106831607 A CN106831607 A CN 106831607A
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloromethyluracils
room temperature
added
synthetic method
suction filtration
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710079349.2A
Other languages
English (en)
Inventor
江鸿
吕传涛
马崇雷
林红杰
郝连峰
刘勇勇
路静静
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANDONG CHUANGXIN PHARMACEUTIAL RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Original Assignee
SHANDONG CHUANGXIN PHARMACEUTIAL RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANDONG CHUANGXIN PHARMACEUTIAL RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd filed Critical SHANDONG CHUANGXIN PHARMACEUTIAL RESEARCH AND DEVELOPMENT Co Ltd
Priority to CN201710079349.2A priority Critical patent/CN106831607A/zh
Publication of CN106831607A publication Critical patent/CN106831607A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法，包括以下步骤：(1)酯化反应：将乳清酸加入无水甲醇中，滴加二氯亚砜，反应6小时，蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥得乳清酸甲酯；(2)还原反应：将乳清酸甲酯溶于无水甲醇中，加入路易斯酸，加入硼氢化钠，室温搅拌12～16小时，用冰乙酸中和，蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥，得6‑羟甲基尿嘧啶；(3)氯代反应：将6‑羟甲基尿嘧啶加入到有机溶剂中，加入二氯亚砜和催化量N,N‑二甲基甲酰胺，反应2小时，降至室温，抽滤、干燥，得6‑氯甲基尿嘧啶。本发明的合成方法，避免了剧毒试剂的使用，反应条件温和，原料价廉易得，收率较高，有利于工业化生产。

Description

一种6-氯甲基尿嘧啶的合成方法
技术领域
本发明涉及一种盐酸替吡嘧啶中间体——6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
盐酸替吡嘧啶是一种胸苷磷酸化酶抑制剂，与曲氟尿苷组成复方制剂，被开发用于治疗晚期结直肠癌、胃癌等，已于2014年3月在日本批准上市。6-氯甲基尿嘧啶是生产盐酸替吡嘧啶的关键中间体，生产盐酸替吡嘧啶一般以6-氯甲基尿嘧啶为原料，先进行氯代反应，然后与2-亚胺基吡咯烷缩合制得。
日本大鹏药品工业株式会社申请的专利(WO9630346)提到了一种6-氯甲基尿嘧啶的制备方法，其合成路线如下所示：
其存在以下不足之处：该路线第一步反应用到了剧毒的二氧化硒，对相关作业人员是很大的安全隐患；起始原料6-甲基尿嘧啶价格较高；第一步反应收率较低，仅为35％，不适合工业化生产。
发明内容
针对上述现有技术，本发明提供了一种6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其操作简单安全，反应条件温和，收率较高，适宜工业化生产。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，以乳清酸为起始原料，在二氯亚砜条件下与甲醇成酯生成乳清酸甲酯(化合物1)，乳清酸甲酯在路易斯酸催化下经硼氢化钠还原得到6-羟甲基尿嘧啶(化合物2)，6-羟甲基尿嘧啶与二氯亚砜发生氯代反应得到6-氯甲基尿嘧啶。
本发明的合成方法的反应式如下所示：
优选的，本发明的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，包括以下步骤：
(1)酯化反应：将乳清酸加入无水甲醇中，保持温度在-20～30℃滴加二氯亚砜，加毕升温至回流搅拌反应6小时，反应完毕减压蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥得乳清酸甲酯(化合物1)；
(2)还原反应：将乳清酸甲酯(化合物1)溶于无水甲醇中，加入路易斯酸，保持温度在0～5℃加入硼氢化钠，加毕室温搅拌12～16小时，反应完毕后用冰乙酸中和至pH为6～7，减压蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥，得6-羟甲基尿嘧啶(化合物2)；
(3)氯代反应：将6-羟甲基尿嘧啶(化合物2)加入到有机溶剂中，加入二氯亚砜和催化量N,N-二甲基甲酰胺，回流搅拌反应2小时，降至室温，抽滤、干燥，得6-氯甲基尿嘧啶。
所述步骤(1)中，滴加二氯亚砜时的温度为0～5℃。
所述步骤(1)中，乳清酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1～2，优选为1:1.5。
所述步骤(1)中，有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或丙酮。
所述步骤(2)中，路易斯酸选自无水氯化钙、氯化锌、无水三氯化铝或三氟化硼。
所述步骤(2)中，乳清酸甲酯与路易斯酸的摩尔比为1:1～5，优选为1:2。
所述步骤(2)中，乳清酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为1:1～5，优选为1:3。
所述步骤(2)中，有机溶剂选自叔丁醇、异丙醇或乙醇。
所述步骤(3)中，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃。
所述步骤(3)中，6-羟甲基尿嘧啶与二氯亚砜的摩尔比为1:1～5，优选为1:3。
本发明的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，避免了剧毒试剂的使用，反应条件温和，原料价廉易得，收率较高，有利于工业化生产。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
下述实施例中所涉及的仪器、试剂、材料等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规仪器、试剂、材料等，可通过正规商业途径获得。下述实施例中所涉及的实验方法，检测方法等，若无特别说明，均为现有技术中已有的常规实验方法，检测方法等。
本发明中，室温一般为默认值25℃。
本发明中，未作明确转速限定的搅拌为常规的搅拌方式，转速一般为100～300转/分钟。
实施例1：化合物1的制备
在500mL三口瓶中，加入乳清酸(15.6g，0.10mol)，然后加入300mL无水甲醇，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃滴加氯化亚砜(10.9mL，0.15mol)，滴毕升温至回流搅拌反应6小时。稍冷，减压蒸干溶剂，加入50mL无水甲醇脱带。加入150mL甲基叔丁基醚，室温搅拌1小时，抽滤，甲基叔丁基醚洗。干燥，得15.8g化合物1，收率92.9％。
实施例2：化合物1的制备
在500mL三口瓶中，加入乳清酸(15.6g，0.10mol)，然后加入300mL无水甲醇，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃滴加氯化亚砜(14.5mL，0.20mol)，滴毕升温至回流搅拌反应6小时。稍冷，减压蒸干溶剂，加入50mL无水甲醇脱带。加入150mL丙酮，室温搅拌1小时，抽滤，丙酮洗。干燥，得15.2g化合物1，收率89.4％。
实施例3：化合物2的制备
在500mL三口瓶中，加入化合物1(15.8g，0.093mol)，然后加入300mL无水甲醇，室温搅拌溶清，加入无水氯化钙(20.6g，0.19mol)，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃分批加入60％硼氢化钠(17.6g，0.28mol)，加毕升至室温搅拌12小时。抽滤，30mL无水甲醇泡洗滤饼，滤液用冰乙酸中和至pH＝7，然后减压蒸干溶剂，加入100mL叔丁醇，室温搅拌1小时，抽滤，叔丁醇洗。干燥，得11.5g化合物2，收率87.1％。
实施例4：化合物2的制备
在500mL三口瓶中，加入化合物1(17.0g，0.10mol)，然后加入340mL无水甲醇，室温搅拌溶清，加入无水三氯化铝(26.7g，0.20mol)，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃分批加入60％硼氢化钠(18.9g，0.30mol)，加毕升至室温搅拌15小时。抽滤，30mL无水甲醇泡洗滤饼，滤液用冰乙酸中和至pH＝6，然后减压蒸干溶剂，加入100mL异丙醇，室温搅拌1小时，抽滤，异丙醇洗。干燥，得12.1g化合物2，收率85.2％。
实施例5：化合物2的制备
在500mL三口瓶中，加入化合物1(17.0g，0.10mol)，然后加入340mL无水甲醇，室温搅拌溶清，加入三氟化硼乙醚(25.2mL，0.20mol)，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃分批加入60％硼氢化钠(31.5g，0.50mol)，加毕升至室温搅拌16小时。抽滤，30mL无水甲醇泡洗滤饼，滤液用冰乙酸中和至pH＝6.5，然后减压蒸干溶剂，加入100mL乙醇，室温搅拌1小时，抽滤，乙醇洗。干燥，得11.2g化合物2，收率78.9％。
实施例6：化合物3的制备
在250mL三口瓶中，加入化合物2(11.5g，0.081mol)，然后依次加入115mL二氯甲烷、氯化亚砜(17.6mL，0.24mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加毕升温至回流搅拌反应2小时。冷却至室温，抽滤，二氯甲烷洗，干燥，得11.8g 6-氯甲基尿嘧啶，收率90.8％。
实施例7：化合物3的制备
在250mL三口瓶中，加入化合物2(14.2g，0.10mol)，然后依次加入142mL二氯甲烷、氯化亚砜(36.3mL，0.50mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加毕升温至回流搅拌反应2小时。冷却至室温，抽滤，二氯甲烷洗，干燥，得13.2g 6-氯甲基尿嘧啶，收率82.2％。
实施例8：化合物3的制备
在250mL三口瓶中，加入化合物2(14.2g，0.10mol)，然后依次加入142mL四氢呋喃、氯化亚砜(21.9mL，0.30mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加毕升温至回流搅拌反应2小时。冷却至室温，抽滤，四氢呋喃洗，干燥，得13.5g 6-氯甲基尿嘧啶，收率84.1％。
实施例9：6-氯甲基尿嘧啶的制备
步骤如下：
(1)在500mL三口瓶中，加入乳清酸(15.6g，0.10mol)，然后加入300mL无水甲醇，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃滴加氯化亚砜(10.9mL，0.15mol)，滴毕升温至回流搅拌反应6小时。稍冷，减压蒸干溶剂，加入50mL无水甲醇脱带。加入150mL甲基叔丁基醚，室温搅拌1小时，抽滤，甲基叔丁基醚洗。干燥，得15.8g化合物1，收率92.9％。
(2)在500mL三口瓶中，加入化合物1(15.8g，0.093mol)，然后加入300mL无水甲醇，室温搅拌溶清，加入无水氯化钙(20.6g，0.19mol)，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃分批加入60％硼氢化钠(17.6g，0.28mol)，加毕升至室温搅拌过夜。抽滤，30mL无水甲醇泡洗滤饼，滤液用冰乙酸中和至pH＝7，然后减压蒸干溶剂，加入100mL叔丁醇，室温搅拌1小时，抽滤，叔丁醇洗。干燥，得11.5g化合物2，收率87.1％。
(3)在250mL三口瓶中，加入化合物2(11.5g，0.081mol)，然后依次加入115mL二氯甲烷、氯化亚砜(17.6mL，0.24mol)和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加毕升温至回流搅拌反应2小时。冷却至室温，抽滤，二氯甲烷洗，干燥，得11.8g 6-氯甲基尿嘧啶，收率90.8％。

Claims (10)

1.一种6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：以乳清酸为起始原料，在二氯亚砜条件下与甲醇成酯生成乳清酸甲酯，乳清酸甲酯在路易斯酸催化下经硼氢化钠还原得到6-羟甲基尿嘧啶，6-羟甲基尿嘧啶与二氯亚砜发生氯代反应得到6-氯甲基尿嘧啶。
2.根据权利要求1所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)酯化反应：将乳清酸加入无水甲醇中，保持温度在-20～30℃滴加二氯亚砜，加毕升温至回流搅拌反应6小时，反应完毕减压蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥得乳清酸甲酯；
(2)还原反应：将乳清酸甲酯溶于无水甲醇中，加入路易斯酸，保持温度在0～5℃加入硼氢化钠，加毕室温搅拌12～16小时，反应完毕后用冰乙酸中和至pH为6～7，减压蒸干溶剂，加入有机溶剂，室温搅拌，抽滤，干燥，得6-羟甲基尿嘧啶；
(3)氯代反应：将6-羟甲基尿嘧啶加入到有机溶剂中，加入二氯亚砜和催化量N,N-二甲基甲酰胺，回流搅拌反应2小时，降至室温，抽滤、干燥，得6-氯甲基尿嘧啶；
所述步骤(1)中，有机溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、乙醚、四氢呋喃、二氧六环或丙酮；
所述步骤(2)中，路易斯酸选自无水氯化钙、氯化锌、无水三氯化铝或三氟化硼；
所述步骤(2)中，有机溶剂选自叔丁醇、异丙醇或乙醇；
所述步骤(3)中，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃。
3.根据权利要求2所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，滴加二氯亚砜时的温度为0～5℃。
4.根据权利要求2所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，乳清酸与二氯亚砜的摩尔比为1:1～2。
5.根据权利要求2所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，乳清酸甲酯与路易斯酸的摩尔比为1:1～5。
6.根据权利要求2所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，乳清酸甲酯与硼氢化钠的摩尔比为1:1～5。
7.根据权利要求2所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，6-羟甲基尿嘧啶与二氯亚砜的摩尔比为1:1～5。
8.根据权利要求2～7中任一项所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)具体为：在500mL三口瓶中，加入乳清酸15.6g，然后加入300mL无水甲醇，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃滴加氯化亚砜10.9mL，滴毕升温至回流搅拌反应6小时。稍冷，减压蒸干溶剂，加入50mL无水甲醇脱带。加入150mL甲基叔丁基醚，室温搅拌1小时，抽滤，甲基叔丁基醚洗，干燥，得乳清酸甲酯。
9.根据权利要求2～8中任一项所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)具体为：在500mL三口瓶中，加入乳清酸甲酯15.8g，然后加入300mL无水甲醇，室温搅拌溶清，加入无水氯化钙20.6g，搅拌下降温至0℃，保持温度0～5℃分批加入60％硼氢化钠17.6g，加毕升至室温搅拌12～16小时；抽滤，30mL无水甲醇泡洗滤饼，滤液用冰乙酸中和至pH＝7，然后减压蒸干溶剂，加入100mL叔丁醇，室温搅拌1小时，抽滤，叔丁醇洗，干燥，得6-羟甲基尿嘧啶。
10.根据权利要求2～9中任一项所述的6-氯甲基尿嘧啶的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)具体为：在250mL三口瓶中，加入6-羟甲基尿嘧啶11.5g，然后依次加入115mL二氯甲烷、氯化亚砜17.6mL和催化量N,N-二甲基甲酰胺，加毕升温至回流搅拌反应2小时。冷却至室温，抽滤，二氯甲烷洗，干燥，得6-氯甲基尿嘧啶。
CN201710079349.2A 2017-02-14 2017-02-14 一种6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法 Pending CN106831607A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710079349.2A CN106831607A (zh) 2017-02-14 2017-02-14 一种6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710079349.2A CN106831607A (zh) 2017-02-14 2017-02-14 一种6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN106831607A true CN106831607A (zh) 2017-06-13

Family

ID=59127619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710079349.2A Pending CN106831607A (zh) 2017-02-14 2017-02-14 一种6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN106831607A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996030346A1 (fr) * 1995-03-29 1996-10-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'uracile, agents de potentialisation d'effet antitumoral et agent antitumoral renfermant ces derives
CN104725324A (zh) * 2015-03-23 2015-06-24 上海皓元生物医药科技有限公司 一种6-氯甲基嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996030346A1 (fr) * 1995-03-29 1996-10-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'uracile, agents de potentialisation d'effet antitumoral et agent antitumoral renfermant ces derives
CN104725324A (zh) * 2015-03-23 2015-06-24 上海皓元生物医药科技有限公司 一种6-氯甲基嘧啶-2,4-(1h,3h)-二酮的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LINGYI SUN, ET AL.: "Fragment-based approach to the design of 5-chlorouracil-linked-pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazines as thymidine phosphorylase inhibitors", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
ROBERT S. KLEIN ET AL.: "Nucleosides. LXXVIII. Synthesis of Some 6-Substituted Uracils and Uridines by the Wittig Reaction", 《J. ORG. CHEM.》 *
杨锦宗.: "《工业有机合成基础》", 31 December 1998, 北京：中国石化出版社 *
黄宪，等.: "《新编有机合成化学》", 31 January 2003, 北京：化学工业出版社 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102282134B (zh) 喹啉衍生物制备方法
CN106478641B (zh) 瑞博西尼中间体的合成方法
CN104478874B (zh) 一种帕博赛布的制备方法
CA2652299A1 (en) Substituted beta-phenyl-alpha-hydroxy propanoic acid, synthesis method and use thereof
CN103980253B (zh) 一种5-氯-6-(2-亚氨基吡咯烷基-1-基)甲基-2,4-(1h, 3h)嘧啶二酮盐酸盐的合成方法
CN103772295B (zh) 替格瑞洛中间体4,6-二氯-2-(丙巯基)-5-氨基嘧啶的制备方法
CN107089984B (zh) 一种替卡格雷的合成方法
CN106495997A (zh) 一种含有四苯乙烯基团的荧光探针及其合成方法和应用
CN105218445B (zh) 一种酪氨酸激酶抑制剂Foretinib的制备方法
CN103601645B (zh) 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法
CN109456329B (zh) 一种泛昔洛韦的制备方法
CN107233344B (zh) 一种抗肿瘤药物依鲁替尼的制备方法
CN103787984B (zh) 替格瑞洛中间体4,6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶的制备方法
CN106831607A (zh) 一种6‑氯甲基尿嘧啶的合成方法
CN104650093A (zh) 一种西地那非类似物的合成方法
CN103265497B (zh) 一种替尼类抗肿瘤药合成所需中间体4-氯-6-氨基-7-羟基喹唑啉及其制备方法
CN103012288A (zh) 6-氯-1,3-二甲基脲嘧啶的制备方法
CN105017208A (zh) 一种改进的埃克替尼及其中间体的制备方法
CN106905234B (zh) 一种合成来那替尼中间体3-氰基-4-氯-6-氨基-7-乙氧基喹啉的方法
CN109761914B (zh) 一种制备5-三氟甲基尿嘧啶的方法
CN102911125B (zh) 一种吉非替尼中间体的制备方法
CN108409745A (zh) 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法
CN100462346C (zh) 一种异癸十异戊二烯基醇制备方法
CN105949196A (zh) 一种mer/flt3双重抑制剂中间体的制备方法
CN106478523A (zh) 尿嘧啶的合成方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20170613

RJ01 Rejection of invention patent application after publication