CN106831532A - 全取代3‑硝基吲哚化合物及其中间体化合物、制备方法和应用 - Google Patents

全取代3‑硝基吲哚化合物及其中间体化合物、制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及全取代3‑硝基吲哚化合物及其制备方法和应用，属于药物化学技术领域。该化合物结构如式（I）所示：式(I)，其中间体结构通式如式（II）。本发明所公开的全取代3‑硝基吲哚化合物及其中间体的合成方法具有原料易得、反应条件温和、反应步骤短、产率高及合成成本低廉等特点，特别适合工业化生产。本发明中的全取代3‑硝基吲哚化合物结构具有多个氟原子，氟元素的引入会使化合物的生物活性倍增，同时化合物的硝基容易进行官能团转换为进一步的结果修饰打下基础。本发明具有潜在的多种药用活性。本发明初步研究其抗肿瘤活性。研究表明部分化合物具有一定抗肿瘤活性，具有广阔的应用前景。

Description

全取代3-硝基吲哚化合物及其中间体化合物、制备方法和 应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的全取代3-硝基吲哚化合物及其中间体化合物、制备方法和应用。
背景技术
肿瘤是当今世界严重威胁人类生命与健康的疾病，成为死亡的头号杀手，越来越多夺去更多的生命。因此，治疗和预防肿瘤已经引起整个社会的广泛关注。在肿瘤的治疗及预防过程中，应用天然或人工合成的化合物去阻断、逆转或预防侵袭性肿瘤发生的化学疗法是临床上使用最为广泛和有效的肿瘤治疗措施。
吲哚具有较好的生物活性，如抗肿瘤、抗HIV、疟疾等。吲哚化合物虽在天然产物中广泛分布，但由于其在植物中的含量甚微，难于满足现代药物发展的需要。其合成方法有大量文献及综述报道，但文献报道合成的吲哚类化合物通常是简单取代的化合物。要合成多取代的吲哚通常需要复杂的步骤或金属催化才能实现，而要实现全取代吲哚类化合物就更困难。因此，建立简洁、高效合成全取代吲哚类化合物的方法在开发研究高效、低毒的抗肿瘤药物方面具有重要的意义。
氟原子的模拟效应、电子效应、渗透效应等特殊效应使得氟元素引入到有机化合物中对化合物的药物活性通常具有重要贡献，而含氟有机化合物是世界公认的环境友好化合物。现在合成的化学药物中含氟药物占有相当大的比重。因此合成全取代的吲哚类化合物尤其是含氟的全取代吲哚类化合物对研究该类化合物的多种生物活性具有重要而迫切的现实意义。国内外目前已有许多关于吲哚类化合物抗肿瘤活性的专利报道。
CN201510929100.7(刘雄利)公开了一种双烷氧基嘧啶拼接3-烯键氧化吲哚衍生物及其制备方法及抗肿瘤应用。
CN201510386719.8(何祥久)公开了一种具有抗肿瘤活性的吲哚生物。
US20130245016(Knight,Steven David)公开了一种具有抗肿瘤活性的含吡啶酮结构的吲哚类化合物。
US20160296518(Miller,William Henry)公开了一种具有抗肿瘤活性的吲哚类化合物。
WO/2011/140324A1(BRACKLEY,James)公开了一种具有抗肿瘤活性的含吡啶酮结构的吲哚类化合物。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有技术的不足，提供一类具有抗肿瘤活性的全取代3-硝基吲哚化合物及其中间体化合物、制备方法和应用，全取代3-硝基吲哚化合物具有良好的抗肿瘤活性，极具应用前景。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
全取代3-硝基吲哚化合物，该化合物的结构如式(I)所示：
其中，式(I)中，Z为碳原子或氮原子；
n＝1、2、3或4；
R1～R3为氟原子或腈基；
R4为氢原子、氟原子或氰基；
R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基。
本发明还提供上述全取代3-硝基吲哚化合物的制备方法，包括如下步骤：
用式(II)所示1,1-烯二胺类化合物与如式(III)所示的多氟代芳基化合物在非质子性溶剂中、在室温～100℃以及碱性条件下，进行双亲核取代反应完全后，即得到式(I)所示的全取代3-硝基吲哚化合物。
式(II)中，n＝1、2、3或4；R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基。
式(III)中，Z为碳原子或氮原子；R1～R3为氟原子或腈基；R4为氢原子、氟原子或氰基。
进一步，优选的是，所述的溶剂为丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环和乙腈中的一种.
进一步，优选的是，所述的碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钾中的一种或几种的混合物，碱与式(III)多氟代芳基化合物的摩尔比为1～4:1。
进一步，优选的是，反应时间为0.5～12小时。
进一步，优选的是，式(II)1,1-烯二胺类化合物与如式(III)多氟代芳基化合物的摩尔比为1～3:1。
本发明还提供上述全取代3-硝基吲哚化合物的中间体化合物，该化合物的结构如式(II)所示：
式(II)中，n＝1、2、3或4；R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基；其中n＝1时，R不能为苯基、4-氯苯基。
本发明同时提供上述全取代3-硝基吲哚化合物的中间体化合物的制备方法，包括如下步骤：
用式(IV)所示1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯与式(V)所示胺类化合物在乙醇回流条件下，进行亲核取代反应，反应完全后，即得1,1-烯二胺类化合物，即式(II)所示的全取代3-硝基吲哚化合物的中间体化合物。
式(V)中，n＝1、2、3或4；R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基；其中n＝1时，R不能为苯基、4-氯苯基。
进一步，优选的是，式(V)所示胺类化合物与式(IV)所示1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯的摩尔比＝2～4:1。
本发明另外提供上述全取代3-硝基吲哚化合物作为制备抗肿瘤药物的应用。
本发明与现有技术相比，其有益效果为：
本发明利用简单易得的原料:1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(IV)与胺类化合物(V)在乙醇中回流反应合成重要中间体1,1-烯二胺类化合物(II)。在此基础上用本发明的中间体及部分已知的1,1-烯二胺类化合物(II)与多氟代芳基化合物(III)在室温～100℃以及碱性条件下进行双亲核取代反应得到具有抗肿瘤活性的目标化合物(I)。该发明具有合成路线短、操作简便、反应条件温和、不需要高温及无水条件、不需要金属催化、产率高、生产成本低等特点，十分有利工业生产。
本发明中的全取代3-硝基吲哚化合物结构具有多个氟原子，由于氟原子的模拟效应、电子效应、渗透效应等特殊性质，氟元素的引入会使化合物的生物活性倍增，而含氟有机物被公认为环境友好化合物。同时化合物的硝基容易进行官能团转换为进一步的结果修饰打下基础。本发明具有潜在的多种药用活性。本发明初步研究其抗肿瘤活性。研究表明部分化合物具有一定抗肿瘤活性。本发明在研究开发抗肿瘤药物方面有广阔的应用前景。
本发明的化合物对四种常见的肿瘤细胞株人卵巢癌(SK-OV-3)、人胃腺癌(SGC-7901)、人肺癌(A549)、人宫颈癌(Hela)具有一定的抑制活性。抗肿瘤活性研究表明，化合物28和39对人卵巢癌(SK-OV-3)细胞株的IC50(μg/mL)分别为5.588、8.442，均小于顺铂的IC50(μg/mL)＝12.781，且都小于10μg/mL，相对于顺铂显示出优越的抗癌活性。化合物28对人肺癌(A549)、人宫颈癌(Hela)细胞株的IC50(μg/mL)分别为11.991、6.362，均小于顺铂的IC50，相对于顺铂显示出优异的抗癌活性。
附图说明
图1为化合物37的单晶结构图；
图2为化合物46的单晶结构图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述。
本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂、仪器等未注明生产厂商者，均为可以通过购买获得的常规产品。
本发明中使用的已知原料1,1-烯二胺可以按文献(Tetrahedron,2013,69,9007–9012)合成；多氟代芳基化合物(III)、1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(IV)和胺类化合物(V)可通过市售产品获得。
以下进一步解释本发明的全取代3-硝基吲哚类化合物合成的一般方法，但本发明全取代3-硝基吲哚类化合物的制备方法不局限于此。
(1)合成全取代3-硝基吲哚类化合物：
本发明的全取代3-硝基吲哚类化合物方法如下：用式(II)结构的1,1-烯二胺类化合物与式(III)多氟代芳基化合物在非质子性溶剂中，在室温～100℃以及碱性条件下进行双亲核取代反应。TLC检测反应完全后，用适当溶剂萃取、柱色谱分离得纯净的式(I)目标产物，具体反应式如下：
式(II)中，n＝1、2、3或4；R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基；
式(III)中，Z为碳原子或氮原子；R1～R3为氟原子或腈基；R4为氢原子、氟原子或氰基。
反应中，溶剂为非质子性溶剂，常为丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环、乙腈中的一种。
碱不作具体规定，常为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾中的一种或几种；
反应温度不作具体规定，常为室温～100℃；
反应时间不作具体规定，常为0.5～12小时。
反应过程采用TLC检测跟踪，当检测到式(II)原料点消失完全后，停止反应，用适当溶剂萃取，有机相蒸干后柱色谱分离。萃取溶剂常为氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种。一般用二氯甲烷(3×100mL)或者乙酸乙酯(3×100mL)和水进行萃取，取有机层，然后用无水Na2SO4进行干燥，将经过干燥的液体浓缩蒸干，之后对浓缩蒸干物进行柱层析分离，柱色谱使用的洗脱溶剂常为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂,混合溶剂的比例通常为石油醚:乙酸乙酯＝5:1～3:1。
反应中，对于1毫摩尔的式(II)化合物，式(III)化合物用量为1～3毫摩尔，溶剂用量优选为15毫升，但不限于此。反应的收率一般60～92％。
本发明中使用的1,1-烯二胺可以按文献(Tetrahedron,2013,69,9007–9012)合成；多氟代芳基化合物(III)可通过市售产品获得。
对本发明的化合物进行人类肿瘤细胞株实验：人卵巢癌(SK-OV-3)、人胃腺癌(SGC-7901)、人肺癌(A549)、人宫颈癌(Hela)。将细胞测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性。
所得数据证实，本发明的化合物对实体肿瘤、特别是人卵巢癌(SK-OV-3)有明显的活性。
本发明的全取代3-硝基吲哚化合物化合物可与其它用于导致肿瘤退化的试剂组合给药，以协同增加所述化合物的抗肿瘤效果。可用于本发明的化合物可分别与不同抗癌药物，如：顺铂、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、阿霉素、吉西他滨、紫杉醇、长春新碱、羟基喜树碱、拓扑替康、伊立替康组合给药(组合给药比例1：10～10：1)。
本发明的药物组合物包含治疗有效量的至少一种发明的化合物与可药用的混合物。
口服组合物包含适用于口服给药的胶囊、片剂、丸剂、悬浮液或糖浆。
为制备用于肠胃外给药的药物组合物，可将活性成分掺入溶液或悬浮液中。
下面结合部分具体实施方案对本发明进行详述。这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。实施例中的制备方案仅为优选方案，但本发明并不局限于优选制备方案。
(2)中间体(II)所示的1,1-烯二胺类化合物的制备：
其中，式(II)中，n＝1、2、3或4；R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基；其中n＝1时，R不能为苯基、4-氯苯基。
式(V)中，n＝1、2、3或4；R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基；其中n＝1时，R不能为苯基、4-氯苯基。
反应中，对于10毫摩尔的式(IV)化合物，式(V)化合物用量为20～40毫摩尔。反应的收率一般60～92％。
本反应中10毫摩尔的式(IV)化合物，乙醇的用量50～100毫升，反应时间为6～24h，但不限于此；
反应完全后，有白色固体析出，抽滤并将固体烘干即可得到化合物中间体。
1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(IV)和胺类化合物(V)可通过市售产品获得。
本发明的中间体1,1-烯二胺类化合物(II)如下：
(1)当n＝1，R为4-甲氧基苯基；
(2)当n＝2，R为4-甲基苯基；
(3)当n＝2，R为4-氟苯基；
(4)当n＝2，R为4-三氟甲基苯基；
(5)当n＝1，R为4-溴苯基；
(6)当n＝2，R为2-氟苯基；
(7)当n＝2，R为3,4-二氟苯基；
(8)当n＝2，R为2,4-二氟苯基；
(9)当n＝1，R为1,3-二氧杂环戊烷并苯基；
(10)当n＝2，R为4-氯苯基；
(11)当n＝2，R为3-氯苯基；
(12)当n＝2，R为4-甲氧基苯基；
(13)当n＝3，R为苯基；
(14)当n＝1，R为4-甲基苯基；
(15)当n＝1，R为4-三氟甲基苯基；
(16)当n＝2，R为2,4-二氯苯基；
(17)当n＝4，R为苯基；
(18)当n＝1，R为4-氟苯基；
(19)当n＝2，R为3-氟苯基；
(20)当n＝1，R为2,4-二氟苯基；
(21)当n＝1，R为3,4-二氟苯基；
(22)当n＝2，R为3-三氟甲基苯基；
(23)当n＝1，R为环己基；
(24)当n＝1，R为噻吩-2-基；
(25)当n＝1,R为四氢呋喃-2-基。
下面结合部分具体实施方案对本发明进行详述。这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的范围。实施例中的制备方案仅为优选方案，但本发明并不局限于优选制备方案。
第一部分 1,1-烯二胺中间体化合物(II)的合成实施例
实施例1：合成1,1-双((4-甲氧基苄基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物1)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物4-甲氧基苄胺(3.43g，25mmol)，加热回流12h，有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(1)，1,1-双((4-甲氧基苄基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物1)，产率92％，熔点：226.8～227.2℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜，Bruker AM 600仪):δ＝3.76(s,3H,CH3),3.75(s,3H,CH3),4.29(s,2H,CH2),4.51(s,2H,CH2),6.41(s,1H,CH),6.91–7.30(m,8H,ArH),7.89(s,1H,NH),10.31(s,1H,NH)。
实施例2：合成1,1-双((4-甲基苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物2)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于50毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物4-甲基苯乙胺(3.38g，25mmol)，加热回流24h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(2)，1,1-双((4-甲基苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物2)，产率90％，熔点：215.3～215.7℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜，Bruker AM 600仪):δ＝2.25–2.29(m,6H,CH3),2.74–2.77(m,4H,CH2),3.36(s,4H,NHCH2),6.55(s,1H,CH),7.11-7.14(m,8H,ArH),7.19(s,1H,NH),10.10(s,1H,NH)。
实施例3：合成1,1-双((4-氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物3)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于60毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物4-氟苯乙胺(2.78g，20mmol)，加热回流18h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(3)，1,1-双((4-氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物3)，产率90％，熔点：159.2～159.6℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜，Bruker AM 600仪):δ＝2.79–2.82(m,4H,CH2),3.35–3.43(m,4H,CH2),6.57(s,1H,CH),7.12-7.30(m,8H,ArH),7.30(br,1H,NH),10.12(br,1H,NH)。
实施例4：合成1,1-双(4-(三氟甲基)苯乙基氨基)-2-硝基乙烯(化合物4)：1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于70毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物4-三氟甲基苯乙胺(7.57g，40mmol)，加热回流20h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(4)，1,1-双(4-(三氟甲基)苯乙基氨基)-2-硝基乙烯(化合物4)，产率90％。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜，Bruker AM 600仪):δ＝2.88–2.92(m,4H,CH2),3.35–3.46(m,4H,CH2),6.63(s,1H,CH),7.23(br,1H,NH),7.54-7.64(m,8H,ArH),10.17(br,1H,NH)。
实施例5：合成1,1-双((4-溴苄基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物5)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物4-溴苄胺(4.65g，25mmol)，加热回流6h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(5)，1,1-双((4-溴苄基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物5)，产率92％，熔点：271.0～271.4℃。
实施例6：合成1,1-双((2-氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物6)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物2-氟苯乙胺(4.38g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(6)，1,1-双((2-氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物6)，产率91％，熔点：190.3～190.7℃。
实施例7：合成1,1-双((3,4-二氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物7)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于100毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物3,4-二氟苯乙胺(4.71g，30mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(7)，1,1-双((3,4-二氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物7)，产率91％。
实施例8：合成1,1-双((2,4-二氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物8)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于90毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物2,4-二氟苯乙胺(6.28g，40mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(8)，1,1-双((2,4-二氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物8)，产率90％，熔点：189.6～190.0℃。
实施例9：合成1,1-双(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-亚甲基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物9)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-亚甲胺(378mg，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(9)1,1-双(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-亚甲基氨基)-2-硝基乙烯(化合物9)，产率91％，熔点：168.8～169.2℃。
实施例10：合成1,1-双((4-氯苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物10)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物4-氯苯乙胺(3.89g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(10)，1,1-双((4-氯苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物10)，产率90％，熔点：185.4～185.8℃。
实施例11：合成1,1-双((3-氯苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物11)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物3-氯苯乙胺(3.89g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(11)，1,1-双((3-氯苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物11)，产率90％，熔点：179.5～179.9℃。
实施例12：合成1,1-双((4-甲氧基苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物12)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物4-甲氧基苯乙胺(3.78g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(12)，1,1-双((4-甲氧基苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物12)，产率91％。
实施例13：合成1,1-双((苯丙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物13)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物4-苯丙基胺(3.38g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(13)，1,1-双((苯丙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物13)，产率94％，熔点：106.2～106.6℃。
实施例14：合成1,1-双((4-甲基苄基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物14)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物4-甲基苄胺(3.03g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(14)1,1-双((4-甲基苄基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物14)，产率93％，熔点：228.4～228.8℃。
实施例15：合成1,1-双((4-三氟甲基苄基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物15)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物4-三氟甲基苄胺(4.38g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(15)1,1-双((4-三氟甲基苄基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物15)，产率93％，熔点：218.4～218.8℃。
实施例16：合成1,1-双((2，4-二氯苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物16)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物2,4-二氯苯乙胺(4.75g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(16)，1,1-双((2,4-二氯苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物16)，产率95％，熔点：174.3～174.7℃。
实施例17：合成1,1-双((4-苯丁基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物17)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物苯丁胺(3.73g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(17)，1,1-双((4-苯丁基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物17)，产率92％，熔点：89.0～89.4℃。
实施例18：合成1,1-双((4-氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物18)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物4-氟苄胺(3.13g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(18)，1,1-双((4-氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物18)，产率92％，熔点：232.0～232.4℃。
实施例19：合成1,1-双((3-氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物19)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物3-氟苯乙胺(3.48g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(19)，1,1-双((3-氟苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物19)，产率90％。
实施例20：合成1,1-双((2,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物20)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物2,4-二氟苄胺(3.58g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(20)，1,1-双((2,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物20)，产率91％，熔点：254.1～254.5℃。
实施例21：合成1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物21)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物3,4-二氟苄胺(3.58g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(21)，1,1-双((2,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物21)，产率91％，熔点：259.0～259.4℃。
实施例22：合成1,1-双((3-三氟甲基苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物22)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物3-三氟甲基苯乙胺(4.73g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(22)，1,1-双((3-三氟甲基苯乙基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物22)，产率91％，熔点：166.2～166.6℃。
实施例23：合成1,1-双((环己基甲基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物23)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物环己基甲胺(2.83g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(23)，1,1-双((环己基甲基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物23)，产率91％，熔点：204.3～204.7℃。
实施例24合成1,1-双((噻吩-2-基甲基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物24)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物2-噻吩甲胺(2.83g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(24)，1,1-双((噻吩-2-基甲基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物24)，产率91％，熔点：154.8～155.2℃。
实施例25：合成1,1-双((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物25)：将1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯(1.65g，10mmol)溶于80毫升乙醇中，搅拌2分钟，加入另一原料芳胺类化合物2-呋喃甲胺(2.43g，25mmol)，加热回流12h,有白色固体析出，将固体进行抽滤，洗涤，得到目标原料(25)，1,1-双((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-2-硝基乙烯(化合物25)，产率91％，熔点：199.0～199.4℃。
第二部分 全取代3-硝基吲哚类化合物合成实施例
实施例26合成1-(3,4-二氟苄基)-2-((3,4-二氟苄基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物26)：在25毫升圆底烧瓶中加入2,3,4,5-四氟对苯二腈(200mg，1mmol)和1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯(355mg，1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸铯(652mg，2mmol)常温下通过磁力搅拌进行反应，反应12小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离，柱色谱分离的条件为石油醚:乙酸乙酯＝3:1,得黄色固体产品1-(3,4-二氟苄基)-2-((3,4-二氟苄基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物26)，产率92％。熔点：177.7～118.1℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜，Bruker AM 500仪):δ＝9.30(br,1H,NH),7.43–7.42(m,2H,ArH),7.27–7.16(m,2H，ArH),7.01–6.95(m,2H,ArH),5.62(s,2H,NCH2),4.67–4.65(m,2H,NHCH2)；
高分辨质谱C24H10F6N5O2[M-H]-,理论值514.0744；实测值514.0743。
实施例27合成1-(2,4-二氟苄基)-2-((2,4-二氟苄基)氨基)-4,7-二氰基-5,6-二氟-3-硝基-1H-吲哚(化合物27)：在25毫升圆底烧瓶中加入2,3,4,5-四氟对苯二腈(200mg，1mmol)和1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯(391mg，1.1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸铯(652mg，2mmol)常温下通过磁力搅拌进行反应，反应3小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，取有机层，然后用无水Na2SO4进行干燥，将经过干燥的液体浓缩蒸干，之后对浓缩蒸干物进行柱层析分离，柱色谱分离的条件为石油醚:乙酸乙酯＝4:1,得黄色固体产品1-(2,4-二氟苄基)-2-((2,4-二氟苄基)氨基)-4,7-二氰基-5,6-二氟-3-硝基-1H-吲哚(化合物27)，产率88％。熔点：178.2～178.6℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜，Bruker AM 500仪):δ＝9.18(br,1H,NH),7.45–7.44(m,1H,ArH),7.38–7.32(m,1H,ArH),7.22–7.16(m,1H,ArH),7.08–6.99(m,3H,ArH),5.60(s,2H,NCH2),4.75–4.69(m,2H,NHCH2)；
高分辨质谱C24H10F6N5O2[M-H]-,理论值514.0744；实测值514.0744。
实施例28合成1-(4-(三氟甲基)苄基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物28)：在25毫升圆底烧瓶中加入2,3,4,5-四氟苯二腈(200mg，1mmol)和1,1-双((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-2-硝基乙烯(503mg，1.2mmol)后，加入1,4-二氧六环(15毫升)和碳酸铯(652mg，2mmol)加热到50℃通过磁力搅拌进行反应，反应12小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，取有机层，然后用无水Na2SO4进行干燥，将经过干燥的液体浓缩蒸干，之后对浓缩蒸干物进行柱层析分离，柱色谱分离的条件为石油醚:乙酸乙酯＝3:1,得黄色固体产品1-(4-(三氟甲基)苄基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物28)，产率76％。熔点：243.6～244.0℃。
核磁共振氢谱(氘代二甲亚砜，Bruker AM 600仪):δ＝9.45(br,1H,NH),7.65–7.63(m,2H,ArH),7.59–7.57(m,2H,ArH),7.31–7.28(m,4H,ArH),5.79(s,2H,NCH2),4.85–4.81(m,2H,NHCH2)；
高分辨质谱C26H12F8N5O2[M-H]-,理论值578.0869；实测值578.0869。
实施例29合成1-(4-氟苄基)-2-((4-氟苄基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物29):在25毫升圆底烧瓶中加入2,3,4,5-四氟对苯二腈(200mg，1mmol)和1,1-双((4-氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯(415mg，1.3mmol)后，加入二氯甲烷(4毫升)、氯仿(4毫升)、甲苯(4毫升)、乙腈(4毫升)和碳酸钾(276mg，2mmol)加热到100℃通过磁力搅拌进行反应，反应8小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，取有机层，然后用无水Na2SO4进行干燥，将经过干燥的液体浓缩蒸干，之后对浓缩蒸干物进行柱层析分离，柱色谱分离的条件为石油醚:乙酸乙酯＝4:1,得黄色固体产品1-(4-氟苄基)-2-((4-氟苄基)胺基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物29)，产率87％。熔点：186.4～186.8℃。
高分辨质谱C24H12F4N5O2[M-H]-,理论值478.0933；实测值478.0931。
实施例30成1-(4-氯苄基)-2-((4-氯苄基)氨基)-4,7-二氰基-5,6-二氟-3-硝基-1H-吲哚(化合物30)：25毫升圆底烧瓶中加入2,3,4,5-四氟对苯二腈(200mg，1mmol)和1,1-双((4-氯苄基)氨基)-2-硝基乙烯(1056mg，3mmol)后，加入1,4-二氧六环(15毫升)和碳酸钾(552mg，4mmol)加热到100℃通过磁力搅拌进行反应，反应6小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，取有机层，然后用无水Na2SO4进行干燥，将经过干燥的液体浓缩蒸干，之后对浓缩蒸干物进行柱层析分离，柱色谱分离的条件为石油醚:乙酸乙酯＝3:1,得黄色固体产品1-(4-氯苄基)-2-((4-氯苄基)胺基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物30)产率71％。
实施例31合成1-苄基-2-苄基氨基-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物31)：在25毫升圆底烧瓶中加入2,3,4,5-四氟对苯二腈(200mg，1mmol)和1,1-双(苄基氨基)-2-硝基乙烯(397mg，1.4mmol)后，加入乙酸乙酯(5毫升)、N,N-二甲基甲酰胺(5毫升)、四氢呋喃(5毫升)、三乙胺(101mg，1mmol)、碳酸铯(326mg，1mmol)和叔丁醇钾(112mg，1mmol)，加热到100℃通过磁力搅拌进行反应，反应0.5小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，取有机层，然后用无水Na2SO4进行干燥，将经过干燥的液体浓缩蒸干，之后对浓缩蒸干物进行柱层析分离，柱色谱分离的条件为石油醚:乙酸乙酯＝5:1,得黄色固体产品1-苄基-2-苄基胺基-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物31)产率90％。熔点：227.6～228.0℃。
高分辨质谱C24H14F2N5O2[M-H]-,理论值442.1121；实测值442.1121。
实施例32：1-(4-甲基苄胺)-2-((4-甲基苄胺)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物32)：在25毫升圆底烧瓶中加入2,3,4,5-四氟对苯二腈(200mg，1mmol)和1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯(391mg，1.1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸铯(326mg，1mmol)常温下通过磁力搅拌进行反应，反应3小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，取有机层，然后用无水Na2SO4进行干燥，将经过干燥的液体浓缩蒸干，之后对浓缩蒸干物进行柱层析分离，柱色谱分离的条件为石油醚:乙酸乙酯＝5:1,得黄色固体产品1-(2,4-二氟苄基)-2-((2,4-二氟苄基)氨基)-4,7-二氰基-5,6-二氟-3-硝基-1H-吲哚(化合物32)，产率88％。熔点：191.1～191.5℃。
高分辨质谱C26H18F2N5O2[M-H]-,理论值470.1434；实测值470.1433。
实施例33：合成1-(4-甲氧基苄胺)-2-((4-甲氧基苄胺)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物33)：用1,1-双(4-甲氧基苄基氨基)-2-硝基乙烯代替实施例26中的1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯，并加入碳酸铯(2mmol)，进行反应可得到黄色固体1-(4-甲氧基苄胺)-2-((4-甲氧基苄胺)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物33)，产率72％。
实施例34：合成1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-亚甲基)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-亚甲基)氨基)-4,7-二氰基-5,6-二氟-3-硝基-1H-吲哚(化合物34)：用1,1-双(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-亚甲基氨基)-2-硝基乙烯代替实施例26中的1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯，并加入碳酸铯(2mmol)，进行反应可得到黄色固体1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-亚甲基)-2-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-亚甲基)氨基)-4,7-二氰基-5,6-二氟-3-硝基-1H-吲哚(化合物34)，产率72％。熔点：110.0～110.4℃。
高分辨质谱C26H14F2N5O6[M-H]-,理论值530.0918；实测值530.0916。
实施例35：合成1-(呋喃-2-基甲基)-2-((呋喃-2-亚甲基)胺基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物35)：用1,1-双(呋喃-2-基甲基氨基)-2-硝基乙烯代替实施例26中的1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯，并加入碳酸铯(2mmol)，进行反应可得到黄色固体1-(呋喃-2-基甲基)-2-((呋喃-2-亚甲基)胺基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物35)，产率86％。熔点：139.0～139.4℃。
高分辨质谱C20H10F2N5O4[M-H]-,理论值422.0706；实测值422.0706。
实施例36：合成1-(噻吩-2-亚甲基)-2-(噻吩-2-亚甲基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物36)：用1,1-双(噻吩-2-基甲基)-2-硝基乙烯代替实施例26中的1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯进行反应可得到黄色固体1-(噻吩-2-亚甲基)-2-(噻吩-2-亚甲基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物36)，产率85％。
实施例37：合成1-(四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(四氢呋喃-2-基)甲基)氨基-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物37)：用1,1-双(四氢呋喃-2-基)甲基)-2-硝基乙烯代替实施例26中的1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯进行反应可得到黄色固体1-(四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(四氢呋喃-2-基)甲基)氨基-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物37)，产率86％。熔点：147.8～48.2℃。
高分辨质谱C20H18F2N5O4[M-H]-,理论值430.1332；实测值430.1335。
实施例38：合成1-(3-(三氟甲基)苯乙基-2-((3-三氟甲基)苯乙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-1H-吲哚(化合物38)：用1,1-双(3-(三氟甲基)苯乙基氨基)-2-硝基乙烯代替实施例26中的1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯进行反应可得到黄色固体1-(3-(三氟甲基)苯乙基-2-((3-三氟甲基)苯乙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-1H-吲哚(化合物38)，产率78％。
实施例39：合成1-(4-氟苯乙基)-2-((4-氟苯乙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基--5,6-二氟-1H-吲哚(化合物39)：用1,1-双(3-(三氟甲基)苯乙基氨基)-2-硝基乙烯代替实施例26中的1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯进行反应可得到黄色固体1-(4-氟苯乙基)-2-((4-氟苯乙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物39)，产率72％。熔点：190.7～191.1℃。
高分辨质谱C26H16F4N5O2[M-H]-,理论值348.1343；实测值,506.1242。
实施例40：合成1-(4-氯苯乙基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物40)：用1,1-双(4-氯苯乙基氨基)-2-硝基乙烯代替实施例26中的1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯进行反应可得到黄色固体1-(4-氯苯乙基)-2-((4-氯苯乙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物40)，产率78％。熔点：185.5～185.9℃。
高分辨质谱C26H16Cl2F2N5O2[M-H]-,理论值538.0655；实测值538.0654。
实施例41：合成1-(3-苯基丙基)-2-((3-苯基丙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物41)：用1,1-双(3-苯基丙基氨基)-2-硝基乙烯代替实施例26中的1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯进行反应可得到黄色固体1-(3-苯基丙基)-2-((3-苯基丙基)氨基)-3-硝基-4,7-二氰基-5,6-二氟-1H-吲哚(化合物41)，产率70％。熔点：141.5～141.9℃。
高分辨质谱C28H22F2N5O2[M-H]-,理论值498.1747,实测值498.1744。
实施例42：合成1-(3,4-二氟苄基)-2-((3,4-二氟苄基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物42)：在25毫升圆底烧瓶中加入2,3,4,5-五氟苯腈(193mg，1mmol)和1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯(355mg，1.1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸铯(652mg，2mmol)常温下通过磁力搅拌进行反应，反应3小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离，得黄色固体产品1-(3,4-二氟苄基)-2-((3,4-二氟苄基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物42)，产率91％。熔点：166.3～166.7℃。
高分辨质谱C23H10F7N4O2[M-H]-,理论值507.0697；实测值507.0696。
实施例43：合成1-(2,4-二氟苄基)-2-((2,4-二氟苄基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物43)：在25毫升圆底烧瓶中加入2,3,4,5-五氟苯腈(193mg，1mmol)和1,1-双((2,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯(355mg，1.1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸铯(326mg，1mmol)常温下通过磁力搅拌进行反应，反应3小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离，得黄色固体产品1-(2,4-二氟苄基)-2-((2,4-二氟苄基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物43)，产率88％。熔点：135.8～136.2℃。
高分辨质谱C23H10F7N4O2[M-H]-,理论值507.0697；实测值507.0698。
实施例44：合成1-(4-(三氟甲基)苄基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物44)：在25毫升圆底烧瓶中加入2,3,4,5-五氟苯腈(193mg，1mmol)和1,1-双(4-(三氟甲基)苄基)氨基)-2-硝基乙烯(461mg，1.1mmol)后，加入1,4-二氧六环(15毫升)和碳酸铯(652mg，2mmol)加热到100℃通过磁力搅拌进行反应，反应3小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离，得黄色固体产品1-(4-(三氟甲基)苄基)-2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物44)，产率70％。熔点：221.4～221.8℃。
高分辨质谱C25H12F9N4O2[M-H]-,理论值571.0822；实测值571.0825。
实施例45：合成1-(4-甲基苄基)-2-((4-甲基苄基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物45)：在25毫升圆底烧瓶中加入2,3,4,5-五氟苯腈(193mg，1mmol)和1,1-双((4-甲基苄基)氨基)-2-硝基乙烯(342mg，1.1mmol)后，加入1,4-二氧六环(15毫升)和碳酸铯(652mg，2mmol)加热到100℃通过磁力搅拌进行反应，反应3小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离，得黄色固体产品1-(4-甲基苄基)-2-((4-甲基苄基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物45)，产率72％。熔点：137.0～137.4℃。
高分辨质谱C25H18F3N4O2[M-H]-,理论值463.1387；实测值463.1384。
实施例46：合成1-(呋喃-2-亚甲基)-2-((呋喃-2-亚甲基)氨基-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物46)：用1,1-双((呋喃-2-亚甲基)氨基)-2-硝基乙烯代替实施例42中的1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯，进行反应可得到黄色固体1-(呋喃-2-亚甲基)-2-((呋喃-2-亚甲基)氨基-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物46)，产率70％。熔点：160.6.3～161.0℃。
高分辨质谱C19H10F3N4O4[M-H]-,理论值415.0660,实测值415.0659。
实施例47：合成1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物47)：用1,1-双((四氢呋喃-2-基)氨基)-2-硝基乙烯代替实施例42中的1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯，进行反应可得到黄色固体1-((四氢呋喃-2-基)甲基)-2-(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物47)，产率88％。熔点：133.3～133.7℃。高分辨质谱C19H18F3N4O4[M-H]-,理论值423.1286,实测值423.1283。
实施例48：合成1-(4-氟苯乙基)-2-((4-氟苯乙基)氨基)-3-硝基--4,6,7-三氟-5-氰基1H-吲哚(化合物48)：用1,1-双((4-氟苯乙基)氨基)-2-硝基-乙烯代替实施例42中的1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯进行反应可得到黄色固体1-(4-氟苯乙基)-2-((4-氟苯乙基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基1H-吲哚(化合物48)，产率68％。熔点：154.5～154.9℃。
高分辨质谱C25H16F5N4O2[M-H]-,理论值499.1199；实测值499.1198。
实施例49：1-(3-苯基丙基)-2-((3-苯基丙基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物49)：用1,1-双((3-苯基丙基)氨基)-2-硝基-乙烯代替实施例42中的1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯进行反应可得到黄色固体1-(3-苯基丙基)-2-((3-苯基丙基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氰基-1H-吲哚(化合物49)，产率86％。熔点：140.4～140.8℃。
高分辨质谱C27H22F3N4O2[M-H]-,理论值491.1700；实测值491.1702。
实施例50：合成1-(3,4-二氟苄基)-2-[(3,4-二氟苄基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氮杂-1H-吲哚(化合物50)：在25毫升圆底烧瓶中加入五氟吡啶(169mg，1mmol)和1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯(355mg，1.1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸铯(652mg，2mmol)常温下通过磁力搅拌进行反应，反应3小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离，得黄色固体产品1-(3,4-二氟苄基)-2-[(3,4-二氟苄基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氮杂-1H-吲哚(化合物50)，产率65％。熔点：159.2～159.6℃。
高分辨质谱C21H10F7N4O2[M-H]-,理论值483.0670；实测值483.0696。
实施例51：合成1-(苄基)-2-(苄基氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氮杂-1H-吲哚(化合物51)：在25毫升圆底烧瓶中加入五氟吡啶(169mg，1mmol)和1,1-双((3,4-二氟苄基)氨基)-2-硝基乙烯(355mg，1.1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸铯(977mg，3mmol)常温下通过磁力搅拌进行反应，反应3小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离，得黄色固体产品1-(苄基)-2-(苄基氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氮杂-1H-吲哚(化合物51)，产率72％。熔点：142.0～142.4℃。
高分辨质谱C21H14F3N4O2[M-H]-,理论值411.1074；实测值411.1074。
实施例52：合成1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-亚甲基)-2-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-亚甲基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氮杂-1H-吲哚(化合物52)：在25毫升圆底烧瓶中加入五氟吡啶(169mg，1mmol)和1,1-双(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-亚甲基氨基)-2-硝基乙烯(408mg，1.1mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸铯(652mg，2mmol)常温下通过磁力搅拌进行反应，反应3小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离，得黄色固体产品1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-亚甲基)-2-((苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-亚甲基)氨基)-3-硝基-4,6,7-三氟-5-氮杂-1H-吲哚(化合物52),产率60％，熔点：179.0～179.4℃。
高分辨质谱C23H14F3N4O6[M-H]-,理论值499.0871；实测值499.0871。
实施例53：合成1-(呋喃-2-基甲基)-2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-4,6,7-三氟-3-硝基-5-氮杂-1H-吲哚(化合物53)：在25毫升圆底烧瓶中加入五氟吡啶(169mg，1mmol)和1,1-双(呋喃-2-基甲基氨基)-2-硝基乙烯(392mg，1.0mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸铯(652mg，2mmol)常温下通过磁力搅拌进行反应，反应3小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离，得黄色固体产品1-(呋喃-2-基甲基)-2-((呋喃-2-基甲基)氨基)-4,6,7-三氟-3-硝基-5-氮杂-1H-吲哚(化合物53)，产率68％，熔点：143.3～143.7℃。
高分辨质谱C17H10F3N4O4[M-H]-,理论值391.0660；实测值391.0658。
实施例54：合成1-(3-(三氟甲基)苯乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯乙基氨基)-4,6,7-三氟-3-硝基-5-氮杂-1H-吲哚(化合物54)：在25毫升圆底烧瓶中加入五氟吡啶(169mg，1mmol)和1,1-双(3-(三氟甲基)苯乙基氨基)-2-硝基乙烯(447mg，1.0mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸铯(652mg，2mmol)常温下通过磁力搅拌进行反应，反应3小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离，得黄色固体产品1-(3-(三氟甲基)苯乙基)-2-(3-(三氟甲基)苯乙基氨基)-4,6,7-三氟-3-硝基-5-氮杂-1H-吲哚(化合物54),产率66％，熔点：157.6～158.0℃。
高分辨质谱C26H16F9N4O2[M-H]-,理论值575.1135；实测值575.1137。
实施例55：合成1-(4-氯苯乙基)-2-(4-氯苯乙基氨基)-4,6,7-三氟-3-硝基-5-氮杂-1H-吲哚(化合物55)：在25毫升圆底烧瓶中加入五氟吡啶(169mg，1mmol)和1,1-双(4-氯苯乙基氨基)-2-硝基乙烯(379mg，1.0mmol)后，加入丙酮(15毫升)和碳酸钾(552mg，4mmol)常温下通过磁力搅拌进行反应，反应3小时。TLC监测反应，待原料点完全消失后，用乙酸乙酯对反应液进行萃取，萃取后将有机层转移至圆底烧瓶中加入适量干燥剂(无水硫酸钠)干燥1小时后，抽滤除去干燥剂，有机层经浓缩干燥后，加入4毫升二氯甲烷溶解后加入适量硅胶拌样后用柱色谱分离，得黄色固体产品1-(4-氯苯乙基)-2-(4-氯苯乙基氨基)-4,6,7-三氟-3-硝基-5-氮杂-1H-吲哚(化合物55),产率68％，熔点：154.0～154.4℃。
高分辨质谱C23H16Cl2F3N4O2[M-H]-,理论值507.0608；实测值507.0608。
本发明所合成的中间体1,1-烯二胺化合物结构如表1所示：
表1中间体1,1-烯二胺化合物结构式
本发明所合成的含全取代3-硝基吲哚化合物结构如表2所示：
表2全取代3-硝基吲哚化合物结构式
第三部分本发明化合物的抗肿瘤效果
应用例
对本发明其中的11个化合物进行针对四种人类肿瘤细胞株实验：人卵巢癌(SK-OV-3)、人胃腺癌(SGC-7901)、人肺癌(A549)、人宫颈癌(Hela)。将细胞测试用化合物孵育144小时，然后采用MTT测定法测量细胞毒性(Mossman，T.J.Immunol.Methods 1983，65，55“细胞活力的快速比色测试法；细胞毒性和生长抑制淋巴因子定量的应用”。Green，L.M.J.Immunol.Methods 1984，70，257“细胞活力的快速比色测试法；细胞毒性和生长抑制淋巴因子定量的应用”)，结果如表3所示。
所得数据证实，本发明的化合物对实体肿瘤、特别是人卵巢癌有明显的活性。本发明的化合物对四种常见的肿瘤细胞株人卵巢癌(SK-OV-3)、人胃腺癌(SGC-7901)、人肺癌(A549)、人宫颈癌(Hela)具有一定的抑制活性。抗肿瘤活性研究表明，化合物28和39对人卵巢癌(SK-OV-3)细胞株的IC50(μg/mL)分别为5.588、8.442，均小于顺铂的IC50(μg/mL)＝12.781，且都小于10μg/mL，相对于顺铂显示出优越的抗癌活性。化合物28对人肺癌(A549)、人宫颈癌(Hela)细胞株的IC50(μg/mL)分别为11.991、6.362，均小于顺铂的IC50，相对于顺铂显示出优越的抗癌活性。
表3本发明部分化合物对人体肿瘤细胞株的细胞毒性
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (10)

1.全取代3-硝基吲哚化合物，其特征在于，该化合物的结构如式(I)所示：
其中，式(I)中，Z为碳原子或氮原子；
n＝1、2、3或4；
R1～R3为氟原子或腈基；
R4为氢原子、氟原子或氰基；
R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基。
2.权利要求1所述的全取代3-硝基吲哚化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
用式(II)所示1,1-烯二胺类化合物与如式(III)所示的多氟代芳基化合物在非质子性溶剂中、在室温～100℃以及碱性条件下进行双亲核取代反应完全后，即得到式(I)所示的全取代3-硝基吲哚化合物。
式(II)中，n＝1、2、3或4；R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基；
式(III)中，Z为碳原子或氮原子；R1～R3为氟原子或腈基；R4为氢原子、氟原子或氰基。
3.根据权利要求2所述的全取代3-硝基吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为丙酮、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲苯、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或几种溶剂的混合溶剂。
4.根据权利要求2所述的全取代3-硝基吲哚化合物的制备方法，其特征在于，所述的碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钾中的一种或几种的混合物，碱与式(III)多氟代芳基化合物的摩尔比为1～4:1。
5.根据权利要求2所述的全取代3-硝基吲哚化合物的制备方法，其特征在于，反应时间为0.5～12小时。
6.根据权利要求2所述的全取代3-硝基吲哚化合物的制备方法，其特征在于，式(II)1,1-烯二胺类化合物与如式(III)多氟代芳基化合物的摩尔比为1～3:1。
7.全取代3-硝基吲哚化合物的中间体化合物，其特征在于，该化合物的结构如式(II)所示：
式(II)中，n＝1、2、3或4；R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基；其中n＝1时，R不能为苯基、4-氯苯基。
8.权利要求7所述的全取代3-硝基吲哚化合物的中间体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
用式(IV)所示1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯与式(V)所示胺类化合物在乙醇回流条件下，进行亲核取代反应，反应完全后，有白色固体析出,抽滤将固体烘干，即得1,1-烯二胺类化合物，即式(II)所示的全取代3-硝基吲哚化合物的中间体化合物。
式(V)中，n＝1、2、3或4；R为苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-三氟甲基苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、1,3-二氧杂环戊烷并苯基、呋喃基、噻吩基或四氢呋喃基；其中n＝1时，R不能为苯基、4-氯苯基。
9.根据权利要求8所述的全取代3-硝基吲哚化合物的中间体化合物的制备 方法，其特征在于，式(V)所示胺类化合物与式(IV)所示1,1-双(甲巯基)-2-硝基乙烯的摩尔比＝2～4:1。
10.权利要求1所述的全取代3-硝基吲哚化合物作为制备抗肿瘤药物的应用。
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