CN106800651B - 一种具有pH和还原响应性的聚合物POEHD及其制备方法及其应用 - Google Patents

一种具有pH和还原响应性的聚合物POEHD及其制备方法及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种同时具有pH敏感和还原敏感的聚合物及其合成方法，也是基于含二硫键的原酸酯单体和1,6己二醇形成的聚合物POEHD的合成方法，以及该聚合物在药物传递领域的应用。本发明的嵌段共聚物具有良好的生物相容性和生物降解性，用其制备的纳米药物载体能够利用其pH敏感性和还原敏感性引发药物的释放，因此在肿瘤治疗领域具有良好的应用前景。

Description

一种具有pH和还原响应性的聚合物POEHD及其制备方法及其 应用
技术领域
本发明涉及一种主链既含有原酸酯键又含有二硫键的具有酸敏感和还原敏感的聚合物的合成方法及其药物传递。属于聚合物载体和药物控制释放技术领域。
背景技术
由于生活环境的不断恶化,恶性肿瘤成为威胁人体生命健康的主要疾病之一在诸多治疗手段中，药物化疗占据着不可替代的地位。尽管临床上有超过90多种抗肿瘤药物，但绝大多数具有代谢时间短、靶向性差和促使肿瘤产生强烈耐药性等缺点。同时，这些药物对正常组织和器官也能带来严重的毒副作用，降低人体免疫力。
近年来随着纳米技术在医药领域的不断渗透,纳米药物载体对于解决上述问题起到了极大的作用。从而在肿瘤治疗方面具有广泛的应用前景。纳米药物载体在抗肿瘤研究中具有改善疏水性药物的水溶性；减少抗肿瘤药物在到达病灶部位前的聚集,降解及失活；增强药物的使用功效及强度；有效的延长药物在人体内的作用；能够被动的或主动的输送药物到达肿瘤组织和细胞等优点。
研究发现由于肿瘤组织的异常代谢，使得其具有特有的环境，如肿瘤细胞内还原性谷胱甘肽的浓度比正常细胞高4倍以上，pH 也是低于正常细胞的，因此在一些环境响应性的纳米药物载体中还原响应性纳米药物载体和pH 响应性的纳米药物载体颇为受到了广泛的研究和关注。在pH 响应性纳米药物载体中，原酸酯键相对于其它酸敏感键如缩醛、缩酮具有更高的酸敏感性。它能够在血液循环中稳定存在，在肿瘤细胞内较低pH 环境下做出响应发生断裂，引起抗肿瘤药物的释放。在还原响应性纳米药物载体中一般用到了高度还原敏感的物质如：二硫键(S-S)，同样在高浓度的谷胱甘肽条件下，二硫键会发生断裂，引起载药纳米粒子上的抗肿瘤药物的快速释放。因此，通过合理的结构设计有望得到一种既有pH 响应性又有还原响应性的纳米药物载体。
发明内容
本发明目的就是提供一种具有pH 和还原响应性的聚合物POEHD及其合成方法以及在药物传递上的应用。
本发明采用的技术方案如下：
一种具有pH 和还原响应性的聚合物POEHD，其特征在于：所述聚合物POEHD是基于含二硫键的二氨基原酸酯单体和1,6-己二醇形成的聚合物，其结构如化学式I所示：
式中n表示数值20-50。
所述的聚合物POEHD的制备方法，其特征在于：将一种含有二硫键的二氨基原酸酯单体2,2’-二硫乙氧基-二-(4-氨基甲基-1,3-二氧戊烷)、1,6-己二醇活性酯CDI- HD-CDI、无水三乙胺和无水二氯甲烷按摩尔体积比(mol/mol/mol/L)＝1：1：3：(5-20) 的比例加入到25ml茄形反应瓶中，通氮气常温反应3-5天后，用无水乙醚沉降3次，油泵负压干燥得到目的聚合物POEHD。
所述的聚合物POEHD制备方法，其特征在于，所述的1,6-己二醇活性酯通过以下方法制备而得：将1,6-己二醇(HD)、N,N'-羰基二咪唑(CDI)和无水二氯甲烷按摩尔体积比(mol/mol/L)＝1：2.5：(50-150)加入到250mL的圆底反应瓶中，通氮气，常温反应过夜，所得到的的产物用纯水萃取3次，二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩得到目的产物。
所述的聚合物POEHD的制备方法，其特征在于，所述的含有二硫键的二氨基原酸酯单体2,2’-二硫乙氧基-二-(4-氨基甲基-1,3-二氧戊烷)其结构如化学式Ⅱ所示：
所述的含有二硫键的二氨基原酸酯单体2,2’-二硫乙氧基-二-(4-氨基甲基-1,3-二氧戊烷)是通过下列方法合成而得，具体步骤如下：将2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基- [1,3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺、2-羟乙基二硫化物和对甲苯磺酸吡啶盐按照摩尔比 (2.1-2.3)：1：(0.019-0.021)加入到250mL的圆底反应瓶中，加热到128-132℃持续反应7-9h，冷却至室温后，用190-210mL的乙酸乙酯(含2ml三乙胺)溶解，用195- 205mL的6％碳酸氢钠水溶液萃取两遍后旋蒸去除乙酸乙酯得到中间产物，用100mL左右的四氢呋喃溶解中间产物后加入摩尔浓度为3M的NaOH溶液75-85ml，持续搅拌过夜，用二氯甲烷萃取两次，二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后粗产物经硅胶柱分离纯化得到目的产物，所述的硅胶柱分离纯化时所用的洗脱剂是由二氯甲烷和甲醇等体积混合而得的混合液。
所述的具有pH 和还原响应性的聚合物POEHD在药物传递方面的应用，其特征在于，包括权利要求1所述的一种具有pH 和还原响应性的聚合物POEHD，以及抗肿瘤药物；所述的抗肿瘤药物选自喜树碱、紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶中的一种。
本发明的优点是：
1、与传统的主链含原酸酯的聚合物的制备相比，其制备方法简单、高效、经济。
2、本聚合物具有良好的生物相容性和生物降解性，聚合物中所含有的原酸酯键相对于其他酸敏感键具有更高的酸敏感性。
3、在含有原酸酯键的基础上又引入了二硫键，这样以来合成的纳米药物载体既有酸敏感性，又有还原敏感，这种双重响应使得抗肿瘤药物能够在肿瘤部位内更加快速的释放，从而更加有效的达到抗肿瘤效果。
附图说明
附图1是实施例1中含有二硫键的二氨基原酸酯单体2,2’-二硫乙氧基-二(4-氨基甲基-1,3-二氧戊烷)的1HNMR和13CNMR。
附图2是实施例2中1,6-己二醇活性脂的1HNMR。
附图3是实施例3中聚合物POEHD的1HNMR。
附图4是实施例4聚合物POEHD的分子量及其分子量分布。
附图5是实施例5中纳米药物载体的扫描透射电镜观察的粒径及形貌，其中a、b 分别为NP的SEM和TEM。
附图6是实施例6中纳米药物载体包载阿霉素的载药量及包封率。
附图7是实施例7中纳米药物载体包载阿霉素后的体外释放结果。
附图8是实施例8中纳米药物载体的细胞毒性试验结果，
其中，a图为空白纳米粒子以及载药纳米粒子对SH-SY5Y细胞的毒性检测，
B图为空白纳米粒子以及载药纳米粒子对HepG2细胞的毒性检测。
附图9是实施例9中纳米药物载体包载阿霉素后定性检测细胞摄取结果，其中a 图为载药纳米粒子对SH-SY5Y细胞摄取情况的定性检测；
b图为载药纳米粒子对HepG2细胞摄取情况的定性检测。
附图10是实施例10中纳米药物载体包载阿霉素后定量检测细胞摄取结果，
其中，A为载药纳米粒子对SH-SY5Y细胞摄取情况的定量检测；
B为载药纳米粒子对HepG2细胞摄取情况的定量检测，
a：Controlb：FreeDOXc:NP-DOX。
具体实施方式
实施例1
单体2,2’-二硫乙氧基-二-(4-氨基甲基-1,3-二氧戊烷)的合成
分别将13.72g(60mmol)2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基-[1,3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺、 4.2g(27.2mmol)2-羟乙基二硫化物、0.14g(0.54mmol)对甲苯磺酸吡啶盐加入250mL的圆底反应瓶中，加热到130℃持续反应8h左右。冷却至室温后，用200mL的乙酸乙酯 (含2ml三乙胺)溶解，用200mL的6％碳酸氢钠水溶液萃取两遍后旋蒸去除乙酸乙酯得到中间产物，用100mL左右的四氢呋喃溶解中间产物后加入3MNaOH溶液80ml的搅拌过夜，用二氯甲烷萃取两次，二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后粗产物经硅胶柱(以二氯甲烷：甲醇1:1为洗脱剂)分离纯化得到目的产物4.25g，产率20.23％。 1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):1.379(s,4H,NH2),2.753-2.931(8H,NH2-CH2,S- CH2),3.693-3.727,4.135-4.218(m,4H,O-CH2-CH),3.769-3.821(m,4H,S-CH2- CH2),4.041-4.078,4.309-4.367(m,2H,O-CH2-CH),5.85-5.87(d,2H,CH-(O)3)。如图1。
实施例2
1,6-己二醇活性酯CDI-HD-CDI的合成：
将11.8g(100mmol)1,6-己二醇(HD)，40.47g(250mmol)N,N'-羰基二咪唑(CDI)，100ml无水二氯甲烷，加入到250mL的圆底反应瓶中，通氮气，常温反应过夜。所得到的的产物用纯水萃取3次，二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩得到目的产物 20.97g，产率72.34％。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):1.502(s,4H,N-COO-CH2-CH2- CH2),1.827(s,4H,N-COO-CH2-CH2),4.402-4.435(t,4H,N-COO-CH2),7.061(s,2H,N-CH ＝CH),7.408(s,2H,CH＝CH-N),8.122(s,2H,N-CH＝N)。如图2。
实施例3
聚合物POEHD的合成：
聚合物POEHD的制备方法如下：将0.356g(1mmol)2,2’-二硫乙氧基-二-(4-氨基甲基-1,3-二氧戊烷)、0.290g(1mmol)1,6-己二醇活性酯CDI-HD-CDI，0.303g(3mmol) 无水三乙胺和10ml无水二氯甲烷加入到25ml茄形反应瓶中，通氮气常温反应3-5天后，用无水乙醚沉降3次，油泵负压干燥得到1.2g目的聚合物POEHD，产率为87.1％。 1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm):1.372(s,4H,NH-COO-CH2-CH2-CH2),1.619(s,4H,NH- COO-CH2-CH2),2.866-2.913(m,4H,NH-CH),3.255-3.521(m,4H,S-CH2),3.701- 3.794(m,4H,S-CH2-CH2),4.034-4.173(m,8H,O-CH2-CH,NH-COO-CH2),4.337- 4.486(d,2H,O-CH2-CH),5.163-5.449(d,2H,NH),5.913-5.967(d,2H,CH-(O)3)。如图3。
实施例4
聚合物POEHD的分子量及其分布的检测：
取聚合物用DMF溶解并保证聚合物浓度为2mg/mL,用孔径为0.45μm有机相滤头过滤后，通过Waters1515GPC检测聚合物的分子量及其分布，其中以DMF为流动相，流速为1mL/min,进样量为60μL，结果如图4。
实施例5
纳米药物载体的制备:
取30mg的聚合物,然后用0.5mL的二氯甲烷溶解，在涡旋的条件下加入到1mL的5％的聚乙烯醇(PVA，Mn＝13,000-23,000)溶液中，立即超声(3次，每次10s，间隔4s,功率300W)，超声后立即加入到20mL的0.3％的PVA溶液中，搅拌3h，使二氯甲烷挥发。在12000rpm下，离心10min，用0.01M pH 8.0的缓冲液再分散得到纳米粒子NP备用。通过扫描和透射电镜检测纳米载体的粒径及形貌，结果如图5。
实施例6
包载阿霉素的纳米药物载体的制备:
包载阿霉素的纳米药物载体的制备方法和上述空白纳米载体的制备方法基本相同，不同的是在二氯甲烷溶解两种聚合物的同时加入5mg脱盐阿霉素共同溶解，从而制备出载药纳米载体，为NP-DOX。其载药量和包封率(图6)计算公式如下：
载药量(％)＝纳米粒子中阿霉素的量/载药纳米粒子的总量×100％
包封率(％)＝纳米粒子中阿霉素的量/加入的总共阿霉素的量×100％
实施例7
纳米药物载体包载阿霉素后的体外药物释放的检测:
取阿霉素浓度为500μg/ml的纳米粒子1mL于分子量为8kD-14kD的透析袋中，用棉线扎紧透析袋，放入到50mL的EP管中，再在EP管中分别加入5mL的pH ＝5、pH ＝ 7.4、pH ＝520mmolDTT、pH ＝7.420mmolDTT的缓冲液，设3个重复，在37℃，100rpm 条件下振荡，分别在30min、1、2、3........12、24、36、48......120h取出缓冲液，并加入新的缓冲液，然后检测缓冲液中的阿霉素浓度，然后计算阿霉素的释放量，释放结果如图7。
实施例8
纳米药物载体的细胞毒性检测
将人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)或者人肝癌细胞(HepG2)加入到96孔板中，保证每孔浓度在4,000个左右，贴壁24h后，去除培养基，加入180μl的新鲜培养基， 20μl的自由阿霉素或者载药纳米粒子(阿霉素浓度从0.5-16μg/mL)或者空白纳米粒子(浓度从31.25-1000μg/mL)，共培养24h后，去除培养基，加入180μl的新鲜培养基和20μlMTT(5mg/mL)共培养4h后，去除培养基，加入150μl的DMSO，震荡10min 后，在570nm波长下检测，结果如图8。
实施例9
纳米药物载体包载阿霉素后定性检测细胞摄取
将人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)或者人肝癌细胞(HepG2)加入到底部带有盖玻片的12孔板中，保证每孔105个细胞左右，培养过夜后，去除培养基，加入1.8mL新鲜培养基，0.2mL的自由阿霉素以及载药纳米粒子(最终阿霉素浓度都为8μg/mL)共培养 4h后,去除培养基，PBS冲洗2次，4％多聚甲醛液固定细胞(5min左右)，PBS冲洗2 次，染核试剂染细胞核(5min)，PBS洗2次，最后用激光共聚焦显微镜观察，结果如图 9。
实施例10
纳米药物载体包载阿霉素后定量检测细胞摄取
将人神经母细胞瘤细胞(SH-SY5Y)或者人肝癌细胞(HepG2)加入到6孔板中，保证每孔2.5×105个细胞左右，培养过夜后，去除培养基，加入1.8mL新鲜培养基， 0.2mL的自由阿霉素以及载药纳米粒子(最终阿霉素浓度都为8μg/mL)共培养4h后,去除培养基，PBS洗2次，胰酶消化，培养基终止消化后离心收集细胞，用1mL的PBS分散后用流式细胞仪检测，结果如图10。

Claims (4)

1.一种具有pH 和还原响应性的聚合物POEHD，其特征在于：所述聚合物POEHD是基于2,2’-二硫乙氧基-二-(4-氨基甲基-1,3-二氧戊烷)和1,6-己二醇活性酯形成的聚合物，其结构如化学式I所示：
式中n表示数值20-50；
所述的1,6-己二醇活性酯通过以下方法制备而得：将1,6-己二醇、N,N'-羰基二咪唑和无水二氯甲烷按摩尔体积比(mol/mol/L)＝1：2.5：(50-150)加入到250mL的圆底反应瓶中，通氮气，常温反应过夜，所得到的的产物用纯水萃取3次，二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，过滤后浓缩得到目的产物。
2.一种如权利要求1所述的聚合物POEHD的制备方法，其特征在于：将2,2’-二硫乙氧基-二-(4-氨基甲基-1,3-二氧戊烷)、1,6-己二醇活性酯、无水三乙胺和无水二氯甲烷按摩尔体积比(mol/mol/mol/L)＝1：1：3：(5-20)的比例加入到25ml茄形反应瓶中，通氮气常温反应3-5天后，用无水乙醚沉降3次，油泵负压干燥得到目的聚合物POEHD。
3.根据权利要求2所述的聚合物POEHD的制备方法，其特征在于，所述的2,2’-二硫乙氧基-二-(4-氨基甲基-1,3-二氧戊烷)其结构如化学式Ⅱ所示：
所述的2,2’-二硫乙氧基-二-(4-氨基甲基-1,3-二氧戊烷)是通过下列方法合成而得，具体步骤如下：将2,2,2-三氟-N-(2-甲氧基-[1,3]二噁烷-4-亚甲基)乙酰胺、2-羟乙基二硫化物和对甲苯磺酸吡啶盐按照摩尔比(2.1-2.3)：1：(0.019-0.021)加入到250mL的圆底反应瓶中，加热到128-132℃持续反应7-9h，冷却至室温后，用含2ml三乙胺的190-210mL的乙酸乙酯溶解，用195-205mL的6％碳酸氢钠水溶液萃取两遍后旋蒸去除乙酸乙酯得到中间产物，用100mL左右的四氢呋喃溶解中间产物后加入摩尔浓度为3M的NaOH溶液75-85ml，持续搅拌过夜，用二氯甲烷萃取两次，二氯甲烷相用无水硫酸镁干燥，过滤浓缩后粗产物经硅胶柱分离纯化得到目的产物，所述的硅胶柱分离纯化时所用的洗脱剂是由二氯甲烷和甲醇等体积混合而得的混合液。
4.一种权利要求1所述的具有pH 和还原响应性的聚合物POEHD在制备出载药纳米载体的应用，其特征在于，包括权利要求1所述的一种具有pH 和还原响应性的聚合物POEHD，以及抗肿瘤药物；所述的抗肿瘤药物选自喜树碱、紫杉醇、阿霉素、5-氟尿嘧啶中的一种。
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